执业药师考试笔记药理学.doc

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第一章　绪　言

　　一、基本概念
　　药理学是主要研究药物与机体（包括病原体）相互作用的规律和机制的一门学科。
　　药物是指能影响机体生理、生化和病理过程，用以防治或诊断疾病的物质。

　　药物效应动力学（药效学）
　　研究药物对机体的作用及其机制，即在药物的作用下，机体发生器官生理功能及细胞代谢活动的变化规律。
　　药物代谢动力学（药动学）
　　研究机体对药物的作用，即药物在体内吸收、分布、代谢、排泄及其动态变化的规律。
　　二、药理学任务
　　阐明：

　　药物在体内的动态变化规律——药动学
　　三、药理学学习方法
　　1.理解、联系2.重点突出3.记忆方法4.适当做题
　　A型题
　　例题1：以下镇痛作用最强的药物是：　　答案：C
　　A.曲马朵B.吗啡C.芬太尼D.四氢帕马汀E.哌替啶
　　例题2：以下镇痛作用最强的药物是：　　答案：D
　　A.曲马朵B.吗啡C.芬太尼D.二氢埃托啡E.哌替啶
　　例题3：对厌氧菌有广谱抗菌作用的抗生素是　答案：A
　　A.克林霉素B.甲硝唑C.多粘菌素D.利福平E.罗红霉素
第二章　药物代谢动力学
　　大纲要求：　P10
　　第一节　药物的体内过程
　　药物吸收及影响因素
　　药物分布及影响因素
　　药物代谢过程、药物代谢的结果、药物代谢酶、细胞色素P450酶诱导剂及抑制剂
　　药物排泄途径、药物排泄的临床意义
　　第二节　药物代谢动力学参数
　　血药浓度-时间曲线下面积、峰浓度、达峰时间、半衰期、清除率、生物利用度、表观分布容积、稳态血药浓度及其临床意义
第一节　药物的体内过程

　　药物在体内的过程：即机体对药物的处理过程

　　一、药物的跨膜转运
　　被动转运（简单扩散、滤过）
　　载体转运（主动转运、异化扩散、膜泡运输）
　　（一）被动转运指药物从高浓度一侧向低浓度一侧扩散转运的过程。
　　1.主要动力：膜两侧的浓度差。
　　2.特点：
　　（1）不需要载体（2）不耗能（3）无饱和性（4）药物间无竞争抑制现象
　　（5）膜两侧药物浓度达到平衡时转运停止
　　3.简单扩散的影响因素
　　药物的理化性质；膜的性质、面积和膜两侧浓度差
　　（1）脂溶性，脂溶性越大，药物越易透过膜
　　（2）解离度，解离度越小，药物越易透过膜（一般认为非解离型药物才能跨膜转运）
　　（3）浓度差，膜两侧药物的浓度差越大转运越多
　　（4）药物的分子大小，分子越小，药物越易透过膜
　　4.药物解离度对被动转运的影响
　　常见药物多为弱酸性或弱碱性的化合物，它们在水溶液中仅部分解离，其解离程度的大小取决于药物自身的解离常数pKa和溶液的pH值。
　　pKa：即药物在50%解离时溶液的pH值， pKa值是各药物所固有的特性
　　弱酸性药物（ HA ）

　　弱碱性药物（B）

　　弱酸性药物
　　在酸性环境中解离少、非解离型多，易跨膜转运。
　　因此：在胃中易吸收；在碱性环境中吸收少。
　　弱碱性药物
　　在碱性环境中解离度少、非解离型多，易跨膜转运。
　　因此：在碱性肠液中易吸收；在酸性环境中吸收少。
　　（二）主动转运 药物以载体及需要能量的形式所进行的跨膜运动，与膜两侧的药物浓度无关，可从低浓度的一侧向高浓度的一侧转运。

　　药物的转运
　　被动转运
　　简单扩散———胃肠道吸收、肾小管再吸收
　　滤过———肾小球的滤过
　　载体转运
　　主动转运———肾小管的分泌
　　易化扩散———葡萄糖和氨基酸的转运维生素B12经胃吸收甲氨蝶呤进入白细胞
　　二、药物的吸收
　　1.吸收 药物经血管外给药，自给药部位进入血液循环 的转运过程。常以药物离开给药部位的速率和程度描述。大多数药物吸收过程为被动转运。
　　2.影响吸收因素：
　　（1）药物理化性质（2）给药途径（3）药物剂型（4）机体因素

　　3.药物的理化性质

　　4.给药途径
　　胃肠道：口服，舌下，直肠，
　　注射给药：静脉、肌肉、皮下、动脉内、鞘内，
　　其它给药：吸入，鼻腔、局部、经皮，
　　胃肠道给药：最常见（安全、方便、经济）
　　5.首过消除 （首关效应、第一关卡效应）
　　药物经胃肠道吸收后，经门静脉进入肝脏，然后进入全身血液循环。有些药物在进入体循环之前，首先被胃肠道或肝脏代谢灭活，使进入体循环的实际药量减少的现象。
　　临床首过消除明显的常见药物：
　　硝酸甘油、普萘洛尔、利多卡因、丙咪嗪、吗啡、维拉帕米、氯丙嗪
　　X型题
　　1.药物的首过消除可能发生于　 　答案：BE
　　A.静脉注射后B.皮下注射后C.舌下给药后D.直肠给药E.口服给药后
　　A型题：
　　1.首过消除的特点不含 答案：B
　　A.可发生于口服给药时B.使药物作用时间延长C.药物进入体循环前在胃肠道灭活
　　D.药物进入体循环前在肝灭活E.使进入体循环的实际药量减少
　2.有关药物吸收描述不正确的是 答案：A
　　A.舌下或直肠给药吸收少，起效慢B.药物从胃肠道吸收主要是被动转运
　　C.弱碱性药物在碱性环境中吸收增多D.药物吸收指自给药部位进入血液循环的过程
　　E.皮肤给药除脂溶性高的药物外都不易吸收
　　三、药物的分布
　　1.分布
　　指进入循环的药物从血液向组织、细胞间液和细胞内液的转运过程。（大多数为被动转运，为双向可逆过程）
　　2.影响分布的因素：
　　（1）药物的理化性质（药物的pKa 、脂溶性等）（2）体液pH值 （P14）
　　（3）血浆蛋白结合率 （4）膜通透性：血脑屏障（BBB）、胎盘屏障 （P15）
　　（5）组织器官局部血流量
　　3.血浆蛋白结合
　　药物吸收入血后部分与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合成结合型药物，未被结合的称游离型药物。
　　4.血浆蛋白结合率
　　血中与蛋白结合的药物占总药量的百分数。表示药物与血浆蛋白结合的程度。
　　结合型药物的特点：
　　① 可逆性② 暂时失去药理活性③ 不易穿透毛细血管壁、血脑屏障及肾小球滤膜
　　④ 饱和性⑤ 有竞争性抑制现象----置换现象 （保泰松-双香豆素、磺胺-胆红素）
　　四、药物的代谢
　　药物代谢：在体内经生物转化，以代谢物形式排出——药物自体内消除的主要方式
　　代谢的主要器官：肝脏
　　代谢的主要酶：肝脏微粒体细胞色素 P450 酶系——肝药酶
　　肝药酶：肝脏微粒体的细胞色素P－450酶系统对底物选择性不高、具有可诱导性。

　　A型题：经药酶转化的药物与药酶抑制剂合用后其效应 答案：B（特非那定、阿司咪唑）
　　A.减弱 B.增强 C.不变化 D.被消除 E.超强化
　　五、药物的排泄
　　指药物以原形或代谢物排出体外的过程。
　　1.肾排泄*（肾小球滤过、肾小管分泌、肾小管重吸收）
　　2.胆汁排泄（肝肠循环）
3.其它途径
第二节　药物代谢动力学参数及其应用

　　一、药物浓度—时间曲线
　　血浆药物浓度随时间推移发生变化，这种变化以血药浓度为纵坐标，以时间为横坐标作图，称血药浓度-时间曲线（药时曲线），即时量曲线。
　　单次口服给药后的血药浓度—时间曲线
　　二、药代动力学参数
　　峰浓度：药物经血管外给药吸收后的血药浓度最大值。
　　峰时间：指给药后, 达到最高血药浓度所需的时间。反映药物吸收快慢的重要指标
　　三、半衰期

　　1.药物消除半衰期 （t1/2）
　　指血浆中药物浓度下降一半所需的时间。按一级动力学消除的药物
　　t1/2=0.693/k（k: 消除速率常数）。
　　3.3 个半衰期消除药物约 90%
　　6.6 个半衰期消除药物约 99%
　　四、药物的消除
　　物质反应速度与反应物量的关系：dx / dt = -k x n（k 速度常数）
　　1）一级动力学
　　体内药量变化速率：dx / dt = -k x1 = -kx

　　2）零级动力学 （ 定量）
　　体内药量变化速率：dx / dt = -k x0 = -k
　　t1/2k0=0.5C0/k0 　　
　　A型题：一级动力学转运特点描述中错误的是 答案：B
　　A.消除速率与血药浓度成正比 B.血药浓度与时间作图为一直线
C.半衰期恒定D.一次给药的AUC与给药剂量成正比 E.一次给药经5个t1/2药物基本消除完全
　　五、表观分布容积 （ Vd ）
　　 指药物在体内达到动态平衡时体内药量与血药浓度的比值。

　　X：体内药物总量
　　C：平衡时血药浓度
　　可推测体内分布的广泛程度或药物与组织的结合情况。
　六、清除率（clearance, Cl）
　　 指在单位时间内机体能将多少容积体液中的药物清除，其单位为L / h或L /（kg · h）表示。是反映药物从体内消除的一个重要参数。
　　计算公式为: Cl = k · Vd（k ：消除速率常数）
　　七、生物利用度 （ Bioavailability ，F ）
　　 指药物经血管外给药后，药物被吸收进入血液循环的速度和程度的一种量度，是用来评价制剂吸收程度的重要指标。
　　八、稳态血药浓度
　　血药浓度-时间曲线下面积 AUC
　　血药浓度-时间曲线下所包含的面积（一般采用梯形法计算）。是评价药物吸收程度的重要指标。
　　多次给药的时量曲线和稳态血药浓度（Css ）
　　以半衰期相近似的间隔时间多次给药时, 经过5个半衰期（4~6）, 给药速度和药物消除速度两者达到平衡, 可使血药浓度稳定在一定水平状态, 此时血药浓度称为稳态浓度
　　1.一级动力学消除的药物，定时定量重复多次给药，经5个t1/2后可达到稳态血药浓度（Css）。
　　2.停止给药经过5个t1/2 体内药物基本全部消除（95%）。
　　3.当口服给药时间间隔为一个t1/2 时，首次剂量加倍可立即达到Css。
第三章　药物效应动力学
　　大纲要求：
　　第一节　药物的基本作用
　　对因治疗、对症治疗药物的不良反应（副作用、毒性反应、后遗效应、停药反应、变态反应、继发反应、特异质反应）。
　　第二节　药物的量效关系
　　量效关系、量效曲线、量反应、质反应、最小有效量、效价、效能、半数有效量、半数致死量等在药物应用中的意义。
　　第三节　药物的作用机制
　　药物作用机制的主要类型。
　　第四节　受体学说
　　受体的特征、受体的类型、激动药及拮抗药、受体的调节、信号转导。
第一节　药物的基本作用

　　一、药物的作用具有双重性:（p25）
　　治疗作用：与用药目的相符、有利于患病机体的作用。
　　不良反应：不符合用药目的并给患者带来不适或痛苦的反应统称为不良反应。
　　二、治疗作用
　　1.对因治疗:目的是消除原发致病因子，彻底治愈疾病（治本）
　　2.对症治疗:目的是改进症状（治标）
　　三、不良反应*：
　　1.副作用：是药物在治疗剂量时，出现的与治疗目的无关的不适反应，具有相对性。
　　2.毒性反应：指在药物剂量过大或体内蓄积过多时发生的危害机体的反应。
　　急性毒性　致癌作用
　　慢性毒性　致畸作用
　　　　　　　致突变作用
　　3.变态反应　指机体受药物刺激所发生的异常免疫反应，又称过敏反应，与药理作用和剂量无关。
　　4.后遗效应　指在停药后血药浓度已降至最低有效浓度以下时仍残存的药理效应。
　　5.继发反应　指由于药物治疗作用引起的不良后果。
　　6.停药反应　指长期服用某些药物突然停药后原有疾病的加剧，又称反跳反应。
　　7.特异反应　指某些药物可使少数病人出现特异性的不良反应，反应性质与常人不同。
　　A型题：药物副作用是指　　答案：B
　　A.药物蓄积过多引起的反应 B.在治疗剂量时，机体出现与治疗目的无关的不适反应
　　C.停药后血药浓度已降至阈浓度以下时产生的不适反应 D.极少数人对药物特别敏感产生的反应
　　E.过量药物引起的肝、肾功能障碍
　　B型题
　　A.副作用 B.后遗效应 C.停药反应 D.毒性反应 E.变态反应
　　1.药物蓄积过多引起的反应
　　2.在治疗剂量时，机体出现与治疗目的无关的不适反应
　　3.停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的生物效应
　　4.极少数人对药物特别敏感产生的反应
　　答案：DABE
　　A.副作用 B.后遗效应 C.停药反应 D.特异质反应 E.变态反应
　　1.长期应用可乐定后突然停药引起的血压升高
　　2.先天性血浆胆碱酯酶缺乏可导致
　　3.应用巴比妥类药醒后出现的眩晕、困倦等属于
　　4.应用伯氨喹引起的溶血性贫血属于
　　答案：CDBD
　　X型题
　　符合药物副作用的描述是　　答案：CE
　　A.由于药物的毒性过大所引起 B.由于药物的选择性过高所引起
　　C.由于药物的选择性不高所引起D.由于药物的剂量过大所引起 E.在治疗量即可发生
第二节　药物的量效关系

　　一、计量的概念
　　1）半数中毒量 TD50 2）半数致死量 LD50
　　二、量效关系和量效曲线
　　1.量效关系（剂量—效应关系）
　　描述药物效应的强弱与剂量大小或浓度高低之间的关系。
　　2.量效曲线
　　以药物效应为纵坐标，药物的剂量或浓度为横坐标做图所得到的曲线。p27 图3-1
　　3.量反应
　　药理效应是连续增减的变量，可用具体数量或最大反应的百分数表示（如血压、心率、呼吸等）。研究对象为单一的生物单位。
　　4.质反应　
　　药理效应表现为反应性质的变化，而不是随着药物剂量或浓度的增减呈连续性量的变，又称全或无反应，以阳性反应或阴性反应来表示药理效应。研究对象为一个群体。
　　量反应的量效曲线
　　效能（最大效应）
　　药物能达到最大效应的能力 ---- 内在活性
　　效价（效应强度、等效剂量）
　　能引起等效反应（一般采用50%的效应量）的相对浓度或剂量　---- 亲和力
　　半数有效量 ED50　产生50%最大效应时的剂量
　　A型题
　　以下阐述中说法不正确的是　 　答案：C
　　A.最大效能反映药物内在活性B.效价强度是引起等效反应的相对剂量
　　C.效价强度与最大效能含义完全相同D.效价强度与最大效能含义完全不同
　　E.效价强度反映药物与受体的亲和力
　　质反应的频数分布曲线和累加量效曲线
　　质反应：研究对象为一群体。
第三节　药物的作用机制

　　研究药物效应的初始反应及其中间环节。
　　即研究药效是在何处产生的？
　　如何产生的？
　　见应试指南28-29页的小标题
　　A型题:药物作用机制不包括　　答案：C
　　A.影响神经递质或激素 B.改变细胞周围环境的理化性质
　　C.改变药物的给药途径 D.补充机体所缺乏的物质 E.作用于特定的靶点
第四节　受体学说

　　一、受体
　　受体：是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质，能识别周围环境中的某种微量化学物质，首先与之结合，并经过中介的信号转导系统，如细胞内第二信使的放大、分化、整合，触发后续的药理效应或生理效应。
　　配体：能与受体特异性结合的物质（内源性、外源性）。经过改变受体的构型而激活细胞内的信号转导过程。
　　二、受体的特征
　　1.饱和性2.特异性3.可逆性4.高灵敏度5.多样性
　　三、受体的类型
　　1.作用受体的药物（配体）
　　（1）亲和力：药物与受体结合的能力
　　KD 解离常数：引起50%最大效应时的药物浓度或剂量，反比
　　pD2 亲和力指数， KD 的负对数。 正比
　　（2）内在活性：药物激动受体产生效应的能力（α）
　　2.受体激动药：
　　既能与受体结合又能激动受体产生生物效应的药物
　　完全激动药 α= 1
　　部分激动药 α< 1
　　药物与受体的亲和力及内在活性对量效曲线的影响
　　A型题:部分激动剂的特点 k96、98　 答案：D
　　A.与受体亲和力高而无内在活性 B.与受体亲和力高而有内在活性
　　C.具有一定亲和力，但内在活性弱，增加剂量后内在活性增强。
　　D.具有一定亲和力，但内在活性弱，低剂量单用时产生激动效应，高剂量时可拮抗激动剂的效应。
　　E.无亲和力也无内在活性
　　3.受体拮抗药：
　　与受体有较强亲和力但几无内在活性、不能产生生物效应的药物 α= 0
　　竞争性拮抗药
　　非竞争性拮抗药
　　竞争性拮抗药和非竞争性拮抗药对激动药量效曲线的影响
　　竞争性拮抗药：使激动药的量效曲线平行右移，但最大效应不变。
　　非竞争性拮抗药：增加激动药的剂量也不能使量效曲线的最大强度达到原来水平。
　　B型题
　　A.pD2 B.pA2 　C.Cmax D.α E. tmax
　　1.反映竞争性拮抗药对其受体激动药的拮抗强度
　　2.反映激动药与受体的亲和力大小
　　3.反映药物内在活性大小
　　答案：BAD
　　受体的调节
　　受体脱敏
　　受体增敏
　　第二信使 P34
第四章　影响药物作用的因素
　　大纲要求：
　　第一节　药物方面的因素
　　剂量、给药时间、给药次数、给药途径、联合用药等对药物作用的影响。
　　第二节　机体方面的因素
　　年龄、性别、病理状况、精神因素及遗传因素等对药物作用的影响。
第一节　药物方面的因素

　　一、给药次数对药物作用的影响
　　1.耐受性
　　连续多次应用某些药物后，机体反应性逐渐降低，需要不断加大剂量才能维持疗效的现象。
　　产生机制：①肝药酶诱导 ②受体下调 ③机体调节机制产生适应性变化
　　2.耐药性（抗药性）
　　长期应用化疗药物后，病原体或肿瘤细胞对药物的敏感性降低。
　　3.依赖性
　　连续用药后，可使机体对药物产生生理或心理的或兼而有之的一种依赖或需求。包括身体依赖性和精神依赖性。

　　二、给药途径对吸收速度的影响
　　1.给药途径对吸收速度的影响：
　　静脉 > 吸入 > 舌下 > 肌肉 > 皮下 > 口服 > 直肠 > 皮肤
　　2.给药途径对药物作用的影响
　　硫酸镁
　　利多卡因
　　3.联合用药
　　（1）配伍禁忌
　　青霉素——普鲁卡因、异丙嗪、氯丙嗪
　　四环素类——青霉素
　　异烟肼——对氨基水杨酸钠
　　β内酰胺类——氨基糖苷类
　　头孢曲松钠——含钙溶液
　　红霉素——盐水
　　青霉素——葡萄糖溶液
　　（2）药动学相互作用

第二节　机体方面的因素（略）

　　A型题：
　　1.对消除半衰期（一级动力学）的理解何者不正确 答案：D
　　A.是血药浓度下降一半的时间B.能反映体内药量的消除速度C.依据其可调节给药间隔时间
　　D.其长短与原血药浓度有关E.一次给药后经4~5个半衰期就基本消除 　　
　　2.某弱酸性药 pKa 为4.4，在 pH 1.4的胃液中其解离度约为　　 答案：D
　　A.0.5 B.0.1 C.0.01 D.0.001 E.0.0001
　　3.静脉注射给药5mg，达平衡后血药浓度为0.35mg/L，其Vd为　 答案：B
　　A.1.4 L B.14 L C.28 L D.5 L E.100 L
　　4.关于“表观分布容积”，错误的描述是　 　答案：B
　　A.指药物在体内达动态平衡时，体内药量与血药浓度之比
　　B.代表药物在体内分布的真正容积
　　C.只反映药物在体内分布的广泛程度或药物与组织结合的程度
　　D.其单位为L或L/kg
　　E.血浆蛋白结合率高的药物表观分布容积小
　　5.部分激动剂的特点　 　答案：D
　　A.与受体亲和力高而无内在活性B.与受体亲和力高而有内在活性
　　C.具有一定亲和力，但内在活性弱，增加剂量后内在活性增强。
　　D.具有一定亲和力，但内在活性弱，低剂量单用时产生激动效应，高剂量时可拮抗激动剂的效应。
　　E.无亲和力也无内在活性
　　6.药物作用机制不包括　 　答案：C
　　A.影响神经递质或激素B.改变细胞周围环境的理化性质
　　C.改变药物的给药途径D.补充机体所缺乏的物质E.作用于特定的靶点
第五章　抗菌药物概论
第一节　抗菌药物的常见术语

　　大纲要求：
　　抗菌谱、抗菌活性、化疗指数和抗菌后效应及其在药物治疗中的意义
　　一、抗菌药物概述P44～45
　　1.化学治疗　病原微生物、寄生虫及肿瘤细胞所致疾病的药物治疗统称化学治疗。
　　2.抗菌药物　对细菌具有抑制或杀灭作用。
　　3.抗生素　指某些微生物产生的具有抗病原体作用和其它活性的一类物质。
　　4.抗菌谱（窄谱、广谱）　每种药物抑制或杀灭病原菌的范围。
　　5.抗菌活性　每种药物抑制或杀灭病原菌的能力。
　　　最低抑菌浓度（MIC）　最低杀菌浓度（MBC）
　　6.抑菌药　仅有抑制病原菌生长繁殖而无杀灭作用的药物。
　　7.杀菌药　不但能抑制而且能杀灭病原菌的药物。
　　8.化疗指数LD50/ED50　安全系数LD5/ED95　安全界限LD1/ED99
　　9.抗菌后效应（PAE） 当抗菌药物与细菌接触一段时间后，药物浓度逐渐降低，低于最小抑菌浓度或药物全部排出以后，依然对细菌的生长繁殖继续有抑制作用，此种现象称为抗菌后效应。
第二节　抗菌药物的主要作用机制

　　大纲要求：
　　　●抑制细胞壁合成●抑制细胞膜功能●抑制或干扰细菌蛋白质合成●抑制核酸合成
　　病原微生物
　　　●原核细胞型微生物
　　　细菌、衣原体、支原体、立克次体、放线菌
　　　●真核细胞型微生物
　　　真菌
　　细菌的基本结构：细胞壁、细胞膜、细胞质、核质、核糖体
　　●细胞壁

　　●细胞膜 脂质双层，镶嵌多种蛋白质和少量多糖
　　●细胞质
　　　核糖体（核蛋白体）：蛋白质合成场所

　　抗菌药的作用机制P46

第三节　细菌的耐药性

　　大纲要求：
　　耐药性的产生、分类及产生机制
　　一、耐药性的种类
　　固有耐药性　染色体介导的代代相传的天然耐药性。
　　获得性耐药性　多由质粒介导，也可由染色体介导，当微生物接触抗菌药物后，经过改变自身的代谢途径，从而避免被药物抑制或杀灭。
　　二、耐药性产生机制P48
　　1.产生灭活酶　产生多种多样灭火酶，改变药物的结构，使药物失去抗菌作用。
　　2.改变靶部位　抗菌药物对细菌的原始作用靶点，称为靶部位。若此部位发生结构或位置改变，则药物不能与靶部位结合，细菌可产生耐药性。
　　3.增加代谢拮抗物
　　4.改变通透性细菌经过各种途径使药物不易进入菌体细胞外膜，而对青霉素等有天然屏障作用。
　　5.加强主动外排系统大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、空肠弯曲杆菌等均有主动外排系统。经其外排引起耐药的抗菌药物有四环素、氟喹诺酮类、大环内酯类、氯霉素和β-内酰胺类。
　　6.其它
　　（1）对氟喹诺酮类抗菌药物产生耐药的肠杆菌、假单胞菌等是由于拓扑异构酶Ⅱ的结构改变所致。
　　（2）对利福霉素类药物产生耐药的肠球菌、链球菌、肠杆菌、假单胞菌等的耐药是由于降低了RNA聚合酶的亲和力。
　　（3）耐红霉素的大肠杆菌中都存在红霉素酯酶，其能酯解红霉素的大环内酯结构。
第四节　抗菌药物的合理应用

　　大纲要求：
　　合理应用的基本原则
　　联合用药的目的、指征、协同作用及拮抗作用
　　抗菌药物的滥用
　　一、合理应用抗菌药的基本原则
　　1.明确病因，针对性选药：
　　根据感染部位、菌种，选择敏感的抗菌药
　　2.药动学特征
　　时间依赖性抗菌药物　头孢菌素类、大环内酯类
　　浓度依赖性抗菌药物　氨基糖苷类、喹诺酮类
　　3.患者生理病理情况
　　新生儿因肝药酶系统发育不全，肾脏排泄能力差，一些毒性大的抗菌药物，如氯霉素、磺胺类、氨基糖苷类、万古霉素、多粘菌素类、四环素类，均应尽量避免。
　　妊娠期是人体的特殊生理时期，选择抗菌药物应考虑药物对胎儿的影响。
　　老年人因肝、肾等器官功能减退，用药后血药浓度偏高，半衰期延长，用药剂量及间隔时间均需因个体情况调整。
　　肾功能减退　不宜或尽量避免使用的药物：四环素类、磺胺类、头孢噻啶等；
　　　　　　　　必须酌情减量的药物：氨基糖苷类、羧苄西林、多粘菌素类、万古霉素等
　　　　　　　　需适当调整剂量的药物：青霉素类、头孢菌素类等
　　肝功能减退　仍可应用或减量给药的药物：大环内酯类（除酯化红霉素）、林可霉素、克林霉素等
　　应避免使用的药物：红霉素酯化物、利福平、四环素类、氯霉素、氨苄西林酯化物、异烟肼、两性霉素B、磺胺类、酮康唑、咪康唑等
　　4.抗菌药物的预防应用
　　预防性应用抗菌药的主要适应证：（p51）①严重创伤、开放性骨折、火器伤、腹内空腔脏器破裂、有严重污染和软组织破坏的创伤等。②大面积烧伤。③结肠手术前肠道准备。④营养不良、全身情况差或接受激素、抗癌药物等的病人需做手术治疗时。⑤进行人造物留置手术。⑥有心脏瓣膜病或已植有人工心脏瓣膜者，因病需做手术时。
第五节　抗菌药的联合用药

　　目的：
　　1.协同作用 2.延缓耐药性的产生 3.扩大抗菌范围 4.减少用量
　　一、联合用药指征（举例）
　　1.病因未明而又危及生命的严重感染。 2.混合感染。 3.减缓耐药的产生。
　　4.降低毒副作用。 5.患者的免疫功能低下。
　　二、抗菌药物作用性质

　　　练习题　B型题
　　A.抑制细菌蛋白质合成 B.抑制细菌细胞壁合成 C.与PABA相竞争
D.抑制二氢叶酸还原酶E.抑制DNA回旋酶
　　1.头孢菌素类（B）
　　2.氨基苷类（A）
　　3.磺胺类（C）
　　4.甲氧苄胺嘧啶（D）
　　5.喹诺酮类（E）
　　B型题
　　A.LD50/ED50 B.ED50/LD50 C.LD5/ED95 D.ED95/LD5 E.LD1/ED99
　　6.化疗指数（A）
　　7.安全系数（C）
　　8.安全界限（E）
　　B型题
　　A.MIC B.MBC C.PAE D.PBPS E.MRSA
　　9.抗菌后效应（C）
　　10.最低抑菌浓度（A）
　　11.（X型题）肾功能减退时，必须酌情减量的药物有 答案：ABCD
　　A.庆大霉素B.万古霉素C.四环素D.磺胺嘧啶E.红霉素
　　12.（X型题）预防性应用抗菌药物的适应症有　 答案：ABCD
　　A.大面积烧伤B.进行人造物留置手术C.严重创伤D.婴幼儿秋冬季腹泻E.结肠手术前肠道准备
第六章　β-内酰胺类抗生素
第一节　青霉素类抗生素

　　【大纲要求】：
　　青霉素的体内过程、抗菌作用及机制、临床应用、不良反应及防治
　　双氯西林、氨苄西林、阿莫西林、美洛西林、替莫西林、哌拉西林的抗菌作用及临床应用
　　一、β-内酰胺类抗生素分类
　　1.青霉素类 2.头孢菌素类 3.非典型的β-内酰胺类抗生素
　　二、β-内酰胺类抗生素作用机制(P55)
　　（1）作用靶位：青霉素结合蛋白（PBPs） （2）抗菌机制：1.抑制转肽酶（细胞壁黏肽合成酶）
　　2.增加自溶酶活性
　　三、青霉素类
　　青霉素母核：6-氨基青霉烷酸（6-APA）
分类
药物
天然青霉素
青霉素G*
半合成
耐酸（口服）
青霉素V、非奈西林
耐酶（抗金葡菌）
甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、奈夫西林
氨苄西林类
氨苄西林、阿莫西林、匹氨西林
抗铜绿假单孢菌
羧苄西林、替卡西林、 美洛西林、哌拉西林、阿帕西林
磺苄西林
抗革兰阴性菌
美西林、替莫西林

　　（一）天然青霉素（PenicillinG，青霉素G）
　　青霉素是一种有机弱酸，常见钾盐或钠盐，易溶于水。内酰胺键易被水、酸、碱、重金属离子及青霉素酶等分解而失效。其水溶液不稳定，在室温下抗菌活性迅速下降，甚至生成有抗原性的降解产物。可是干粉在室温下稳定，可保存2年。故青霉素应临用前配置。
　　青霉素G的产量高，性质稳定，作用强，毒性低，仍是当前治疗敏感菌所致感染的首选药。
　　【体内过程（药动学）】
　　1.不耐酸不耐酶，需肌注给药 2.体内分布较广 3.t1/2：0.5-1hr，维持4-6hr
4.99%以原型经尿排泄 5.丙磺舒可竞争肾小管分泌 6.具有明显的PAE
　　【抗菌作用】
　　（G+球菌、G+杆菌、G-球菌、螺旋菌等）
　　1.G+球菌杀菌作用，首选！ 2.G-球菌：脑膜炎奈瑟球菌、淋病奈瑟球菌
3.螺旋体：梅毒螺旋体、钩端螺旋体
　　【临床应用】
　　1.链球菌 2.脑膜炎双球菌等引起的脑膜炎
3.螺旋体引起的钩端螺旋体病、梅毒、回归热、放线菌病等
　　4.革兰阳性杆菌：破伤风、白喉、炭疽病，同时加用相应的抗毒素，因其对杆菌产生的外毒素无效。
　　【不良反应】
　　局部刺激、过敏反应
　　过敏反应：常见过敏反应、过敏性休克
　　1.原因：青霉噻唑酸和青霉烯酸
　　2.注意事项：青霉素皮肤过敏试验
　　3.急救办法：肾上腺素
　　4.皮下或肌注0.1%肾上腺素0.5～1ml，严重者应稀释后缓慢静注或滴注，
　　必要时可加糖皮质激素和抗组胺药。
　　（二）半合成青霉素
　　1．耐酸：青霉素V、非奈西林
　　特点：（1）抗菌谱与青霉素相同 （2）耐酸、可口服（3）不耐酶（β-内酰胺酶）
　　（4）抗菌活性比青霉素弱
　　2.耐酶青霉素（抗金葡菌青霉素）（合成青霉素）
　　甲氧西林(甲氧苯青霉素) 奈夫西林(乙氧奈青霉素) 苯唑西林 氯唑西林 双氯西林 氟氯西林
　　特点：（1）耐酸、可口服（甲氧西林例外） （2）耐酶，用于耐药金葡菌引起的感染
　　3.氨苄西林类(广谱青霉素)
　　氨苄西林 阿莫西林 匹氨西林
　　特点：（1）抗菌谱广
　　对G+菌的抗菌作用<青霉素
　　对G-杆菌的抗菌作用强
　　（2）耐酸、可口服
　　（3）对耐药金葡菌无效
　　氨苄西林（+氯唑西林→氨氯西林 ）
　　阿莫西林 口服吸收迅速完全，生物利用度大。
　　4.抗铜绿假单孢菌青霉素
　　特点：
　　（1）* 对铜绿假单孢菌有效 （2）对变形杆菌有较强的活性 （3）对厌氧菌有一定作用
　　羧苄西林 替卡西林 呋苄西林 美洛西林* 哌拉西林*a.低毒、广谱、强效
　　b.与她唑巴坦组成制剂她唑西林
　　阿帕西林抗铜绿假单孢菌作用强
　　5.主要用于革兰阴性菌的青霉素
　　美西林、匹美西林
特点：(1)对G-杆菌作用好 (2)对G+球菌效差
(3)对流感杆菌作用一般 (3)对沙雷菌和铜绿假单孢菌耐药
　　替莫西林*
　　特点：(1)对大多数β-内酰胺酶稳定 (2)对产酶或耐庆大霉素的肠杆菌效强
　　 (3)对G+菌、铜绿假单孢菌、厌氧菌效差 (4)组织分布广
第二节　头孢菌素

　　【大纲要求】：
　　头孢菌素的分代及各代抗菌作用的特点及临床应用
　　各代头孢菌素的常见药物：头孢氨苄、头孢拉定、头孢呋辛、头孢克洛、头孢曲松、头孢哌酮、头孢吡肟
　　一、头孢菌素类
　　1.头孢类母核：7-氨基头孢烷酸（7-ACA）
　　2.作用特点：
　　广谱、对厌氧菌有效、过敏反应少、耐酸、耐酶
　　3.作用机制:（P61）
　　转肽酶抑制细菌的细胞壁合成
　　4.头孢类四代之间的比较
　　(1)对G+菌作用：第一代>第二代>第三代<第四代 (2)对G-菌作用：第三代>第二代>第一代
　　(3)酶稳定性：第四代>第三代>第二代>第一代 (4)肾毒性：第四代<第三代<第二代<第一代
　　(5)第三代、第四代对铜绿假单孢菌、厌氧菌有效
(6)药动学特点改进：t1/2变长、血药浓度高、分布广
　　5.四代头孢菌素中常见的可口服的药物
　　第一代：头孢氨苄（先锋Ⅳ）
　　头孢羟氨苄
　　头孢拉定（先锋Ⅵ）
　　第二代：头孢克洛（头孢克罗、头孢氯氨苄）
对铜绿假单孢菌有效的药物
　　第三代:头孢克肟
　　第四代头孢类
　　【体内过程】 胆汁浓度以头孢哌酮为最高，头孢曲松次之。 头孢菌素主要是经肾排泄，而头孢曲松主要经肝脏代谢。 头孢菌素的半衰期较短，约为0.5～2小时，头孢曲松较长，约为4～7小时。
　　【临床应用】 第一代头孢菌素主要用于G+细菌感染。 第二代头孢菌素主要用于G-细菌感染。 第三代头孢菌素用于重症耐药甚至威胁生命的严重G-细菌感染。对大肠杆菌、克雷伯肺炎为首选药；新生儿脑膜炎和肠杆菌科细菌所致的成人脑膜炎须选用第三代头孢菌素。 第四代头孢菌素用于第三代头孢耐药的G-引起的重症感染。
第三节　非典型β-内酰胺类抗生素

　　【大纲要求】：
　　亚胺培南、氨曲南药理作用特点及临床应用
　　β-内酰胺酶抑制剂及其复方制剂的抗菌作用特点及临床应用
　　一、单环β-内酰胺类
　　（一）、氨曲南
　　单环β-内酰胺类抗生素、抗菌范围类似氨基苷类
　　特点： 　1.对铜绿假单孢菌、流感嗜血杆菌、淋球菌效佳 2.耐酶 3.对青霉素无交叉过敏
　　4.常作为氨基糖苷类的替代品，与氨基糖苷类合用可加强对铜绿假单胞菌和肠杆菌属的作用。
　　二、β-内酰胺酶抑制剂
　　（一）克拉维酸（棒酸）
　　1.天然、广谱β-内酰胺酶不可逆的竞争型抑制剂
　　2.奥格门汀——克拉维酸钾+阿莫西林
　　3.替门汀——克拉维酸钾+替卡西林钠
　　（二）舒巴坦（青霉烷砜）
　　1．半合成，β-内酰胺酶不可逆的竞争型抑制剂
　　2. 舒她西林——舒巴坦+氨苄西林（1:2）
　　3．舒普深（舒巴哌酮）——舒巴坦+头孢哌酮（1:1）
　　（三）她唑巴坦
　　她唑西林——她唑巴坦+哌拉西林（1:8）
　　三、碳青霉烯抗生素类
　　亚胺培南
　　美罗培南
　　比阿培南
　　帕尼培南
　　特点：1.抗菌谱最广2.抗菌作用最强3.对β-内酰胺酶高度稳定
　　（一）亚胺培南（p64）
　　特点：1.抗菌谱广（大多数G+、