2靶向制剂.pptx

第十五章第十五章 靶靶 向向 制制 剂第三第三节 靶向制靶向制剂l靶向制靶向制剂又称靶向又称靶向给药系系统(targeting drug system,TDS)，是指，是指载体将体将药物通物通过局部局部给药或或全身血全身血药循循环而而选择性地性地浓集或接近靶集或接近靶细胞或胞或细胞内胞内结构、靶构、靶组织、靶器官、靶器官给药系系统。一、概述一、概述一、概述一、概述l靶向制靶向制剂:从从方方法法上上讲，是是指指借借助助载体体、配配体体或或抗抗体体将将药物物选择性地性地浓集定位于靶点的集定位于靶点的给药系系统。利利用用人人体体生生物物学学特特性性，如如pH梯梯度度(口口服服制制剂的的结肠靶靶向向)、毛毛细血血管管直直径径差差异异、免免疫疫防防卫系系统、特特殊殊酶降降解解、受受体体反反应、病病变部部位位的的特特殊殊化化学学环境境(如如：pH值)和和一一些些物物理理手手段段(如如：磁磁场)，将将药物物传送送到到病病变器器官官、组织或或细胞。胞。（一）靶向制剂的分类 按按分布水平分布水平可分可分 一一级(器官和器官和组织)靶向、靶向、二二级(细胞胞)靶向、靶向、三三级(亚细胞、分子胞、分子)靶向靶向l按靶向性原按靶向性原动力可分力可分为l被被动靶向：包括微球，靶向：包括微球，纳米球、脂米球、脂质体、乳体、乳剂、微囊、微囊、l 主主动靶向：靶向：经修修饰的的载体体药物、配体物、配体-受体系受体系统、前、前药等等l 物理靶向：物理靶向：按按给药途径途径分分为 注射用靶向制注射用靶向制剂 非注射用非注射用靶向制靶向制剂6l靶向制靶向制剂的作用特点的作用特点l理理想想的的靶靶向向制制剂应具具有有以以下下作作用用特特点点：专一一的的导向向所所需需要要发挥作作用用的的部部位位，而而对非非靶靶向向没没有有或或几乎没有相互作用。没有相互作用。l成成功功的的靶靶向向制制剂应尽尽量量具具备定定位位、浓集集、控控制制释药以及无毒可生物降解三个要素。以及无毒可生物降解三个要素。（三）靶向制剂的研究进展 l被被动靶向：靶向：载体：未径表面修体：未径表面修饰的脂的脂质体、微球、体、微球、纳米粒、米粒、纳米囊米囊 原理：原理：单核巨噬核巨噬细胞的吞噬清除作用胞的吞噬清除作用 靶区：肝、脾等（靶区：肝、脾等（单核巨噬核巨噬细胞丰富的胞丰富的组织）l主主动靶向靶向：单抗抗药物物 表面修表面修饰的的L/MS/NC/NP:免疫免疫载体体 （二）靶向制二）靶向制剂的的质量要求量要求 注射用靶向制注射用靶向制剂:l符合一般制符合一般制剂剂的的质量要求：量要求：如无菌、无如无菌、无热原、无原、无过敏性物敏性物质、无降、无降压物物质等；等；l载体中体中药物的物的突突释效效应低，低，l载体体应符合具有符合具有定位蓄定位蓄积、控制、控制释放和无毒可生物降放和无毒可生物降解解三三项基本要求。基本要求。(少数也有不可降解，如乙基少数也有不可降解，如乙基纤维素素EC)l根据不同的根据不同的给药方式，方式，对粒度的要求亦不同粒度的要求亦不同，如肺部靶向如肺部靶向载体的粒径体的粒径应大些大些。9l靶向性靶向性评价价l药物制物制剂的靶向性可由以下三个参数来衡量：的靶向性可由以下三个参数来衡量：l(1)相相对摄取率取率re re=(AUCi)p/(AUCi)sl式式中中，AUCi由由浓度度-时间曲曲线求求得得的的第第i个个器器官官或或组织的的药时曲曲线下下面面积；脚脚注注p和和s药物物制制剂和和药物溶液。物溶液。lre1，有靶向性；，有靶向性；re1，无靶向性。，无靶向性。10l(2)靶向效率靶向效率te te=(AUC)靶器官靶器官/(AUC)非靶器官非靶器官l式式中中，te表表示示药物物制制剂和和药物物溶溶液液对靶靶器器官官的的选择性。性。lte1表表示示药物物制制剂对靶靶器器官官比比某某非非靶靶器器官官有有选择性。性。11l(3)峰峰浓度比度比Ce Ce=(Cmax)p/(Cmax)sl式式中中，Cmax峰峰浓度度；脚脚注注p和和s药物物制制剂和和药物溶液。物溶液。l反映了不同制反映了不同制剂对同一同一组织或器官的或器官的选择性。性。lCe愈大，表明改愈大，表明改变药物分布的效果愈明物分布的效果愈明显。第二第二节 被被动靶向靶向递药系系统 l被被动靶向制靶向制剂(passive targeted preparation)l是利用是利用载体的体的组成、粒径、成、粒径、电荷等特征，荷等特征，通通过生物体内各生物体内各组织细胞的内吞、融合、吸附和材料胞的内吞、融合、吸附和材料交交换，通，通过毛毛细血管截留，或利用病血管截留，或利用病变组织的毛的毛细血血管高通透性特征，而管高通透性特征，而传递至靶区的制至靶区的制剂。l狭狭义而言，被而言，被动靶向制靶向制剂是是指指载药微粒被微粒被单核核-巨噬巨噬细胞系胞系统的巨噬的巨噬细胞胞(尤其是肝的尤其是肝的Kupffer细胞胞)摄取，取，通通过正常生理正常生理过程运至肝、脾、肺等器官的制程运至肝、脾、肺等器官的制剂。l即自然靶向制即自然靶向制剂，通常粒径在，通常粒径在2.510m时，大部分，大部分积集在集在巨噬巨噬细胞；小于胞；小于7 m时，一般被肝、脾的巨噬，一般被肝、脾的巨噬细胞胞摄取；取；200400nm的的纳米粒集中于肝后迅速被肝清除；小于米粒集中于肝后迅速被肝清除；小于10nm的的纳粒粒则缓慢慢积集于骨髓；大于集于骨髓；大于7 m的微粒通常被的微粒通常被肺的最小毛肺的最小毛细血管床以机械血管床以机械滤过的方式截留，被的方式截留，被单核核细胞胞摄取取进入肺入肺组织或肺气泡。或肺气泡。lEPR效效应：表面修：表面修饰了了PEG的的隐形微粒或分子，不易被网形微粒或分子，不易被网状内皮系状内皮系统识别，在系，在系统循循环中就具有中就具有长循循环作用，同作用，同时，肿瘤瘤组织中血管内皮中血管内皮细胞的胞的间隙隙较大，使粒径在大，使粒径在100nm以以下的粒子容易渗出而滞留在下的粒子容易渗出而滞留在肿瘤瘤组织中，中，这一一现象叫做象叫做EPR效效应。（一）脂（一）脂质体和体和类脂脂质体体1.脂脂质体体l脂脂质体靶向性主要通体靶向性主要通过 巨噬巨噬细胞吞噬；胞吞噬；血流血流动力学；力学；病病变组织对脂脂质体的体的亲和性；和性；病病变组织的通透性等机理的通透性等机理实现。（1）通）通过巨噬巨噬细胞的吞噬而靶向胞的吞噬而靶向l(1)巨噬巨噬细胞吞噬而达靶向；胞吞噬而达靶向；l.激活巨噬激活巨噬细胞，防止胞，防止肿瘤瘤转移。移。包裹巨噬包裹巨噬细胞活化胞活化剂，进入巨噬入巨噬细胞，停留，胞，停留，充分活化巨噬充分活化巨噬细胞、胞、活化活化剂：卡介苗、淋巴因子、胞壁二：卡介苗、淋巴因子、胞壁二肽、干、干扰素等素等l 载药脂脂质体被吞噬，而靶向体被吞噬，而靶向释药。肝、脾、肺、骨髓等肝、脾、肺、骨髓等（2）利用血流）利用血流动力学靶向力学靶向释药：l脂脂质体在流体在流经血栓部位血栓部位时，l相相对于流于流经其他非血栓部位其他非血栓部位时所受的所受的压力不同，力不同，l从而使包入脂从而使包入脂质体内部的物体内部的物质优先先释放出来，放出来，l集中在血凝集中在血凝块周周围，形成局部高，形成局部高浓度度。（3）缺血心肌的靶向）缺血心肌的靶向l正常大鼠心肌正常大鼠心肌细胞与脂胞与脂质体以四种方式作用，体以四种方式作用，即即融合融合(fusion)、内吞内吞(endocytosis)、吸附吸附(adsorption)和和磷脂分子交磷脂分子交换(exchange)，l而缺氧改而缺氧改变了心肌了心肌细胞胞对脂脂质体的体的摄取方式，取方式，增加其增加其摄取能力。取能力。缺血心肌缺血心肌组织对脂脂质体，尤其体，尤其对带正正电荷脂荷脂质体的体的摄取取显著增加著增加l其其摄取量按序取量按序为：缺血缺血-再灌注区再灌注区梗塞梗塞边缘区区非缺血区非缺血区梗死区。梗死区。（4）利用病）利用病变组织的通透性：的通透性：l肿瘤瘤组织和炎症和炎症组织的通透性均的通透性均较正常正常组织的通透性高的通透性高l脂脂质体可以穿体可以穿过血管内皮血管内皮间隙而靶向病隙而靶向病变组织。l提高脂提高脂质体的体内循体的体内循环稳定性，定性，则有可能提高其靶向性。有可能提高其靶向性。l提高脂提高脂质体的体内体的体内稳定性有多种途径，定性有多种途径，如增加双分子如增加双分子层膜中胆固醇比例、减小粒径和膜中胆固醇比例、减小粒径和进行行表面修表面修饰等。等。（二）（二）纳米球、米球、纳米囊米囊l纳米球米球(囊囊)系大小系大小为101000nm，活活性性成成分分溶溶解解、夹嵌嵌、包包裹裹在在其其中中和和/或或吸吸附附与与连接接其其上上的的固固态胶体胶体颗粒。粒。其分其分为纳米球米球(nanospheres)和和纳米囊米囊(nanocapsules)。l作作为靶向制靶向制剂的的纳米球米球(囊囊)具有如下特点：具有如下特点：提高提高对肿瘤瘤细胞的胞的选择性；性；降低降低对正常正常组织，如心肌的毒性；，如心肌的毒性；防止防止药物在物在转运运过程中程中过早失活；早失活；在靶部位在靶部位缓释；改改进给药方案，降低方案，降低剂量，量，缩短短给药时间，减少，减少给药次数。次数。（三）微球与微囊（三）微球与微囊l靶向制靶向制剂的微球的微球(microsphere)与微囊与微囊(microcapsule)，l其粒径相似，一般控制在其粒径相似，一般控制在1250m之之间，l微球系一微小球状微球系一微小球状实体，体，为基基质型骨架微粒；型骨架微粒；l微囊属薄壳型微粒制微囊属薄壳型微粒制剂。l靶向治靶向治疗原理：原理：动脉栓塞、脉栓塞、利用毛利用毛细血管床的机械血管床的机械滤过 巨噬巨噬细胞的吞噬胞的吞噬（四）注射用乳（四）注射用乳剂、微乳、微乳l基本基本组成相似，成相似，l主要差主要差别：粒径：粒径 微乳：微乳：10100nm，外外观上是透明的液体；上是透明的液体；乳乳剂：可超：可超过1m，外，外观为乳白色。乳白色。l静脉注射静脉注射给药靶向性：靶向性：其靶向性能与其它微粒制其靶向性能与其它微粒制剂相似，相似，乳滴乳滴经巨噬巨噬细胞吞噬后，在肝、脾中高度胞吞噬后，在肝、脾中高度浓集，集，实现靶向靶向；l肌肉、皮下或腹腔注射：肌肉、皮下或腹腔注射：具有淋巴靶向性。具有淋巴靶向性。l影响靶向性的因素：影响靶向性的因素：粒径、乳化粒径、乳化剂的用量和种的用量和种类、乳、乳剂类型、油相型、油相浓度和种度和种类等等22l第第 三三 节 主主 动 靶靶 向向 制制 剂(active targeting preparation)l主主动靶靶向向制制剂是是用用修修饰的的药物物载体体作作“导弹”，将将药物物定定向向地地运运送送到到靶靶区区浓集集发挥药效效，如如连接特定的配体、接特定的配体、单克隆抗体或前体克隆抗体或前体药物物。l包括包括经过修修饰的的药物物载体和前体体和前体药物物l如如果果微微粒粒要要通通过主主动靶靶向向到到达达靶靶部部位位而而不不被被毛毛细血血管管(直直径径47m)截截留留，通通常常粒粒径径不不应大大于于 4m。（一）修饰的药物载体 1.免疫免疫载体体 l利用抗体利用抗体-抗原反抗原反应 将将连有有(物理吸附或共价交物理吸附或共价交联)抗体的抗体的载体，主体，主动地靶向地靶向传递至具有与所至具有与所连抗体相抗体相对应抗原的器官、抗原的器官、组织和和细胞的一胞的一类载体。体。l(1)免疫偶免疫偶联物物 (2)免疫脂免疫脂质体体l(3)免疫免疫纳米粒米粒(囊囊)(4)免疫微球免疫微球l(5)免疫免疫红细胞胞 2.配体修配体修饰的的载体体l受体和配体制受体和配体制剂的作用的作用l转铁蛋白和半乳糖介蛋白和半乳糖介导的靶向的靶向递药系系统。l转铁蛋白介蛋白介导：癌癌细胞表面的胞表面的转铁蛋白受体是正常蛋白受体是正常细胞的胞的27倍，倍，癌癌细胞胞转铁蛋白受体与蛋白受体与转铁蛋白的蛋白的亲和力是正常和力是正常细胞胞转铁蛋白受体的蛋白受体的10100倍，倍，l利用正常利用正常细胞和癌胞和癌细胞表面胞表面转铁蛋白受体的差异，蛋白受体的差异，以以转铁蛋白修蛋白修饰药物物载体如脂体如脂质体，体，可使其具有可使其具有导向癌向癌细胞的靶向性。胞的靶向性。3.PEG修修饰的的载体体lPEG修修饰载体的主要目的：体的主要目的：延延长载体的体内循体的体内循环时间，增大，增大载体的体的寻靶机会靶机会 故而亦称故而亦称为长循循环载体体(long circulation carriers)或或PEG化化载体体(pegylated carriers)。提高非提高非单核巨噬核巨噬细胞的靶向性。胞的靶向性。lPEG化脂化脂质体、体、PEG化乳化乳剂、PEG化化纳米粒等，米粒等，l其中其中PEG化脂化脂质体研究得体研究得较多。多。（二）前体药物l前体前体药物物(prodrug)是一是一类由活性由活性药物物(active drug，亦称，亦称为母母药)通通过一定方法衍生而成的一定方法衍生而成的药理惰性化合物，理惰性化合物，在体内在体内经酶解或非解或非酶解途径解途径释放出活性放出活性药物。物。l前体前体药物物经改改变母母药的理化性的理化性质及立体及立体结构，构，从而使从而使药物能通物能通过特定的特定的转运或作用方式运或作用方式进入靶位，入靶位，实现主主动的靶向作用的靶向作用l前前前前药（双重前体（双重前体药物）物）四、物理靶向制四、物理靶向制剂 l磁靶向制磁靶向制剂l栓塞靶向制栓塞靶向制剂l热敏敏 靶向制靶向制剂lpH敏感脂敏感脂质体体(一一)磁靶向制磁靶向制剂l磁性微球、磁性微球、l磁性磁性纳米球米球(粒、囊粒、囊)、l磁性乳磁性乳剂、l磁性磁性红细胞胞l磁性脂磁性脂质体等体等(一一)磁靶向制磁靶向制剂l1.磁性微球磁性微球l磁性微球磁性微球组成：成：由由磁性材料、骨架材料和磁性材料、骨架材料和药物三部分物三部分组成。成。l磁性微球具有如下特点磁性微球具有如下特点：提高靶区提高靶区药物物浓度，提高度，提高疗效，减少用效，减少用药剂量，降量，降低不良反低不良反应；加速加速药物在靶区的聚集，达到速效目的；物在靶区的聚集，达到速效目的；微球在磁微球在磁场附近聚集，与附近聚集，与单个微球相比，个微球相比，药物的物的扩散路程散路程变长，缓释性更大；性更大；在磁在磁场的作用下，小于血管的微球或微球碎片仍可的作用下，小于血管的微球或微球碎片仍可以在靶部位滞留。以在靶部位滞留。2.磁性脂磁性脂质体体 l含含Fe3O4微粒的微粒的5-Fu磁性脂磁性脂质体兔耳静脉注射后，在体兔耳静脉注射后，在磁磁场定位区血管中滞留达定位区血管中滞留达总量的量的80%。Diadonium磁性脂磁性脂质体具有体具有选择性肌松作用。性肌松作用。（二）栓塞靶向制（二）栓塞靶向制剂l指指以以药剂学学手手段段，制制备一一含含药且且质量量可可控控的的微微球球、微微囊、脂囊、脂质体等制体等制剂，l通通过动脉脉插插管管，将将其其注注入入到到靶靶区区，并并在在靶靶区区形形成成拴拴塞塞的一的一类靶向制靶向制剂。l利利用用微微粒粒的的粒粒径径和和组织末末端端毛毛细管管截截留留，使使载药微微粒粒在在该组织滞留，滞留，释放放药物达到治物达到治疗的目的。的目的。（三）（三）热敏靶向制敏靶向制剂l热敏靶向制敏靶向制剂：是是指指利利用用外外部部热源源对靶靶区区进行行加加热，使使靶靶组织局局部部温温度度稍稍高高于于周周围未未加加热区区，实现载体体中中药物物在在靶靶区区内内释放的一放的一类制制剂。l热敏脂敏脂质体是一体是一类被研究被研究较多的多的热敏靶向制敏靶向制剂。l在在相相变温温度度时，脂脂质体体中中的的磷磷脂脂双双分分子子层从从胶胶晶晶态过渡渡到到液液晶晶态，从从而而大大大大增增加加脂脂质体体膜膜的的通通透透性性，加加速速药物的物的释放放。（四）（四）pHpH敏感靶向制敏感靶向制剂l指在体内特定指在体内特定pH的靶区的靶区释放放药物的物的载体材料制体材料制备成成的的给药系系统。lpH敏感脂敏感脂质体：体：是一是一类对pH值敏感，脂敏感，脂质双分子双分子层稳定性随定性随环境境pH值变化而化而变化的脂化的脂质体。体。l目前所研究的目前所研究的pH敏感脂敏感脂质体主要有两大系体主要有两大系统：一种是一种是应用用pH敏感性敏感性类脂脂组成成的系的系统，另一种是另一种是应用用pH敏感性的聚敏感性的聚电解解质结合于脂合于脂质体体 表面而形成的系表面而形成的系统。l一般而言，一般而言，肿瘤瘤间质液的液的pH值显著地低于周著地低于周围正常正常组织，故，故设计酸敏脂酸敏脂质体可达到靶向体可达到靶向递药目的目的。五、多功能靶向制五、多功能靶向制剂l将两种或两种以上功能集于一体的靶向制将两种或两种以上功能集于一体的靶向制剂叫多功能叫多功能靶向制靶向制剂，l热敏磁性脂敏磁性脂质体、体、l热敏敏长循循环脂脂质体、体、l光敏光敏长循循环脂脂质体、体、l免疫磁性微球、免疫磁性微球、l免疫免疫长循循环脂脂质体、体、l免疫免疫热敏敏长循循环脂脂质体等。体等。