244给药方案开发原理和临床特点.pptx

L.CN.MKT.WH.07.2015.0527L.CN.MKT.WH.07.2015.0527复方口服避孕复方口服避孕药24+4给药方案方案开开发原理及原理及临床床特点特点XXXXXX医院L.CN.MKT.WH.07.2015.0527内容屈螺酮炔雌醇片(II)开发的原理屈螺酮炔雌醇片(II)的获益总结Page 2L.CN.MKT.WH.07.2015.0527L.CN.MKT.WH.07.2015.0527屈螺酮炔雌醇片(II)COC研发趋势下的新选择注册信息：CFDA获批日期：2014年12月23日化学名：屈螺酮炔雌醇片()商标名：优思悦剂型：24片含有激素的浅粉色薄膜包衣片（每片含炔雌醇20g和屈螺酮3mg）4片不含激素的白色薄膜包衣片Page 3优思悦思悦屈螺屈螺酮 3mg炔雌醇炔雌醇20g24+4给药方案方案L.CN.MKT.WH.07.2015.0527屈螺酮炔雌醇片(II)符合口服避孕药发展的趋势24天屈螺酮20ugEE24天有效性，耐受性屈螺酮额外获益20g EE安全性L.CN.MKT.WH.07.2015.0527屈螺酮炔雌醇片(II)适应症u在中国,被批准适应症为 避孕 治疗有避孕需求的女性中度寻常痤疮u在其他国家和地区还可以用于：治疗有避孕需求的女性PMDD相关症状（美国、拉丁美洲和亚太地区的一些国家）治疗痛经（日本）PMDD=经前期焦虑障碍1.Bayer HealthCare.YAZ Summary of Product Characteristics,April 20082.Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc.YAZ Prescribing Information,March 2011L.CN.MKT.WH.07.2015.05271、Malta Medical Journal 2006，18(4):14-18；2、Lancet 2008,371:303-14；3、Contraception 2008；77(3):171-6100微克微克20微克微克1960s1970s1980s1990s2000s200650微克微克30微克微克首个首个150微克微克COC的进步伴随着更低的雌激素的进步伴随着更低的雌激素含量含量1,2,3优思悦优思悦雌激素日剂量降到雌激素日剂量降到20微克，微克，并采用更先进的制剂工艺并采用更先进的制剂工艺3-环糊精包合物配方提高炔雌醇在小剂量时的稳定性；环糊精包合物配方提高炔雌醇在小剂量时的稳定性；延长优思悦有效期达延长优思悦有效期达5年年-环糊精包合物炔雌醇的结构式更低剂量雌激素，安全放心更低剂量雌激素，安全放心L.CN.MKT.WH.07.2015.0527孕激素的发展历程：研发孕激素的发展历程：研发新型孕激素新型孕激素合成孕激素合成孕激素19-19-去甲睾酮衍生物去甲睾酮衍生物甾烷类甾烷类甲基炔诺酮甲基炔诺酮左炔诺孕酮左炔诺孕酮诺孕酯诺孕酯去氧孕烯去氧孕烯孕二烯酮孕二烯酮炔诺酮炔诺酮醋酸炔诺酮醋酸炔诺酮双醋炔诺醇双醋炔诺醇雌烷类雌烷类螺内酯螺内酯屈螺酮屈螺酮孕酮衍生物孕酮衍生物孕烷类孕烷类醋酸甲羟孕酮醋酸甲羟孕酮醋酸环丙孕酮醋酸环丙孕酮醋酸氯地孕酮醋酸氯地孕酮L.CN.MKT.WH.07.2015.0527屈螺酮与其他孕激素的药理活性比较屈螺酮（DRSP）是螺内酯的衍生物1,2，药理活性接近内源性孕酮13治疗剂量的屈螺酮与其他孕激素的药理活性 药理活性 孕激素 雌激素 糖皮质激素 雄激素 抗雄激素 抗盐皮质激素孕酮屈螺酮左炔诺孕酮孕二烯酮诺孕酯去氧孕烯地诺孕素醋酸环丙孕酮L.CN.MKT.WH.07.2015.052724+424+4天给药的天给药的原理原理-1-1COC雌激素剂量的降低是发展趋势，在某些低剂量OCs并不能完全抑制卵巢的活性在无激素间期FSH会上升从而卵泡生长并产生雌激素卵泡逃逸/出血问题1，2因此，将HFI从7天减至4天能够导致更好的抑制卵巢活性和卵巢激素的合成OC=oral contraceptive;HFI=hormone-free interval 1Sullivan H,et al.Fertil Steril.1999;72:115120;2Mishell DR,Jr.Contraception.2005;71:30430517-E2平均浓度卵泡平均直径天天24天21天7天HFI4天安慰剂卵泡平均直径(mm)雌二醇平均浓度（pg/ml）L.CN.MKT.WH.07.2015.052724+424+4天给药的天给药的原理原理-2-2服用21/7天给药的口服避孕药，与21天给药期比较，不良反应症状在7天的HFI中发生更多*p 90%撤血量比较少:点滴出血量到正常出血量占88%在第2到第13周期中，80%没有不规则出血L.CN.MKT.WH.07.2015.0527优思悦撤退性出血模式与优思明相似撤退性出血（历史对比数据）撤退性出血妇女比例：第1周期：YAZ 82.0%；Yasmin 94.8%第112周期：YAZ 88.8-91.7%；Yasmin 95.5-100.0%在112周期中经历最大强度为“轻微”或“正常”的撤退性出血妇女比例：YAZ 90.7%；Yasmin 83.8%两者撤退性出血持续的时间相似，并且随着使用时间的延长时间缩短。Marr et al.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2012;162:91512345678910 11 120102030405060708090100YasminYAZ撤退性出血发生率及强度(%)12345678910 11 12周期 轻微 正常 严重 L.CN.MKT.WH.07.2015.0527优思悦出血模式与优思明相似：经间期出血（历史对比数据）1不规律经间期出血妇女比例1l第213周期：优思悦 7.7-13.8%；优思明 3.8-7.9%l在有经间期出血的优思悦使用者中，78.3%的出血是轻微出血；而在优思明使用者中，75.9%的出血是轻微出血。Marr et al.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2012;162:915轻微正常0%20%40%60%80%100%78.3%17.3%75.9%17.7%YAZYasmin出血最大强度L.CN.MKT.WH.07.2015.0527屈螺酮的优势 和人体不同受体结合的独特性这种独特性带来的额外益处L.CN.MKT.WH.07.2015.0527屈螺酮的特点屈螺屈螺酮和其他孕激素不同和其他孕激素不同螺内酯1,2的衍生物具有孕激素，抗盐皮质激素和抗雄激素的特性14没有雌激素，雄激素及糖皮质激素的作用1,3,4药理特性与内源性孕酮相似1,3DRSP=屈螺酮;1Krattenmacher R.Contraception 2000;62:2938;2Oelkers W,et al.J Clin Endocrinol Metab 1991;73:83742;3Muhn P,et al.Contraception 1995;51:99110;4Fuhrmann U,et al.Contraception 1996;54:24351L.CN.MKT.WH.07.2015.0527DRSP抗盐皮质激素作用DRSP 和醛固酮受体结合，阻断醛固酮在肾脏的作用13增加保钾排水钠的作用可能减少雌激素相关性腹胀及乳房胀痛，防止雌激素所致水钠潴留带来的体重增加DRSP=屈螺酮;1Krattenmacher R.Contraception 2000;62:2938;2Oelkers W,et al.J Clin Endocrinol Metab.1991;73:83742;3Muhn P,et al.Contraception 1995;51:99110;4YAZ prescribing informationL.CN.MKT.WH.07.2015.0527DRSP抗雄激素作用研究显示DRSP有显著抗雄激素的作用，没有雄激素作用 1DRSP可以与雄激素竞争结合雄激素受体2减轻寻常痤疮及皮脂溢3,4DRSP=屈螺酮;1Muhn P,et al.Ann N Y Acad Sci 1995;761:31135;2Muhn P,et al.Contraception 1995;51:99110;3Thorneycroft IH,et al.Cutis 2004;74:12330;4van Vloten WA,et al.Cutis 2002;69(suppl 4):215L.CN.MKT.WH.07.2015.0527有效治疗中度痤疮痤疮影响80%的青少年，25-34岁之间的发病率为8%，34-44岁之间的发病率为3%1 雄激素过多或皮脂腺对正常雄激素水平过度敏感可导致皮脂分泌增加和痤疮抗雄激素机制包括2：直接干扰雄激素受体抑制FSH和LH分泌，进而减少睾酮的产生不抵抗EE诱导的SHBG水平升高，后者增加与内源性雄激素的结合EE=ethinylestradiol;SHBG=sex hormone-binding globulin;drsp=drospirenone 1White GM.J Am Acad Dermatol.1998;39:S347 2Keam SJ and Wagstaff AJe.Treat Endocrinol 2003;2:4970L.CN.MKT.WH.07.2015.052724+4 EE/DRSP显著减轻痤疮:汇总数据两项安慰剂对照研究，纳入1,072名女性进行6周期的研究妇女年龄1445 岁中度的面部痤疮(至少40 病灶,包括20个炎性病灶和20个非炎性病灶)和安慰剂相比，EE 20mcg/DRSP 3mg更能有效减少病灶数;p0.0001 vs.安慰剂Koltun W,et al.Int J Gynecol Obstet 2009;107(suppl 2):s620-60-50-40-30-20-100第1周期第3周期第6周期总的病灶数减少的百分率24+4 EE/DRSP安慰剂L.CN.MKT.WH.07.2015.052724天服药方案优势有效性耐受性 L.CN.MKT.WH.07.2015.0527缩短无药间期的潜在优势更好地抑更好地抑制卵巢功制卵巢功能能促性腺激素水促性腺激素水平更低平更低(FSH,LH)雌二醇及抑制雌二醇及抑制素素B的的产生减生减少少很好地控很好地控制周期制周期内源性雌激素内源性雌激素对内膜的刺激内膜的刺激减少减少雌激素水平降雌激素水平降低并不增加不低并不增加不规则出血出血/点滴点滴出血出血忘忘记服服药带来的影来的影响更小响更小持持续使用率增加使用率增加Wills SA et al.Contraception 2000;74:100-6.L.CN.MKT.WH.07.2015.0527新的服药方案带来持续的雌激素及DRSP作用24+4方案缩短了 HFI，在28天的周期中增加了3天服药，EE/屈螺酮的组合有抗盐皮质激素和抗雄激素的作用屈螺酮的半衰期为30小时，在缩短的HFI内都会有屈螺酮的药效覆盖1,2屈螺酮 t1/2=小时;剂量和暴露之间存在线性关系;屈螺酮稳定状态=第 8天 EE=炔雌醇;HFI=无激素间期1Blode H.Gynaecology Forum 2002;7(1):1822;2Blode H,et al.Eur J Contracept Reprod Health Care 2000;5(4):25664L.CN.MKT.WH.07.2015.0527前瞻性、随机研究(n=12)比较了炔雌醇30 g/屈螺酮3 mg不同停药期的血清激素水平1第一个周期:21/7制给药第二个周期:缩短的3天或4天的停药期从服药的第21天至停药期最后一天，每天抽血检测1在7天停药期有LH、FSH和E2的升高1这个升高随着停药期缩短到3-4天有所降低(p0.001)1这表明缩短的停药期能够比7天的停药期提供更强的卵巢抑制1EE=ethinylestradiol;HFI=hormone-free interval1Willis SA,et al.Contraception 2006;74(2):1003 24+4 给药获益：卵巢抑制更强（1）L.CN.MKT.WH.07.2015.0527LH&FSH:7天HFI vs.3-4天HFILH=Luteinizing hormone;FSH=Follicle-stimulating hormone:HFI=Hormone-free interval;OC=Oral contraceptive.Willis et al.2006LHOC 1234567OC0246810mIU/mLFSHOC 1234567OC*7-天 HFI3-或 4-天 HFIPost hoc 周期比较*p0.05*p0.010246810mIU/mL24+4 给药获益：卵巢抑制更益：卵巢抑制更强（1）L.CN.MKT.WH.07.2015.0527卵巢反应卵巢反应:7:7天天HFIHFI vs.3-4 vs.3-4天天HFIHFIHFI=Hormone-free interval;OC=Oral contraceptive.Willis et al.2006OC1234567OC102030405060708090pg/mL抑制素抑制素-BOC1234567OC*雌二醇雌二醇12 例中平均2个周期7-天 HFI3-或4-天 HFIPost hoc 比较周期*p0.05*p0.01102030405060708090pg/mL0024+4 给药获益：卵巢抑制更益：卵巢抑制更强（1）L.CN.MKT.WH.07.2015.0527一项双盲、随机、对照研究，纳入105位健康育龄期女性。研究正常月经周期和预设的误服情况下的卵巢活动。1FSH=follicle-stimulating hormone;LH=luteinizing hormone1Klipping C,et al.Contraception 2008;78(1):1625 plus erratum Contraception 2008;78:350治疗周期3治疗周期1和2YAZ治治疗前周期前周期YasminelleYAZYasminelle无治疗随随访无治疗 24+4 给药获益：卵巢抑制更强（2）L.CN.MKT.WH.07.2015.0527分别在治疗前月经周期、治疗周期2、治疗周期3（误服周期）、治疗后的第一个月经周期评估卵巢活动卵巢活动的情况用Hoogland评分表来确定经阴道超声监测卵泡活动测血雌激素、孕激素、LH和FSH的水平1Klipping C,et al.Contraception 2008;78(1):1625 24+4 给药获益：卵巢抑制更强（2）L.CN.MKT.WH.07.2015.0527优思悦 24/4对于卵巢活性的抑制要强于Yasminelle（21/7给药的炔雌醇20g和屈螺酮3mg）*At the beginning of cycle 3,the first 3 active pills in each group were replaced with placebo1Klipping C,et al.Contraception 2008;78(1):1625 plus erratum Contraception 2008;78:350无潜在活性无潜在活性活性卵泡样结构活性卵泡样结构排卵排卵/黄素化未破卵泡黄素化未破卵泡 24+4 给药获益：卵巢抑制更强（2）L.CN.MKT.WH.07.2015.0527在INAS-OC研究中使用口服避孕药的52,218名美国参与者，73,269妇女年，1,634例患者出现了意外怀孕，对此中期数据进行了关于避孕失败率的分析1优思悦队列显示了最低的避孕失败率1CI=confidence interval;EE=ethinylestradiol;OC=oral contraceptive;WY=women-years1Dinger J,et al.Obstet Gynecol 2011;117(1):3340;2Dinger J.J Fam Plann Reprod Health Care 2011;37(2):118OC（未矫正）比尔指数（未矫正）比尔指数(95%CI)总体2.2(2.12.3)炔雌醇 20 g/屈螺酮 3 mg 以 24/4给药1.6(1.41.9)炔雌醇30 g/屈螺酮 3 mg以21/7给药2.2(1.82.6)含有非屈螺酮孕激素成分的OCs2.6(2.42.7)现实情况下的避孕有效性：INAS-OC研究 在青少年中避孕失败率降低的效果更显著:224/4给药的比尔指数:2.5(95%CI 2.12.9)21/7给药的比尔指数:5.1(95%CI 3.76.8)L.CN.MKT.WH.07.2015.052724+4制给药的获益：减少雌激素波动与21/7剂型相比，24+4的优思悦对内源性激素有更为连续的抑制作用，如雌激素1更低水平的内源性雌激素水平提示优思悦有更好的卵巢抑制功能。与传统的21/7剂型相比，优思悦缩短的无激素间期可能增加避孕有效性。C.Klipping et al./Contraception 78(2008)1625L.CN.MKT.WH.07.2015.0527 24+4给药方式不良反应较低1.降低EE剂量是COC的发展趋势2.保持DRSP抗雄激素、抗盐皮质激素特性3.因漏服所导致的排卵在低剂量21/7的COC，比缩短HFI的COC中的发生率更高4.含低剂量EE的21/7的COC在HFI期间激素相关的不良反应比给药期严重5.21/7给药方法的不良反应发生率高于24/4的给药方式1Klipping C,et al.Contraception 2008;78(1):1625 plus erratum Contraception 2008;78:350L.CN.MKT.WH.07.2015.0527共报告了5,964例 SAEs1,2YAZ 与非屈螺酮OCs 比较的粗略HR值:0.9(95%CI 0.81.0)校正年龄、BMI以及地域后的结果相似050100150200250300350400450500550600248.4255.2262.3271.0328.0419.2总体SAE 发生率-INAS研究BMI=body mass index;HR=hazard ratio;LNG=levonorgestrel;OC=oral contraceptive;SAE=serious adverse event;WY=women-years*Cohorts developed during follow-up from participants who discontinued OCs1.Dinger J,et al.Contraception 2014;89:253632.Dinger J,et al.International Active Surveillance Study of Women Taking Oral Contraceptives(INAS-OC)Final Study Report,May 2013YAZYasmin非屈螺酮OCs含LNG-OCs非口服激素类避孕方法*不使用*Incidence(per 10,000 WY)L.CN.MKT.WH.07.2015.052724+4给药方案，给药方案，每日每日1片，连服片，连服28天天无需中间停药，无需中间停药，服用便利服用便利，依从，依从性佳性佳若漏服若漏服1片活性药片：片活性药片：在想起来时尽快服用漏服的药片，不需采用在想起来时尽快服用漏服的药片，不需采用额外避孕措施额外避孕措施24+424+4给药方案服用更方便，依从性佳给药方案服用更方便，依从性佳L.CN.MKT.WH.07.2015.0527总结总结 目前避孕仍是未满足的医疗需求优思悦的开发符合口服避孕药发展的趋势优思悦在日常生活中应用的有效性高24+4天方案20 ug COC周期控制好24 天方案孕激素的半衰期耐受性好，使用满意度高屈螺酮抗盐皮质激素及抗雄激素作用对有以下症状妇女的额外益处痤疮24 days 有效性高有效性高耐受性耐受性好好20 ug EE 安全性可靠安全性可靠周期控制周期控制好好DRSP 抗水抗水钠滁滁留留有效有效治治疗痤痤疮