糖尿病肾病实验室检测指标进展.doc

DOC格式论文，方便您的复制修改删减糖尿病肾病实验室检测指标进展（作者:_单位: _邮编: _） 【摘要】 糖尿病肾病(DN)是糖尿病(DM)最常见的慢性微血管并发症,DN的早期诊断和治疗显得极为重要。DN患者早期起病隐匿，常规检查方法难以发现尿蛋白的阳性结果。本文就DN发病机理和近年来DN检测指标的新进展作一简要概述。 【关键词】 糖尿肾病；实验室检测指标；研究进展；综述Abstract：DN is a common chronic microvessel complication of diabetes, the early diagnosis and treatment is very important.Its early attack is very hidden, the routine tests are hard to find the positive urinary protein.The article makes a summary on the new developments on its incidence mechanism and the DN test indexes in recent years.Key words：DN；lab test indexes；research developments；review 本文就糖尿病肾病（DN）发病机理和近年来DN检测指标的新进展作一简要概述。1 DN的病因和发病机理 一般认为DN的发生、发展是多种因素综合作用的结果，其发生与糖代谢紊乱、肾脏血流动力学改变、多种细胞因子以及遗传因素有着密切的关系,并与DN病程呈正相关,病程愈长,DN发病率愈高,严重程度亦愈高1。1.1 糖代谢紊乱1.1.1 DM患者多元醇代谢通路激活,造成细胞内高渗状态,大量细胞外液渗入,引起细胞水肿,导致细胞结构破坏,直接影响肾小球和肾小管的功能。1.1.2 蛋白激酶C(PKC)是细胞内一组重要的蛋白激酶,在高血糖时PKC活化,可使细胞外基质(ECM)合成增加,抑制一氧化氮(NO)合成酶的活性,导致NO生成下降,引起血管收缩功能改变。PKC还具有调节血小板粘附、聚集与分泌功能,增加纤溶酶原活化物抑制剂的含量和活性,促进DM血管内形成高凝、低纤溶、高血黏度病变。1.1.3 糖基化终末产物(AGEs)参与DN肾血管病变和血液动力学改变的过程,AGEs与血管内皮细胞上AGEs受体结合使血管壁通透性增加,减少内皮细胞表面抗凝酶的表达,增加前凝血因子活性,灭活NO,加速DM血管病变的形成。1.1.4 并非所有DM患者在其病程中都出现肾损害,一些长期血糖控制良好的患者同样出现肾损害,研究表明葡萄糖转运蛋白(GLUT)在介导DM组织损伤中起重要作用,DM患者不同个体系膜细胞GLUT1功能表达及调控上的差异可能是部分患者易患肾损害的原因之一。1.2 血流动力学改变 一是全身高血压的影响,另一个是肾内血流动力学改变,而后者直接参与了DN的发生,其中肾小球高滤过率则起关键性作用,尤其是入球小动脉和出球小动脉阻力降低,使单个肾单位血流量和肾小球滤过压增加,出现肾小球高滤过,引起肾脏生理功能和形态学改变。1.2.1 肾小球毛细血管切流压增加,血管内皮长期承受这种压力,内皮细胞合成和释放血管活性因子异常、血管反应性改变。1.2.2 肾小球系膜细胞和内皮细胞损伤,表现为系膜细胞增生、系膜区增宽、肾小球基底膜增厚、ECM产生增加。1.2.3 肾小球高压、高滤过使血浆中一些大分子物质通过毛细血管壁并滞留在局部,如滞留在肾小球系膜区及毛细血管壁,则进一步使系膜区增宽和肾小球基底膜增厚。1.2.4 肾脏形态学损伤:包括上皮细胞从基底膜脱落、上皮细胞足突融合、系膜区增宽、基底膜增厚、肾小球固有细胞和近曲小管上皮细胞内可见胞饮的血浆蛋白颗粒等。1.2.5 胰岛素能够促使入球小动脉收缩,而DM患者体内胰岛素分泌不足,导致入球小动脉产生松弛,肾脏血流量增加。另外,生长激素、胰高血糖素、肾素、血管紧张素、前列腺素、心房肽和内皮细胞衍生的舒血管物质等均在其中发挥了重要作用。1.3 细胞因子 根据细胞因子在DN发生发展中各自作用特点大致归纳为:(1)参与肾小球血流动力学改变：胰岛素样生长因子1(IGF1)、血小板来源生长因子(PDGF);(2)参与细胞肥大:转化生长因子(TGF)、IGF1;(3)参与ECM代谢:TGF、IGF1、PDGF;(4)参与细胞增殖:PDGF、成纤维细胞生长因子(FGF);(5)影响胰岛素信号传导:肿瘤坏死因子(TNF)、IGF1;(6)参与细胞凋亡:TNF、TGF。1.4 遗传因素在DN发病中起重要作用,DM患者中仅有部分发生DN,且表现出家庭聚集现象;在一些有高血压家族史的DM患者中,DN发生率明显高于无高血压家族史患者。2 与糖尿病肾病有关的实验室检测指标2.1 GMP140 是血小板颗粒膜蛋白,主要位于静止血小板内颗粒膜及内皮细胞棒状小体上。GMP140在体内有整合型和游离型两种形式,后者仅在血小板活化时瞬间表达于细胞表面,而后释放于血浆中成为可溶性GMP140,为目前发现最具有特征的血小板活化标志物DM微血管病变是一种血栓性疾病,与血小板功能增强有关。DM及DN患者由于血管内皮受损,内皮组织暴露,引起血浆因子V相关抗原及其血管性假性血友病因子生物学活性改变,血小板受到病理因子刺激发生活化,粘附活性增强,GMP140随颗粒内容物释放并与质膜融合,持久存在于活化血小板质膜表面,成为血小板活化的特异性标志之一。血清可溶性GMP140水平升高,致使血黏稠度增加,形成微血栓及微循环障碍,引起组织缺氧、微血管病变,肾脏功能损伤2。研究发现，DM和DN患者血小板GMP140和血浆GMP140水平均高于正常人。 2.2 型胶原 DN发病机理中一个重要环节是胶原,尤其是型胶原代谢障碍。ECM主要由胶原、糖蛋白和蛋白多糖等一类大分子物质构成。肾小球基底膜是特殊的ECM,主要是由型胶原、层粘连蛋白和硫酸肝素组成,这些物质合成增加或聚集是导致肾脏组织纤维化,形成早期肾损害的主要物质基础及早期肾形态改变的一个重要标志。高血糖可刺激ECM蛋白,包括型胶原合成增加,降解减少,肾小球基底膜胶原堆积,致使肾小球基底膜增厚、硬化。2型DN患者血清型胶原水平显著高于正常人,说明型胶原含量变化与肾脏损伤密切相关3。2.3 透明质酸(HA) HA是一种大分子氨基多糖,广泛分布于结缔组织中,是ECM的重要成分,在体内由各组织间质细胞合成,参与基质构成。血液中HA含量较少,大部分由肝脏内皮细胞摄取降解,小部分从肾脏排出 4。DM患者血清HA显著升高,尤以DN患者为甚。升高的原因:(1)DN患者肾脏长期病理损伤,刺激间质细胞HA合成增加;(2)肾脏功能衰竭时体内代谢产生的毒性物质可损害肝脏,导致HA降解减低;(3)过量HA沉积在肾小球基底膜,使其内皮细胞合成胶原纤维增加,肾小球硬化,致使排泄功能降低,血中HA含量升高。2.4 内皮素(ET) ET是具有多种生物学功能的多肽,由血管内皮细胞产生和分泌,具有强烈的缩血管作用,有ET1、ET2、ET3三种异构体,以ET1生物活性最强5。ET可使肾小球入球、出球小动脉及系膜细胞收缩,减少肾小球滤过率,从而更加促进肾脏系膜细胞增殖及肾小管间质细胞增生肥大,导致肾小球硬化,出现尿蛋白,以至肾功能衰竭。研究证明,各种原因所致的肾脏损伤,可能主要通过两种途径促使肾内ET1合成:一是残余的正常肾小球血流重新分布,微血管内皮细胞切变应力改变(如毛细血管内高压)可刺激前内皮素原基因表达,使ET1合成和释放增加6;另一方面肾小球局部的血管活性物质TGF、血管紧张素、血栓素A2等增加,刺激肾内ET1合成增加。有学者认为糖尿病患者血浆ET1水平升高是血管内皮细胞损伤的标志，而血管内皮细胞损伤是糖尿病微血管病变发生的主要原因7，糖尿病患者血中ET1水平升高可能导致糖尿病肾病的发生和发展。2.5 肿瘤坏死因子(TNF) TNF是由单核巨噬细胞产生的一种具有广泛生物活性的细胞因子,在抗肿瘤免疫和炎症反应中起重要作用。实验表明,高浓度葡萄糖可诱导单核巨噬细胞合成TNF增多;外源性TNF可使动物产生胰岛素抵抗,而中和TNF可以提高胰岛素的敏感性8。目前发现TNF通过其P55受体影响胰岛素信号传导过程,导致胰岛素抵抗,而胰岛素生物活性低下,是DN发生的一个重要因素之一。DM患者外周血TNF的水平变化国内外已有较多报道,但结果尚不一致,国内有文献报告血清TNF在DM患者中明显升高9。2.6 一氧化氮(NO) NO是由内皮细胞合成的具有舒张血管、松弛血管平滑肌和抑制内皮细胞增殖的物质,作为一种抗血栓形成因子,NO具有抑制血小板聚集粘附及抗细胞增生作用,通过缓解入球小动脉和系膜细胞张力,参与肾小球微循环的调节。研究表明,DM早期肾小球高滤过状态是发生DN的始动因素,DN早期肾脏NO生成增加,参与了肾小球高滤过机制。由于NO只控制入球小动脉的阻力超滤系数,而出球小动脉对NO不甚敏感,因此局部大量产生的NO强力舒张入球小动脉而出球小动脉舒张较弱,致肾小球内压力升高,肾小球高滤过状态形成;同时肾脏局部收缩血管的物质如ET1合成增加,肾脏内皮细胞通过反馈机制刺激NO生成,以对抗ET1的作用。DN晚期则NO合成下降,显示NO变化与DN病程呈负相关。NO含量减少促进了肾小球基底膜增厚、系膜基质增生,致使肾小球血管壁结构和功能紊乱,最终导致微血管损伤及肾小球硬化10。2.7 抗心磷脂抗体(ACA) 抗磷脂抗体是一族自身免疫性抗体,ACA属于其中之一,共有三种类型:IgA、IgG、IgM。目前ACA致病机理尚不清楚,可能与血栓形成、内皮细胞损伤、自身免疫功能异常有关。因ACA的靶抗原位于内皮细胞和血小板膜上的心磷脂,而肾脏是富含毛细血管的器官,极易受到攻击损伤。2.8 血管紧张素转换酶(ACE) 基因多态性:DN的发病机制尚未完全阐明,其中遗传易感性为发病机制的一个重要方面,许多学者发现DN发病与ACE基因插入-缺失多态性有关12。采用PCR技术研究发现13肾脏组织损伤在某种程度上受ACE基因ID多态性影响,在患者病程、年龄、血糖控制相似情况下,DD型频率:肾功能不全期(46%)显著高于微量白蛋白尿期(17%)和肾功能正常组(20%);型频率:肾功能不全期(8%)显著低于微量白蛋白尿期(33%)和肾功能正常组(32%)。随肾病程度加重DD型频率增加,型频率减少,提示DD型是DN患者肾功能恶化的促发因素,型则具有保护作用。 综上所述,DN的发生发展是多种因素综合作用的结果,上述实验室指标从不同侧面反映了DN发病机理的复杂性,动态观察其水平变化对于DN患者早期发现与治疗具有重要意义。【参考文献】 1 Jennifer B, Marks J, Philip R.Nephropathy and hypertension in diabe2tes.Med Chin of North 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