pumch内科学习班易栓症及抗凝.pptx

易栓症易栓症 由于由于抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等等的的遗传性遗传性或或获得性获得性缺陷或存在获得性危险因缺陷或存在获得性危险因素而易发生血栓栓塞的素而易发生血栓栓塞的疾病或状态疾病或状态。VTE患者患者易栓症诊断思路易栓症诊断思路易栓症易栓症 血栓栓塞类型主要为静脉血栓栓塞血栓栓塞类型主要为静脉血栓栓塞 静脉血栓栓塞症静脉血栓栓塞症(VTE)=深静脉血栓深静脉血栓(DVT)+肺血栓栓塞肺血栓栓塞(PTE)PTE:PTE:致死性或远期并发症严重的疾病致死性或远期并发症严重的疾病DVTDVT远期并发症远期并发症时间时间 深静脉血栓深静脉血栓 肺栓塞肺栓塞 VTE患者患者易栓症临床筛查易栓症临床筛查易栓症诊断思路易栓症诊断思路VTE初发年龄较早初发年龄较早(40岁岁)有有VTE家族史家族史(尤其两位或以上亲属尤其两位或以上亲属)复发性复发性VTE少见部位：颅内、腹腔少见部位：颅内、腹腔(肠系膜、门脉、肾肠系膜、门脉、肾)妊娠期血栓形成妊娠期血栓形成无诱因无诱因VTE这些人群应考这些人群应考虑存在遗传性虑存在遗传性易栓症！易栓症！遗传性易栓症遗传性易栓症获得性易栓症获得性易栓症常见的遗传性易栓症常见的遗传性易栓症抗凝蛋白缺陷抗凝蛋白缺陷 蛋白蛋白C 蛋白蛋白S 抗凝血酶抗凝血酶凝血因子异常凝血因子异常 FV Leiden(APC-R)FII G20210A一、遗传性一、遗传性抗凝蛋白缺陷抗凝蛋白缺陷 1.抗凝血酶缺乏抗凝血酶缺乏(AT缺乏缺乏)2.蛋白蛋白C缺乏缺乏(PC缺乏缺乏)3.蛋白蛋白S缺乏缺乏(PS缺乏缺乏)二、遗传性二、遗传性凝血因子缺陷凝血因子缺陷 1.抗活化的蛋白抗活化的蛋白C症症(APC-R)2.凝血酶原凝血酶原G20210A 3.遗传性凝血因子遗传性凝血因子(FI、II、VII、VIII、IX、X、XI、vWF)水平升高（高于水平升高（高于95正常上限值）正常上限值）4.异常纤维蛋白原血症异常纤维蛋白原血症 5.凝血因子凝血因子XII缺乏缺乏遗传性易栓症遗传性易栓症三、遗传性纤溶蛋白缺陷三、遗传性纤溶蛋白缺陷 1.异常纤溶酶原血症异常纤溶酶原血症 2.组织型纤溶酶原活化物组织型纤溶酶原活化物(tPA)缺乏缺乏 3.纤溶酶原活化抑制物纤溶酶原活化抑制物-1(PAI-1)增多增多四、血型四、血型 非非O型血型血五、遗传性代谢缺陷五、遗传性代谢缺陷 1.亚甲基四氢叶酸还原酶亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)677T （高同型半胱氨酸血症）（高同型半胱氨酸血症）2.富组氨酸糖蛋白增多症富组氨酸糖蛋白增多症遗传性易栓症遗传性易栓症抗凝蛋白抗凝蛋白缺乏缺乏其他其他/未明未明APC-R(Genetic defect?)FV Leiden凝血酶原缺陷凝血酶原缺陷中国汉族中国汉族亚洲其它国家亚洲其它国家高加索人高加索人其他其他/未明未明抗凝蛋白抗凝蛋白缺乏缺乏VTE患者遗传性易栓症的检出率患者遗传性易栓症的检出率易栓症临床筛查易栓症临床筛查VTE患者患者遗传性易栓症遗传性易栓症遗传性易栓症遗传性易栓症实验室检测实验室检测易栓症诊断思路易栓症诊断思路遗传性易栓症遗传性易栓症获得性易栓症获得性易栓症遗传性易栓症常用检测项目遗传性易栓症常用检测项目 PT、aPTT、TT、Fib、D-二聚体二聚体 空腹同型半胱氨酸空腹同型半胱氨酸蛋白蛋白C活性活性蛋白蛋白S活性活性抗凝血酶活性抗凝血酶活性APC-RFVIII:C、vWF:Ag(FXII?)F V Leiden 凝血酶原凝血酶原G20210A抗原测定抗原测定?国内国内大多大多医院医院国内国内部分部分医院医院国外国外部分部分医院医院 遗传性易栓症检测注意事项遗传性易栓症检测注意事项1.不应在血栓急性期进行因子的功能性检测（检测不应在血栓急性期进行因子的功能性检测（检测DNA的的实验除外）：实验除外）：急性期送测在不适当送检的常见原因中占急性期送测在不适当送检的常见原因中占42.5%(Int J Lab Hematol.2011)不应在急性期送检的理由：不应在急性期送检的理由：因消耗或急性炎症，急性期几种凝血成分一过性降低或因消耗或急性炎症，急性期几种凝血成分一过性降低或升高，包括蛋白升高，包括蛋白C（PC）、蛋白）、蛋白S（PS）、抗凝血酶）、抗凝血酶（AT）和多种凝血因子。）和多种凝血因子。急性期初始抗凝治疗无需等待检测结果。急性期初始抗凝治疗无需等待检测结果。遗传性易栓症检测注意事项遗传性易栓症检测注意事项2.APC-R第二代检测方法第二代检测方法 不受肝素或华法林抗凝的影响。不受肝素或华法林抗凝的影响。3.肝素抗凝下不宜检测抗凝血酶和狼疮抗凝物肝素抗凝下不宜检测抗凝血酶和狼疮抗凝物4.华法林抗凝下不宜检测华法林抗凝下不宜检测PC和和PS 可于抗凝疗程结束，停用华法林可于抗凝疗程结束，停用华法林12周后检测周后检测PC，4-6周后检测周后检测PS。遗传性易栓症检测注意事项遗传性易栓症检测注意事项5.分析结果分析结果 需除外需除外获得性影响因素获得性影响因素获得性获得性AT缺乏缺乏获得性获得性PC缺乏缺乏获得性获得性PS缺乏缺乏肝素治疗肝素治疗华法林治疗华法林治疗/VK缺乏缺乏口服避孕药口服避孕药？雌激素替代治疗雌激素替代治疗？妊娠妊娠？门冬酰胺酶治疗门冬酰胺酶治疗DIC败血症败血症？肝病肝病肾病综合征肾病综合征？新生儿新生儿？VTE患者患者易栓症诊断思路易栓症诊断思路一、易栓疾病一、易栓疾病 1.抗磷脂综合征抗磷脂综合征 2.恶性肿瘤恶性肿瘤(含隐匿性含隐匿性)3.骨髓增生性疾病骨髓增生性疾病 4.PNH 5.获得性抗凝蛋白缺乏获得性抗凝蛋白缺乏 6.获得性凝血因子水平升高获得性凝血因子水平升高 7.急性内科疾病急性内科疾病(CHF、严重呼吸疾病等严重呼吸疾病等)8.炎性肠病炎性肠病二、易栓状态二、易栓状态 1.年龄增加年龄增加 2.血栓形成既往史血栓形成既往史 3.长时间制动长时间制动 4.创伤及围手术期创伤及围手术期 5.妊娠和产褥期妊娠和产褥期 6.口服避孕药及口服避孕药及 激素替代疗法激素替代疗法 7.肿瘤放化疗肿瘤放化疗 8.中心静脉插管中心静脉插管 9.使用造血生长因子使用造血生长因子易栓症临床筛查易栓症临床筛查遗传性易栓症遗传性易栓症遗传性易栓症遗传性易栓症获得性易栓症获得性易栓症常见的常见的获得性易栓症获得性易栓症易栓症临床筛查易栓症临床筛查VTE患者患者获得性易栓症获得性易栓症获得性易栓症获得性易栓症实验室检测实验室检测易栓症诊断思路易栓症诊断思路遗传性易栓症遗传性易栓症一、易栓疾病一、易栓疾病 1.抗磷脂综合征抗磷脂综合征 2.恶性肿瘤恶性肿瘤(含隐匿性含隐匿性)3.骨髓增生性疾病骨髓增生性疾病 4.PNH 5.获得性抗凝蛋白缺乏获得性抗凝蛋白缺乏 6.获得性凝血因子水平升高获得性凝血因子水平升高 7.急性内科疾病急性内科疾病(CHF、严重呼吸疾病等严重呼吸疾病等)8.炎性肠病炎性肠病 VTE VTE与抗磷脂综合征与抗磷脂综合征VTE合合并并血血小小板板减减少少依依赖赖磷磷脂脂的的体体外外凝凝血血试试验验凝凝血血时时间间延延长长，需需想想到到APSACA、LA、2GP1三三种种常常用用APS检检测测组合也只能覆盖组合也只能覆盖80左右的左右的APS不能凭一次检测结果诊断或排除不能凭一次检测结果诊断或排除APS易栓症临床筛查易栓症临床筛查VTE患者患者获得性易栓症获得性易栓症获得性易栓症获得性易栓症实验室检测实验室检测易栓症诊断思路易栓症诊断思路遗传性易栓症遗传性易栓症一、易栓疾病一、易栓疾病 1.抗磷脂综合征抗磷脂综合征 2.恶性肿瘤恶性肿瘤(含隐匿性含隐匿性)3.骨髓增生性疾病骨髓增生性疾病 4.PNH 5.获得性抗凝蛋白缺乏获得性抗凝蛋白缺乏 6.获得性凝血因子水平升高获得性凝血因子水平升高 7.急性内科疾病急性内科疾病(CHF、严重呼吸疾病等严重呼吸疾病等)8.炎性肠病炎性肠病 VTE VTE患者是否应进行肿瘤筛查？患者是否应进行肿瘤筛查？国国外外有有学学者者提提出出：未未明明原原因因的的VTE或或血血栓栓性性静静脉脉炎炎，应应常常规规撒撒网网式式筛筛查查隐隐匿性恶性肿瘤，项目一般包括：匿性恶性肿瘤，项目一般包括：妇妇科科检检查查/前前列列腺腺检检查查、大大便便潜潜血血、痰痰找找瘤瘤细细胞胞、肿肿瘤瘤标标记记物物测测定定、腹腹部部和和盆盆腔腔超超声声和和/或或CT、胃胃镜镜、结结肠肠镜镜、乳乳房房X射线造影等。射线造影等。VTEVTE患者是否应进行肿瘤筛查？患者是否应进行肿瘤筛查？1.肿瘤筛查肿瘤筛查的有的有些些操作操作为有创性；为有创性；2.结果假阳性会给患者结果假阳性会给患者带来带来精神负担精神负担；3.筛查的费用较高筛查的费用较高。因因此此，未未明明原原因因的的VTE患患者者行行撒撒网网式式肿瘤肿瘤筛查的建议尚不成熟。筛查的建议尚不成熟。易栓症临床筛查易栓症临床筛查VTE患者患者获得性易栓症获得性易栓症获得性易栓症获得性易栓症实验室检测实验室检测易栓症诊断思路易栓症诊断思路遗传性易栓症遗传性易栓症一、易栓疾病一、易栓疾病 1.抗磷脂综合征抗磷脂综合征 2.恶性肿瘤恶性肿瘤(含隐匿性含隐匿性)3.骨髓增生性疾病骨髓增生性疾病 4.PNH 5.获得性抗凝蛋白缺乏获得性抗凝蛋白缺乏 6.获得性凝血因子水平升高获得性凝血因子水平升高 7.急性内科疾病急性内科疾病(CHF、严重呼吸疾病等严重呼吸疾病等)8.炎性肠病炎性肠病骨髓增生性疾病骨髓增生性疾病1.真性红细胞增多症真性红细胞增多症 原发性血小板增多症原发性血小板增多症 原发性骨髓纤维化原发性骨髓纤维化 慢性髓细胞白血病慢性髓细胞白血病2.血常规及血涂片血常规及血涂片 骨髓涂片骨髓涂片/骨髓活检骨髓活检 染色体染色体/融合基因融合基因(JAK2 V617F、BCR/ABL)易栓症临床筛查易栓症临床筛查VTE患者患者遗传性易栓症遗传性易栓症获得性易栓症获得性易栓症遗传性易栓症遗传性易栓症实验室检测实验室检测获得性易栓症获得性易栓症实验室检测实验室检测易栓症诊断思路易栓症诊断思路易栓症危险度分析易栓症危险度分析遗传性易栓症的遗传性易栓症的VTEVTE相对危险性比较相对危险性比较危险因素危险因素LETS LITE 回顾研究回顾研究前瞻研究前瞻研究 FV Leiden纯合子纯合子 80 24 FV Leiden杂合子杂合子8.13.7 凝血酶原凝血酶原G20210A 2.8 1.9 抗凝血酶缺乏抗凝血酶缺乏 5.0 Not done 蛋白蛋白C缺乏缺乏 3.1 3.4 FVIII水平升高水平升高 4.8 2.6 纤维蛋白原水平升高纤维蛋白原水平升高 4.0 0.9 FIX水平升高水平升高 2.8 Not doneFXI水平升高水平升高 2.2 Not done FV水平升高水平升高 1.3 1.2 FVII水平升高水平升高 0.8 2.4 TAFI水平升高水平升高 1.7 1.6 D二聚体水平升高二聚体水平升高2.5 3.1 同型半胱氨酸水平升高同型半胱氨酸水平升高2.5 1.5 LETS:Leiden Thrombophilia Study;LITE:Longitudinal Investigation of Thromboembolism Etiology;TAFI:thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor获得性易栓症的获得性易栓症的VTEVTE相对危险性相对危险性 VTE年发生率年发生率 按年龄和性别按年龄和性别获得性易栓症的获得性易栓症的VTEVTE相对危险性相对危险性获得性易栓症的获得性易栓症的VTEVTE相对危险性相对危险性抗磷脂抗体阳性抗磷脂抗体阳性血栓发生率：血栓发生率：约约3040%静脉血栓危险性：静脉血栓危险性：比正常人高约比正常人高约10倍倍血栓类型血栓类型:VTE(DVT+PTE)约占约占70%动脉血栓动脉血栓:缺血性脑卒中缺血性脑卒中 冠状动脉血栓形成冠状动脉血栓形成 周围动脉闭塞周围动脉闭塞抗磷脂抗体的抗磷脂抗体的VTEVTE危险度危险度LA416倍倍ACA2.5倍倍2GPI？研究的主要局限性：研究的主要局限性：z 缺乏在大宗前瞻性非选择病例中的研究缺乏在大宗前瞻性非选择病例中的研究z 多数研究的血标本取自血栓事件后，多数研究的血标本取自血栓事件后，未排除一过性血栓后抗磷脂抗体阳性。未排除一过性血栓后抗磷脂抗体阳性。In conclusion,in this general population sample elevated anticardiolipin antibody levels was not a risk factor for subsequent venous thrombosis.获得性易栓症的获得性易栓症的VTEVTE相对危险性相对危险性易栓症的危险度易栓症的危险度遗传性易栓症遗传性易栓症获得性易栓倾向获得性易栓倾向低度低度杂合子：杂合子：FV Leiden和凝和凝血酶原基因突变血酶原基因突变20210A普通外科手术，口服避孕药普通外科手术，口服避孕药/妊娠，长途旅行，因子妊娠，长途旅行，因子VIII活性升高活性升高中度中度杂合子：杂合子：PC、PS和和AT缺缺乏乏肿瘤手术，败血症，长期制肿瘤手术，败血症，长期制动，抗磷脂综合征，骨髓增动，抗磷脂综合征，骨髓增生性疾病，生性疾病，PNH高度高度纯合子：纯合子：FV Leiden和凝和凝血酶原基因突变血酶原基因突变20210A全髋或膝关节置换，髋部骨全髋或膝关节置换，髋部骨折，急性早幼粒细胞白血病折，急性早幼粒细胞白血病极度极度纯合子或双重杂合子：纯合子或双重杂合子：PC、PS和和AT缺乏缺乏分泌粘蛋白的腺癌分泌粘蛋白的腺癌(Trousseau syndrome)多种易栓因素并存危险度增高多种易栓因素并存危险度增高存在一种以上遗传性易栓因素存在一种以上遗传性易栓因素 FV Leiden+蛋白蛋白C 缺乏：相对危险性明显增高缺乏：相对危险性明显增高 FV Leiden+非非OO血型：与非血型：与非FV Leiden+OO血型相比，血栓危险性升高血型相比，血栓危险性升高 23倍倍 单独非单独非OO血型血型 OR 1.7 单独单独FV Leiden OR 4.6 多种易栓因素并存危险度增高多种易栓因素并存危险度增高一种遗传性易栓因素一种遗传性易栓因素+一种获得性易栓因素一种获得性易栓因素FV Leiden杂合子杂合子+口服避孕药，危险度增高约口服避孕药，危险度增高约34倍倍单纯单纯FV Leiden杂合子妇女危险度增高杂合子妇女危险度增高47倍倍 单纯口服避孕药危险性增高单纯口服避孕药危险性增高3倍倍 FV Leiden+绝经后激素替代，危险度增高约绝经后激素替代，危险度增高约10倍，倍，其年危险性大约为其年危险性大约为1%，而健康女性仅为，而健康女性仅为0.1%多种易栓因素并存危险度增高多种易栓因素并存危险度增高 多种易栓因素并存危险度增高多种易栓因素并存危险度增高一种以上获得性易栓因素一种以上获得性易栓因素 肥胖绝经后激素替代肥胖绝经后激素替代 易栓症危险度分析易栓症危险度分析的临床意义的临床意义对于对于VTE患者患者长疗程抗凝的指证长疗程抗凝的指证一种以上危险因素一种以上危险因素(不包括同型半胱氨酸升高不包括同型半胱氨酸升高)抗凝蛋白抗凝蛋白(PC、PS、AT)缺乏缺乏 抗磷脂抗体综合征抗磷脂抗体综合征获得性危险因素持续存在获得性危险因素持续存在 反复发作的反复发作的VTE D-二聚体居高不下二聚体居高不下少见部位少见部位VTE较强血栓形成家族史较强血栓形成家族史 易栓症危险度分析的临床意义易栓症危险度分析的临床意义 对于对于VTE患者患者抗凝的强度抗凝的强度低强度华法林抗凝：低强度华法林抗凝：INR目标值目标值1.52.0，适，适用于只有单一弱危险因素，或未找到危险因素患用于只有单一弱危险因素，或未找到危险因素患者。者。高强度华法林抗凝：高强度华法林抗凝：INR 2.03.0，适用于单，适用于单一强危险因素；多种弱危险因素；男性患者（血一强危险因素；多种弱危险因素；男性患者（血栓复发的危险性高于女性）；栓复发的危险性高于女性）；易栓症临床筛查易栓症临床筛查VTE患者患者遗传性易栓症遗传性易栓症获得性易栓症获得性易栓症遗传性易栓症遗传性易栓症实验室检测实验室检测获得性易栓症获得性易栓症实验室检测实验室检测易栓症危险度分析易栓症危险度分析易栓症诊断思路易栓症诊断思路复发风险评估复发风险评估易栓症筛查与血栓复发预防易栓症筛查与血栓复发预防z There are currently no randomized controlled trials or controlled clinical trials that have assessed the benefit(s)of testing for thrombophilia on the risk of recurrent VTE JTH,2010,8:11911192VTE复发的遗传性危险因素复发的遗传性危险因素VTE复发预测因素复发预测因素抗凝血酶、蛋白抗凝血酶、蛋白C、蛋白、蛋白S缺乏缺乏纯合子因子纯合子因子V Leiden携带者携带者因子因子V Leiden和凝血酶原和凝血酶原G20210复合杂合子复合杂合子携带者携带者 VTE复发的遗传性危险因素复发的遗传性危险因素*LETS研究组研究组 初发初发DVT 474名名,年龄小于年龄小于70岁岁,中数随访期中数随访期7.3年年 监测项目：监测项目：FVIII、FIX、FXI、纤维蛋白原、同型半胱氨酸、纤维蛋白原、同型半胱氨酸、PC、PS、AT、F V Leiden、凝血酶原、凝血酶原20210A 结果：纤维蛋白原升高、抗凝蛋白结果：纤维蛋白原升高、抗凝蛋白(PC、PS、AT)缺乏与复缺乏与复发危险性的升高有关，相对危险性分别为发危险性的升高有关，相对危险性分别为1.7和和1.8*一项在血栓家族中的随访研究：一项在血栓家族中的随访研究：中数随访期中数随访期5.6年，年，抗凝蛋白缺乏者的抗凝蛋白缺乏者的VTE复发率最高，每年复发率最高，每年10.5%，F V Leiden最低，每年最低，每年3.5%VTE复发的临床危险因素复发的临床危险因素肿瘤相关性肿瘤相关性VTE抗磷脂抗体综合征抗磷脂抗体综合征特发性特发性VTE：年复发率可达：年复发率可达7%10%以以PTE起病起病男性男性血栓家族史血栓家族史静脉超声残留异常静脉超声残留异常D-二聚体水平居高不下二聚体水平居高不下VTE复发的临床危险因素复发的临床危险因素VTE复发的临床危险因素复发的临床危险因素不同声音：筛查不能降低复发不同声音：筛查不能降低复发研究的局限性研究的局限性未相应延长或加强抗凝治疗未相应延长或加强抗凝治疗只检测常见易栓因素？只检测常见易栓因素？个体易栓因素的影响？个体易栓因素的影响？失访失访J Thromb Haemost 2008;6:14747易栓症临床筛查易栓症临床筛查VTE患者患者遗传性易栓症遗传性易栓症获得性易栓症获得性易栓症遗传性易栓症遗传性易栓症实验室检测实验室检测获得性易栓症获得性易栓症实验室检测实验室检测易栓症危险度分析易栓症危险度分析复发风险评估复发风险评估易栓症诊断思路易栓症诊断思路家族成员易栓症筛查家族成员易栓症筛查必要性评估必要性评估易栓症家庭成员筛查易栓症家庭成员筛查 有争议的话题有争议的话题z有易栓缺陷的亲属，无血栓发作：有易栓缺陷的亲属，无血栓发作：处于血栓危险处于血栓危险阶段时采用预防性抗凝，可降低阶段时采用预防性抗凝，可降低VT的发生率；的发生率；z有易栓缺陷的女性亲属：有易栓缺陷的女性亲属：避免口服避孕药或绝经避免口服避孕药或绝经后激素疗法，可降低后激素疗法，可降低VT危险性。妊娠期抗凝？危险性。妊娠期抗凝？至少应对高危遗传性易栓症者的亲属至少应对高危遗传性易栓症者的亲属 进行检测。进行检测。Blood 2009 113:5314-5322易栓症易栓症(主要指遗传性主要指遗传性)检检测的测的主要不利之处主要不利之处1.有时会给患者带来错误信息，造成精神压力：有时会给患者带来错误信息，造成精神压力：z检测结果错误检测结果错误;z检测报告有误检测报告有误;z实验自身误差造成误诊或漏诊实验自身误差造成误诊或漏诊;z接受维生素接受维生素K拮抗剂的患者或者维生素拮抗剂的患者或者维生素K缺乏症缺乏症患者诊断患者诊断PC或或PS缺乏时缺乏时;z接受维生素接受维生素K拮抗剂拮抗剂(可增加可增加AT浓度浓度)的患者排的患者排除除AT缺乏时缺乏时;易栓症易栓症(主要指遗传性主要指遗传性)检检测的测的主要不利之处主要不利之处z仅凭一次检测结果诊断仅凭一次检测结果诊断PC、PS或或AT缺乏缺乏;z用急性用急性VTE或其他疾病时的血标本诊断或排除或其他疾病时的血标本诊断或排除任何一种易栓症任何一种易栓症;z仅凭一次检测的结果诊断抗磷脂综合征仅凭一次检测的结果诊断抗磷脂综合征;z选用了不恰当的检测项目。选用了不恰当的检测项目。2.社会歧视：社会歧视：有遗传缺陷者在申请有遗传缺陷者在申请 医保或寿险时可能会受到歧视。医保或寿险时可能会受到歧视。易栓症临床筛查易栓症临床筛查VTE患者患者遗传性易栓症遗传性易栓症获得性易栓症获得性易栓症遗传性易栓症遗传性易栓症实验室检测实验室检测获得性易栓症获得性易栓症实验室检测实验室检测易栓症危险度分析易栓症危险度分析复发风险评估复发风险评估易栓症诊断思路易栓症诊断思路家族成员易栓症筛查家族成员易栓症筛查必要性评估必要性评估抗凝治疗的并发症抗凝治疗的并发症维生素维生素K拮抗剂拮抗剂 香豆素类（华法林）香豆素类（华法林）凝血因子间接抑制剂凝血因子间接抑制剂 肝素类肝素类凝血因子直接抑制剂凝血因子直接抑制剂 外源性维生素外源性维生素外源性维生素外源性维生素K K维生素维生素维生素维生素K(K(醌醌醌醌)维生素维生素维生素维生素K K还原酶还原酶还原酶还原酶还原型维生素还原型维生素还原型维生素还原型维生素K(K(氢醌氢醌氢醌氢醌)维生素维生素维生素维生素K K依赖型依赖型依赖型依赖型羧化酶羧化酶羧化酶羧化酶无活性酶原无活性酶原无活性酶原无活性酶原羧化酶原羧化酶原羧化酶原羧化酶原(因子因子因子因子II II、VIIVII、IXIX、X)X)(蛋白蛋白蛋白蛋白C C、蛋白、蛋白、蛋白、蛋白S)S)维生素维生素维生素维生素K K环氧化物环氧化物环氧化物环氧化物维生素维生素维生素维生素K K环氧化物还原酶环氧化物还原酶环氧化物还原酶环氧化物还原酶复合物复合物复合物复合物(VKOR)(VKOR)华法林华法林华法林华法林华法林华法林华法林华法林维生素维生素维生素维生素KK代谢及代谢及代谢及代谢及华法林作用途径华法林作用途径华法林作用途径华法林作用途径 优点与不足优点与不足维生素维生素K K依赖因子半衰期依赖因子半衰期II72 hVII 6 hIX24 hX48 hPC12 hPS24 h华法林高凝并发症华法林高凝并发症 口服口服华法林华法林需待循需待循环中有功能的维生素环中有功能的维生素K K依赖性凝血因子被耗依赖性凝血因子被耗竭，药物才显效。竭，药物才显效。开始起效：开始起效：-25h-25h达峰时间：达峰时间：36-72h36-72h维持时间：维持时间：4 45d5d华法林高凝并发症华法林高凝并发症抗凝蛋白抗凝蛋白(蛋白蛋白C和蛋白和蛋白S)受抑制早于受抑制早于凝血因子凝血因子凝血因子充分受抑制前，体内一过性凝血因子充分受抑制前，体内一过性高凝倾向高凝倾向华法林高凝并发症华法林高凝并发症坏疽：常累及皮肤、软组织及肌肉，偶坏疽：常累及皮肤、软组织及肌肉，偶有致死性坏疽。有致死性坏疽。90病例为妇女，常发病例为妇女，常发生在服药生在服药210天后。天后。静脉血栓形成静脉血栓形成预防预防应与其他抗凝剂（肝素类）重叠数日至应与其他抗凝剂（肝素类）重叠数日至INR达目标值（至少达目标值（至少57日）。日）。房颤患者？房颤患者？(1)(1)出血：最常见副作用。出血：最常见副作用。局部紫斑至内脏出血。局部紫斑至内脏出血。原因大多为药物过量原因大多为药物过量(2)(2)紫色趾甲综合征发生紫色趾甲综合征发生在华法林治疗在华法林治疗3838周周后，趾甲发黑或浅紫后，趾甲发黑或浅紫色，边缘脱色，伴疼色，边缘脱色，伴疼痛，但不引起坏疽。痛，但不引起坏疽。可能由于动脉粥样斑可能由于动脉粥样斑块出血后释出胆固醇块出血后释出胆固醇微栓子，导致栓塞。微栓子，导致栓塞。出血并发症出血并发症华法林出血并发症华法林出血并发症预防预防监测与调控监测与调控INRINR处理处理轻度出血：单纯停药轻度出血：单纯停药INRINR明显延长、严重出血：明显延长、严重出血：-停药停药 -补充凝血因子补充凝血因子(PCC(PCC、FFP)FFP)-中和华法林中和华法林(VK)(VK)对维生素对维生素K K纠正华法林过量的评价纠正华法林过量的评价仍需长期口服抗凝者尽量不用。仍需长期口服抗凝者尽量不用。给药剂量和途径：给药剂量和途径：-静脉给药：纠正较快，一般静脉给药：纠正较快，一般0.51mg已足够，且可避免已足够，且可避免恢复使用华法林时出现一过性耐药。恢复使用华法林时出现一过性耐药。-口服：口服：12.5 mg，一般不发生过度纠正，且无过敏和皮，一般不发生过度纠正，且无过敏和皮肤反应。肤反应。-皮下注射：效果相对较差，比静注更易发生过度纠正。皮下注射：效果相对较差，比静注更易发生过度纠正。(1)(1)药代动力学个药代动力学个体间差异大：体间差异大：欧亚人种间基欧亚人种间基因差异因差异(2)(2)治疗窗窄：略治疗窗窄：略微剂量不足致微剂量不足致血栓复发，剂血栓复发，剂量偏大致出血量偏大致出血药代特点与不良反应药代特点与不良反应华法林耐药华法林耐药华法林耐药华法林耐药VKORVKOR复合物基因突变，使其不受华法林抑复合物基因突变，使其不受华法林抑复合物基因突变，使其不受华法林抑复合物基因突变，使其不受华法林抑制，如复合物中的谷胱甘肽制，如复合物中的谷胱甘肽制，如复合物中的谷胱甘肽制，如复合物中的谷胱甘肽-S-S-转移酶基因突转移酶基因突转移酶基因突转移酶基因突变，导致谷胱甘肽变，导致谷胱甘肽变，导致谷胱甘肽变，导致谷胱甘肽-S-S-转移酶活性降低。转移酶活性降低。转移酶活性降低。转移酶活性降低。肝脏过度表达肝脏过度表达肝脏过度表达肝脏过度表达calumenincalumenin，抵御华法林的作用。，抵御华法林的作用。，抵御华法林的作用。，抵御华法林的作用。遗传性遗传性遗传性遗传性处理处理增大剂量：每日增大剂量：每日9-12mg9-12mg，甚至更高剂量，甚至更高剂量换用其他抗凝药：肝素类，或口服直接换用其他抗凝药：肝素类，或口服直接凝血因子抑制剂凝血因子抑制剂华法林耐药华法林耐药华法林耐药华法林耐药获得性获得性获得性获得性患者未服药患者未服药患者未服药患者未服药外源性维生素外源性维生素外源性维生素外源性维生素KK摄入增多摄入增多摄入增多摄入增多肝脏香豆素类抗凝药代谢酶表达减少，肝脏香豆素类抗凝药代谢酶表达减少，肝脏香豆素类抗凝药代谢酶表达减少，肝脏香豆素类抗凝药代谢酶表达减少，如：在鼠类如：在鼠类如：在鼠类如：在鼠类CYP3A2 mRNACYP3A2 mRNA表达减少。表达减少。表达减少。表达减少。药物相互作用药物相互作用药物相互作用药物相互作用某些疾病，如某些疾病，如某些疾病，如某些疾病，如肿瘤、抗磷脂综合征。肿瘤、抗磷脂综合征。合并用药合并用药食物食物不同批号的药物不同批号的药物 药物过量或剂量不足药物过量或剂量不足影响华法林代谢的药物影响华法林代谢的药物与华法林竞争与白蛋白结合的药物与华法林竞争与白蛋白结合的药物 阿司匹林、阿司匹林、保泰松、水合氯醛、磺胺等，游离华法林保泰松、水合氯醛、磺胺等，游离华法林，抗凝，抗凝促进华法林与受体结合的药物促进华法林与受体结合的药物 奎尼丁、甲状腺奎尼丁、甲状腺素、同化激素、苯乙双胍等，游离华法林素、同化激素、苯乙双胍等，游离华法林，抗凝，抗凝CYPP450酶诱导剂酶诱导剂 利福平、青霉素、苯妥因那、利福平、青霉素、苯妥因那、苯巴比妥、酒精等，华法林代谢苯巴比妥、酒精等，华法林代谢，抗凝，抗凝CYPP450酶抑制剂酶抑制剂 氯霉素、红霉素、唑类抗真菌氯霉素、红霉素、唑类抗真菌药、药、CsA、他莫昔芬、别嘌醇、多种镇静和抗抑郁药等，、他莫昔芬、别嘌醇、多种镇静和抗抑郁药等，华法林代谢华法林代谢，抗凝，抗凝影响华法林代谢的药物影响华法林代谢的药物抑制华法林吸收抑制华法林吸收 有些调脂药、肠内营养剂有些调脂药、肠内营养剂(蛋白蛋白成分与华法林结合，降低生物利用度成分与华法林结合，降低生物利用度)原因不明原因不明 硫唑嘌呤硫唑嘌呤(华法林剂量需增加华法林剂量需增加34倍倍)、柳氮磺胺吡啶柳氮磺胺吡啶(增强华法林抗凝作用增强华法林抗凝作用)每增减一种药物或改变现用药物的剂量每增减一种药物或改变现用药物的剂量均需复核均需复核INRINR华法林耐药华法林耐药华法林耐药华法林耐药 外源性维生素外源性维生素外源性维生素外源性维生素K K K K摄入增多摄入增多摄入增多摄入增多 配方奶粉：配方奶粉：维生素维生素K1一般在一般在2050微克微克/100克奶克奶粉；粉；维生素营养药：维生素营养药：善存善存(20微克微克/片片)；维他利匹特；维他利匹特(150微克微克/10毫升毫升)；肠内营养：肠内营养：维生素维生素K1含量一般在含量一般在2050微克微克/100克干粉。克干粉。一次补充维生素一次补充维生素K 500K 500微克以上可明显中和华法林微克以上可明显中和华法林的抗凝作用。的抗凝作用。每日小量给予也会影响华法林的抗凝作用，应注每日小量给予也会影响华法林的抗凝作用，应注意追查意追查INRINR。妊娠服用华法林的并发症妊娠服用华法林的并发症华法林胚胎病华法林胚胎病(胎儿华法林综合征胎儿华法林综合征)妊娠早期（妊娠早期（612周）易发生，发生率可达周）易发生，发生率可达6.4%。临床表现：胎儿畸形，特征性异常（鼻发育不良和临床表现：胎儿畸形，特征性异常（鼻发育不良和/或骨骺或骨骺点状钙化，可发生颅内出血。点状钙化，可发生颅内出血。意外妊娠：立即停用华法林，改用治疗量的普通意外妊娠：立即停用华法林，改用治疗量的普通肝素或肝素或LMWHsLMWHs。计划妊娠：受孕前或确定妊娠后改用治疗量的普计划妊娠：受孕前或确定妊娠后改用治疗量的普通肝素或通肝素或LMWHsLMWHs。妊娠服用华法林的并发症妊娠服用华法林的并发症妊娠后期：可服用华法林，但尽量不用。若临产前仍服妊娠后期：可服用华法林，但尽量不用。若临产前仍服用，胎儿出血的风险较大。用，胎儿出血的风险较大。哺乳期：服用华法林对足月儿是安全的。哺乳期：服用华法林对足月儿是安全的。出出生生前前接接触触过过香香豆豆素素类类抗抗凝凝药药的的儿儿童童有有神神经经系系统统功功能轻微障碍的危险，而且智商较低能轻微障碍的危险，而且智商较低(IQ 80)(IQ 80)。维生素维生素K拮抗剂拮抗剂 香豆素类（华法林）香豆素类（华法林）凝血因子间接抑制剂凝血因子间接抑制剂 肝素类肝素类直接凝血因子抑制剂直接凝血因子抑制剂 优点与不足优点与不足 优点与不足优点与不足 优点与不足优点与不足肝素类的主要不良反应肝素类的主要不良反应(1)出血出血 为最常见副作用，主要因药物过量所为最常见副作用，主要因药物过量所致。致。监测监测APTT/FXa；鱼精蛋白中和。；鱼精蛋白中和。(2)过敏反应过敏反应 偶见发热、荨麻疹、哮类喘、结偶见发热、荨麻疹、哮类喘、结膜炎、鼻炎、头痛、恶心、呕吐。过敏性膜炎、鼻炎、头痛、恶心、呕吐。过敏性血管反应或休克少见。血管反应或休克少见。(3)长期应用肝素可致脱发、骨质疏松及自发长期应用肝素可致脱发、骨质疏松及自发性骨折。性骨折。长期用药适时过渡到口服抗凝。长期用药适时过渡到口服抗凝。(4)血小板减少（血小板减少（HIT）。）。凝血因子间接抑制剂凝血因子间接抑制剂 肝素类肝素类凝血因子直接抑制剂凝血因子直接抑制剂香豆素类：华法林香豆素类：华法林-依赖体内的抗凝血酶，间接起抗凝作用依赖体内的抗凝血酶，间接起抗凝作用-大多有诱发大多有诱发HIT的风险的风险-非口服给药非口服给药-随着分子量的减小，单一因子靶向性（抗随着分子量的减小，单一因子靶向性（抗Xa）增强）增强凝血因子间接抑制剂凝血因子间接抑制剂 肝素类肝素类凝血因子直接抑制剂凝血因子直接抑制剂与凝血因子间接抑制剂（肝素类）相比与凝血因子间接抑制剂（肝素类）相比-不不依赖体内的抗凝血酶依赖体内的抗凝血酶-无无诱发诱发HIT的风险的风险-单一因子单一因子靶向性靶向性抗凝活性抗凝活性凝血酶直接抑制剂凝血酶直接抑制剂因子因子Xa直接抑制剂直接抑制剂香豆素类：华法林香豆素类：华法林94达比加群达比加群 -直接直接IIaIIa抑制剂抑制剂达比加群达比加群XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白原纤维蛋白原利伐沙班（利伐沙班（Rivaroxaban)Rivaroxaban)直接直接XaXa因子抑制剂：不依赖因子抑制剂：不依赖ATAT利伐沙班利伐沙班XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白原纤维蛋白原 第一个直接第一个直接FXaFXa抑制剂抑制剂 抑制游离的和与纤维蛋白抑制游离的和与纤维蛋白 结合的结合的FXaFXa 口服，一日一次口服，一日一次 快速起效（快速起效（2 24h4h达峰）达峰）固定剂量固定剂量 无需监测无需监测 不受食物影响不受食物影响 口服给药口服给药便于长期使用，患者依从性好便于长期使用，患者依从性好 与食物和药物间与食物和药物间 无相互作用无相互作用提高安全性，降低监测必要性或频度提高安全性，降低监测必要性或频度 固定剂量固定剂量增宽适用人群，降低药物过量风险增宽适用人群，降低药物过量风险 作用机制明确作用机制明确 可预期疗效可预期疗效单靶点、同时抑制游离和结合的凝血单靶点、同时抑制游离和结合的凝血因子为佳，对影响初级止血影响小因子为佳，对影响初级止血影响小 治疗窗宽治疗窗宽提高安全性，降低出血等并发症风险提高安全性，降低出血等并发症风险 无需监测无需监测节约时间和治疗费用节约时间和治疗费用 无意料外的毒副作用无意料外的毒副作用避免避免HIT等不良反应等不良反应 有拮抗其作用的药物有拮抗其作用的药物药物过量时可快速纠正药物过量时可快速纠正 价格合理价格合理病人能够支付医疗费用病人能够支付医疗费用理想抗凝药物应具备的特点理想抗凝药物应具备的特点不同类型抗凝药物的优点比较不同类型抗凝药物的优点比较口服口服给药给药初级初级止血止血影响影响不大不大可预期可预期疗效疗效剂量剂量固定固定无需无需常规常规监测监测拮抗剂拮抗剂食物食物/药物药物相互作用相互作用不大不大不诱发不诱发HIT华法林华法林 维生素维生素K 普通肝素普通肝素 鱼精蛋白鱼精蛋白 LMWH 鱼精蛋白？鱼精蛋白？磺达肝素磺达肝素 /？抗抗IIa /？抗抗Xa