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新修订GMP《确认与验证》附录解析

新修订GMP《确认与验证》附录解析
新修订药品GMP附录《确认与验证》（简称新修订《确认与验证》附录）于5月26日公布，并将于12月1日正式生效实施。在新修订《确认与验证》附录中，频频出现“风险评定”、“生命周期”、“连续监控”等热点词汇，均响应了国际GMP相关法规指南最新理念及要求。以下，笔者针对新修订《确认与验证》附录主要章节内容及其对企业产生影响进行分析，以帮助企业加深认识，推进其落实实施。   
内容分析 
   第一章  范围  本章中提到新修订《确认与验证》附录范围是“药品生产质量管理过程中”全部确认与验证活动。按照国际人用药协调委员会（ICH）Q10 制药质量体系模型图来说，GMP范围涵盖了技术转移、商业化生产和产品退市三个阶段，本附录范围也涵盖了产品生命周期中技术转移、商业化生产和产品退市三个阶段。  
 本章中提到“全部确认与验证活动”，包含了新修订药品GMP第七章确认与验证中提及“厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法”等确认与验证活动。 
   第二章  标准  本章中提到“确认和验证范围和程度应依照风险评定结果确认”说法，在新修订药品GMP第138条中有相关描述，国内药企已经有很好风险意识和一定认识基础。当然，对于时刻改变风险，需连续监控与评定。 
   药企应重点关注本章中“确认与验证应该贯通于产品生命周期全过程”要求。产品生命周期包含产品开发、技术转移、商业化生产与产品退市。怎样将确认与验证活动贯通于产品生命周期，将是企业面临重大挑战。企业在执行这部分内容时，可分别考虑各系统生命周期中确实认和验证活动，如设备确认、公用工程验证、工艺验证、清洁验证等。   
第三章  验证总计划  验证总计划(VMP)是企业验证体系纲领性文件，它要对整个验证程序、组织结构、内容和计划进行全方面安排。   本章要求，“大型和复杂项目，可制订单独项目验证总计划”。假如是大型项目，如建造多个新厂房等，最好方法是为每个新厂房单独编写一份验证总计划。因为一个大型项目包含若干建筑，因为工程进度、厂房功效不一样，只编制一份验证总计划不能清楚描述出全部验证活动，可能会造成验证活动缺乏针对性和指导性。对于小型项目，能够编制一份验证总计划，将全部验证活动整合在一起。 
   第四章 文件  本章提到“供给商或第三方提供验证服务，企业应该对其提供确实认与验证方案、数据或汇报适用性和符合性进行审核、同意”。这部分内容在新修订药品GMP中没有相关描述。现在制药企业和第三方进行合作现象非常普遍——近几年国际制药法规进入快速发展期，很多药企选择和第三方企业合作，全方面提升本身质量体系。需要注意是，供给商或第三方执行确认与验证活动，需要开展其工作职能所需教育和培训。   
第五章  确认  本章提到企业应该提供满足用户需求“新或改造厂房、设施、设备”。 
   设计确认  设计确认（DQ）是供给商设计文件和用户需求说明对比。   
安装确认  安装确认（IQ）针对“新或改造厂房、设施、设备”，在实施过程中需要同时依照用户需求和设计确认中技术要求对相关系统进行确认。 
   运行确认  运行确认（OQ）应考虑设备运行上下限，必要时选择“最差条件”。另外，应该在OQ完成后建立操作、清洁、维护等操作规程。   
性能确认  性能确认（PQ）应在安装确认和运行确认成功完成之后进行。在一些情况下，可考虑将性能确认和运行确认或工艺验证结合进行。假如制药企业选择这种方法，应有充分说明。另外，性能确认过程取样频率需要评定，也应引发企业重视。 
   第六章 工艺验证  本章着重强调了关键质量属性、关键工艺参数、质量风险管理、连续工艺确认、统计工具及产品和工艺知识了解及更新。 
   本章提到“企业应该有书面文件确定产品关键质量属性、关键工艺参数、常规生产和工艺控制中关键工艺参数范围，并依照对产品和工艺知识了解进行更新”，这些要求是新修订药品GMP中没有内容，而怎样确定产品关键质量属性和关键工艺参数对药企一样主要。可能影响产品质量关键质量属性能够从判别、物化性质、性状、含量、纯度、粒度、微生物程度、晶型等方面考虑。工艺参数分为关键参数、非关键参数、主要参数以及非主要参数，企业应分级管理。 
   本章强调了知识管理在制药企业应用，所以企业一样面临知识管理带来挑战。   
连续工艺确认  连续工艺确认是新概念，是指在产品生命周期理论下，在商业化生产阶段开展确实保工艺一直处于受控状态活动。连续改进知识系统概念对于生命周期工艺验证计划很主要。 
   企业应加强统计工具、趋势分析等方面培训，并建立连续工艺确认文件、连续工艺确认策略并周期性地审核确认范围和频率。 
   同时验证  本章节说明“在极个别情况下，允许进行同时验证”，并提到了“如因药品短缺可能增加患者健康风险、因产品市场需求量极小而无法连续进行验证批次生产”。这需要制药企业必须和药监部门讨论，取得允许后才能同时验证。这是专指工艺。 
   第七章 运输确认  运输确认是新要求。企业应该考虑是否存在需要进行运输确认产品。药品运输方法应基于风险，同时依照业务需求，包含产品稳定性、药政法规以及存放要求来制订。其余可能影响运输方法原因还包含质量体系、预防性维护与校准需求，以及可能提供另外保护性包装等。 
   第八章 清洁验证  本章对清洁验证要求相对新修订药品GMP来说有较大改变，如活性成份程度计算在新修订《确认与验证》附录中借鉴了欧盟关于要求，引入了考虑活性成份毒理试验数据或毒理学文件资料对程度进行评定、计算考虑。毒理方法应用能够参考其余法规和指南，比如欧盟在11月公布《在共用设施生产不一样药品使用风险辨识建立健康暴露程度指南》。 
   清洁验证执行次数和工艺验证类似，若前期清洁方法过程中有大量数据和知识积累，经过风险评定，可适当降低清洁验证次数。在进行工艺和产品设计时，要充分考虑清洁要求，采取污染物排放量少工艺技术和设备。生产设备设计应便于彻底清洁，清洁工艺设计要便于达成预期目标，尽可能降低污染和交叉污染风险。 
   第九章 再确认和再验证  再确认和再验证应充分考虑质量风险管理应用。再确认和再验证实施前应首先设定需求标准，经过差距分析找出设备或系统差距，假如设备或系统不再符合现有要求，能够在设备或系统改造后进行变更性再验证；假如设备或系统没有异常情况，能够进行周期性再确认或再验证。 
   第十章 术语  本章对11个术语进行了说明，包含了对关键质量属性、工艺验证、模拟产品、清洁验证、最差条件等解释。  

 挑战降临 
   总体来说，新修订《确认与验证》附录颁布对我国制药行业提出了更高要求，主要表现在： 
   1.将确认和验证范围扩展至产品全生命周期，需要企业在产品生命周期内建立确认和验证体系。 
   2.对制药质量体系提出更高要求。本附录包括了知识管理、人员培训、变更、偏差、纠正和预防方法等很多关键质量要素。 
3.强调质量风险管理在确认和验证中有效应用。质量风险管理对制药行业来说已不算陌生，但怎样有效应用仍是一个需要企业认真对待问题。
4.强调验证体系文件完整性。确认和验证文件不是独立存在，制药企业应形成完善验证体系和验证体系，以确保相关确实认和验证文件完整性。 
   5.在生命周期内维护验证状态也至关主要，尤其是包括影响产品质量设施、设备、工艺、方法等。 
   综上，新修订《确认与验证》附录颁布，显示了中国正在经过法规拉近国内制药企业同欧美等发达国家和地域差距。GMP对确认和验证要求将越来越严格，势必将带来新一轮确实认和验证高潮。已经经过GMP认证企业一样需要完善其验证体系，尤其是生命周期理念引入。工艺验证、清洁验证、运输确认等几个改变较大地方需要引发重视。如今距离CFDA确认和验证附录实施还有不到6个月时间，充分利用这段时间来切实提升企业对确认和验证认识，是制药企业应该重视并落实主要工作。   

相关链接 
  新修订《确认与验证》与欧盟GMP相关附录主要区分 
   新修订《确认与验证》附录参考了欧盟GMP附录，不过又有不一样。新修订《确认与验证》附录相比欧盟GMP附录15《确认与验证》来说没有和其余法规进行交叉引用及参考。比如欧盟参考了ICH Q8、ICH Q9、ICH Q10、ICH Q11、《在共用设施生产不一样药品使用风险辨识建立健康暴露程度指南》等多个文件；新修订《确认与验证》附录相比欧盟附录来说没有明确提到确认与验证过程中数据完整性问题；同时，新修订《确认与验证》附录没有提到工厂验收测试（FAT）、现场验收测试（SAT）；新修订《确认与验证》附录没有分析方法验证和包装验证。（起源：中国医药报） 

GMP新附录：确认与验证（全文）
国家食品药品监督管理总局关于公布《药品生产质量管理规范(修订)》计算机化系统和确认与验证两个附录公告(第54号)
05月26日 公布
依照《药品生产质量管理规范(修订)》第三百一十条要求，现公布《计算机化系统》和《确认与验证》两个附录，作为《药品生产质量管理规范(修订)》配套文件，自12月1日起施行。
特此公告。
附件：1.计算机化系统
2.确认与验证
食品药品监管总局
5月26日
附件2
确认与验证
第一章 范 围
第一条 本附录适适用于在药品生产质量管理过程中包括全部确认与验证活动。
第二章 原 则
第二条 企业应该确定需要进行确实认或验证工作，以证实关于操作关键要素能够得到有效控制。确认和验证范围和程度应依照风险评定结果确认。确认与验证应该贯通于产品生命周期全过程。
第三章 验证总计划
第三条 全部确实认与验证活动都应该事先计划。确认与验证关键要素都应在验证总计划或同类文件中详细说明。
第四条 验证总计划应该最少包含以下信息：
(一)确认与验证基本标准;
(二)确认与验证活动组织机构及职责;
(三)待确认或验证项目标概述;
(四)确认或验证方案、汇报基本要求;
(五)总体计划和日程安排;
(六)在确认与验证中偏差处理和变更控制管理;
(七)保持连续验证状态策略，包含必要再确认和再验证;
(八)所引用文件、文件。
第五条 对于大型和复杂项目，可制订单独项目验证总计划。
第四章 文 件
第六条 确认与验证方案应该经过审核和同意。确认与验证方案应该详述关键要素和可接收标准。
第七条 供给商或第三方提供验证服务，企业应该对其提供确实认与验证方案、数据或汇报适用性和符合性进行审核、同意。
第八条 确认或验证活动结束后，应该及时汇总分析取得数据和结果，撰写确认或验证汇报。企业应该在汇报中对确认与验证过程中出现偏差进行评定，必要时进行彻底调查，并采取对应纠正方法和预防方法;变更已同意确实认与验证方案，应该进行评定并采取对应控制方法。确认或验证汇报应该经过书面审核、同意。
第九条 当确认或验证分阶段进行时，只有当上一阶段确实认或验证汇报得到同意，或者确认或验证活动符合预定目标并经同意后，方可进行下一阶段确实认或验证活动。
上一阶段确实认或验证活动中不能满足某项预先设定标准或偏差处理未完成，经评定对下一阶段确实认或验证活动无重大影响，企业可对上一阶段确实认或验证活动进行有条件同意。
第十条 当验证结果不符合预先设定可接收标按时，应该进行统计并分析原因。企业如对原先设定可接收标准进行调整，需进行科学评定，得出最终验证结论。
第五章 确 认
第一节 设计确认
第十一条 企业应该对新或改造厂房、设施、设备按照预定用途和本规范及相关法律法规要求制订用户需求，并经审核、同意。
第十二条 设计确认应该证实设计符适用户需求，并有对应文件。
第二节 安装确认
第十三条 新或改造厂房、设施、设备需进行安装确认。
第十四条 企业应该依照用户需求和设计确认中技术要求对厂房、设施、设备进行验收并统计。安装确认最少包含以下方面：
(一) 依照最新工程图纸和技术要求，检验设备、管道、公用设施和仪器安装是否符合设计标准;
(二) 搜集及整理(归档)由供给商提供操作指南、维护保养手册;
(三) 对应仪器仪表应进行必要校准。
第三节 运行确认
第十五条 企业应该证实厂房、设施、设备运行符合设计标准。运行确认最少包含以下方面：
(一) 依照设施、设备设计标准制订运行测试项目。
(二) 试验/测试应在一个或一组运行条件之下进行，包含设备运行上下限，必要时选择“最差条件”。
第十六条 运行确认完成后，应该建立必要操作、清洁、校准和预防性维护保养操作规程，并对相关人员培训。
第四节 性能确认
第十七条 安装和运行确认完成并符合要求后，方可进行性能确认。在一些情况下，性能确认可与运行确认或工艺验证结合进行。
第十八条 应该依照已经有生产工艺、设施和设备相关知识制订性能确认方案，使用生产物料、适当代替品或者模拟产品来进行试验/测试;应该评定测试过程中所需取样频率。
第六章 工艺验证
第一节 通常要求
第十九条 工艺验证应该证实一个生产工艺按照要求工艺参数能够连续生产出符合预定用途和注册要求产品。工艺验证应该包含首次验证、影响产品质量重大变更后验证、必要再验证以及在产品生命周期中连续工艺确认，以确保工艺一直处于验证状态。
第二十条 企业应该有书面文件确定产品关键质量属性、关键工艺参数、常规生产和工艺控制中关键工艺参数范围，并依照对产品和工艺知识了解进行更新。
第二十一条 采取新生产处方或生产工艺进行首次工艺验证应该涵盖该产品全部规格。企业可依照风险评定结果采取简略方式进行后续工艺验证，如选取有代表性产品规格或包装规格、最差工艺条件进行验证，或适当降低验证批次。
第二十二条 工艺验证批批量应该与预定商业批批量一致。
第二十三条 工艺验证前最少应该完成以下工作：
(一) 厂房、设施、设备经过确认并符合要求，分析方法经过验证或确认。
(二) 日常生产操作人员应该参加工艺验证批次生产，并经过适当培训。
(三) 用于工艺验证批次生产关键物料应该由同意供给商提供，不然需评定可能存在风险。
第二十四条 企业应该依照质量风险管理标准确定工艺验证批次数和取样计划，以取得充分数据来评价工艺和产品质量。
企业通常应该最少进行连续三批成功工艺验证。对产品生命周期中后续商业生产批次取得信息和数据，进行连续工艺确认。
第二十五条 工艺验证方案应该最少包含以下内容：
(一) 工艺简短描述(包含批量等);
(二) 关键质量属性概述及可接收程度;
(三) 关键工艺参数概述及其范围;
(四) 应该进行验证其余质量属性和工艺参数概述;
(五) 所要使用主要设备、设施清单以及它们校准状态;
(六) 成品放行质量标准;
(七) 对应检验方法清单;
(八) 中间控制参数及其范围;
(九) 拟进行额外试验，以及测试项目标可接收标准，和已验证用于测试分析方法;
(十) 取样方法及计划;
(十一) 统计和评定结果方法(包含偏差处理);
(十二) 职能部门和职责;
(十三) 提议时间进度表。
第二十六条 如企业从生产经验和历史数据中已取得充分产品和工艺知识并有深刻了解，工艺变更后或连续工艺确认等验证方式，经风险评定后可进行适当调整。
第二节 连续工艺确认
第二十七条 在产品生命周期中，应该进行连续工艺确认，对商业化生产产品质量进行监控和趋势分析，以确保工艺和产品质量一直处于受控状态。
第二十八条 在产品生命周期中，考虑到对工艺了解和工艺性能控制水平改变，应该对连续工艺确认范围和频率进行周期性审核和调整。
第二十九条 连续工艺确认应该按照同意文件进行，并依照取得结果形成对应汇报。必要时，应该使用统计工具进行数据分析，以确认工艺处于受控状态。
第三十条 连续工艺确认结果能够用来支持产品质量回顾分析，确认工艺验证处于受控状态。当趋势出现渐进性改变时，应该进行评定并采取对应方法。
第三节 同时验证
第三十一条 在极个别情况下，允许进行同时验证。如因药品短缺可能增加患者健康风险、因产品市场需求量极小而无法连续进行验证批次生产。
第三十二条 对进行同时验证决定必须证实其合理性、并经过质量管理责任人员同意。
第三十三条 因同时验证批次产品工艺和质量评价还未全部完成产品即已上市，企业应该增加对验证批次产品监控。
第七章 运输确认
第三十四条 对运输有特殊要求物料和产品，其运输条件应该符合对应同意文件、质量标准中要求或企业(或供给商)要求。
第三十五条 运输确认应该对运输包括影响原因进行挑战性测试，且应该明确要求运输路径，包含运输方式和路径。长途运输还应该考虑季节改变原因。
第三十六条 除温度外还应该考虑和评定运输过程中其余相关原因对产品影响，如湿度、震动、操作、运输延误、数据统计器故障、使用液氮储存、产品对环境原因敏感性等。
第三十七条 在产品运输过程中可能会碰到各种不可预计情况，运输确认应该对关键环境条件进行连续监控。
第八章 清洁验证
第三十八条 为确认与产品直接接触设备清洁操作规程有效性，应该进行清洁验证。应该依照所包括物料，合理地确定活性物质残留、清洁剂和微生物污染程度标准。
第三十九条 在清洁验证中，不能采取重复清洗至清洁方法。目视检验是一个很主要标准，但通常不能作为单一可接收标准使用。
第四十条 清洁验证次数应该依照风险评定确定，通常应该最少进行连续三次。
清洁验证计划完成需要一定时间，验证过程中每个批次后清洁效果需及时进行确认。必要时，企业在清洁验证后应该对设备清洁效果进行连续确认。
第四十一条 验证应该考虑清洁方法自动化程度。当采取自动化清洁方法时，应该对所用清洁设备设定正常操作范围进行验证;当使用人工清洁程序时，应该评定影响清洁效果各种原因，如操作人员、清洁规程详细程度(如淋洗时间等)，对于人工操作而言，假如明确了可变原因，在清洁验证过程中应该考虑对应最差条件。
第四十二条 活性物质残留程度标准应该基于毒理试验数据或毒理学文件资料评定建立。
如使用清洁剂，其去除方法及残留量应该进行确认。
可接收标准应该考虑工艺设备链中多个设备潜在累积效应。
第四十三条 应该在清洁验证过程中对潜在微生物污染进行评价，如需要，还应该评价细菌内毒素污染。应该考虑设备使用后至清洁前间隔时间以及设备清洁后保留时限对清洁验证影响。
第四十四条 当采取阶段性生产组织方式时，应该综合考虑阶段性生产最长时间和最大批次数量，以作为清洁验证评价依据。
第四十五条 当采取最差条件产品方法进行清洁验证模式时，应该对最差条件产品选择依据进行评价，当生产线引入新产品时，需再次进行评价。如多用途设备没有单一最差条件产品时，最差条件确实定应该考虑产品毒性、允许日接触剂量和溶解度等。每个使用清洁方法都应该进行最差条件验证。
在同一个工艺步骤中，使用多台同型设备生产，企业可在评定后选择有代表性设备进行清洁验证。
第四十六条 清洁验证方案应该详细描述取样位置、所选取取样位置理由以及可接收标准。
第四十七条 应该采取擦拭取样和(或)对清洁最终阶段淋洗液取样，或者依照取样位置确定其余取样方法取样。擦拭用材料不应该对结果有影响。假如采取淋洗方法，应该在清洁程序最终淋洗时进行取样。企业应该评定取样方法有效性。
第四十八条 对于处于研发阶段药品或不经常生产产品，可采取每批生产后确认清洁效果方式代替清洁验证。每批生产后清洁确认应该依照本附录相关要求进行。
第四十九条 如无法采取清洁验证方式来评价设备清洁效果，则产品应该采取专用设备生产。
第九章 再确认和再验证
第五十条 对设施、设备和工艺，包含清洁方法应该进行定时评定，以确认它们连续保持验证状态。
第五十一条 关键生产工艺和操作规程应该定时进行再验证，确保其能够达成预期效果。
第五十二条 应该采取质量风险管理方法评定变更对产品质量、质量管理体系、文件、验证、法规符合性、校准、维护和其余系统潜在影响，必要时，进行再确认或再验证。
第五十三条 当验证状态未发生重大改变，可采取对设施、设备和工艺等回顾审核，来满足再确认或再验证要求。当趋势出现渐进性改变时，应该进行评定并采取对应方法。
第十章 术语
第五十四条 以下术语含义是：
(一) 安装确认
为确认安装或改造后设施、系统和设备符合已同意设计及制造商提议所作各种查证及文件统计。
(二) 关键质量属性
指某种物料、化学、生物学或微生物学性质，应该有适当程度、范围或分布，确保预期产品质量。
(三) 工艺验证
为证实工艺在设定参数范围内能有效稳定地运行并生产出符合预定质量标准和质量特征药品验证活动。
(四) 模拟产品
与被验证产品物理性质和化学性质非常相同物质材料。在很多情况下，抚慰剂具备与产品相同理化特征，能够用来作为模拟产品。
(五) 清洁验证
有文件和统计证实所同意清洁规程能有效清洁设备，使之符合药品生产要求。
(六) 设计确认
为确认设施、系统和设备设计方案符合期望目标所作各种查证及文件统计。
(七) 同时验证
在商业化生产过程中进行验证，验证批次产品质量符合验证方案中全部要求要求，但未完成该产品全部工艺和质量评价即放行上市。
(八) 性能确认
为确认已安装连接设施、系统和设备能够依照同意生产方法和产品技术要求有效稳定(重现性好)运行所作试车、查证及文件统计。
(九) 用户需求
是指使用方对厂房、设施、设备或其余系统提出要求及期望。
(十) 运行确认
为确认已安装或改造后设施、系统和设备能在预期范围内正常运行而作试车、查证及文件统计。
(十一) 最差条件
在标准操作规程范围内(或超出)，由工艺参数上、下限和相关原因组成一个或一系列条件。与理想条件相比时，最差条件使产品或者生产工艺失败几率为最大，这么条件不一定造成产品或生产工艺失败。