化学药补充申请技术指导原则(下).docx

化学药补充申请技术指导原则(下)
前提条件
1 原药品包装系统产品稳定性不存在问题
2 产品在运输和贮藏期间，其脆碎度及相关物理性质不受到影响。
研究验证工作
1 说明变更原因，并详细描述变更情况。
2 说明所用干燥剂的组成，并在包装标签中明确注明产品使用了干燥剂。
3 证明产品在贮藏和运输期间，脆碎度及相关物理性质是否发生变化。
（三）Ⅲ类变更
此类变更一般对药品可能产生较显著的影响，包括不属于在Ⅰ、
Ⅱ类变更的情况，或即使属于Ⅰ、Ⅱ类变更但不满足前提条件的。具
体情况如：
1、除Ⅱ类变更中提及的直接接触药品的包装材料改变，如口服制剂
由瓶装改为泡罩包装，大输液由玻璃瓶包装改为聚乙烯输液瓶。
2、对于无菌制剂，任何可能影响到产品无菌性能的改变，例如：
2.1 将玻璃安瓿变更为带有橡胶塞的玻璃瓶。
2.2 从其他包装系统变更为预填充系统。
2.3 从单剂量包装变更为多剂量包装。
2.4 包装容器的大小和形状发生改变。
3、去除具有遮光、防潮等作用的功能性外包装。
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4、包装系统中附带的给药装置或者给药系统中可能影响到产品给药
剂量准确性的装置部分发生变化，例如吸入剂、气雾剂中的阀门系统。
5、变更后包装材料在已上市的同剂型、同给药途径产品中未曾使用
过，如新批准的包装材料，以及外用软膏制剂已批准的聚合物材料，
在眼用软膏制剂中未曾使用过等。
此类变更一般对药品可能产生较显著的影响，需进行全面的研究
验证工作：
1、说明变更原因并详细描述变更的具体情况。
2、提供新包装材料和容器的质量标准，以及该容器或材料在已上市
的同给药途径、同剂型产品中已有使用的依据。
3、对1－3 批生产规模或GMP 车间生产样品进行3－6 个月加速及长
期留样考察，并与原包装产品的稳定性情况进行比较。
稳定性研究中，除根据药品特点进行的各项检查外，还需关注药
物和包装材料、容器之间是否可能存在相互作用，如包材中是否有成
份渗出或迁移至产品内，或者产品是否存在质量减少的情况等，并针
对性开展相应的研究工作证明这种相互作用对药品质量、安全性的影
响。
4、新包装产品的检验报告书。
5、对于给药系统装置发生变更，需根据给药装置的特点进行相应的
研究工作，证明变更前后给药剂量准确性保持一致。
6、对说明书包装标签中的相关内容进行修改。
十、变更进口药品的产地
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新产地必须已获得所在国家或地区药品主管当局的药品GMP认
证，而且，该变更已获得药品生产厂所在国家或地区药品主管当局批
准。
总体上，除生产设备外，变更产地药品处方及制备工艺等没有改
变，包括辅料、溶剂、生产过程的中控标准和方法等需保持一致。如
变更药品产地的同时，其处方或制备工艺发生改变，需按照本指导原
则相关章节要求进行研究和验证。
（一）总体考虑
变更药品生产的产地后，新产地生产设备、生产环境（温度和湿
度）、技术人员情况等与原产地情况很难完全一致，新产地是否获得
药品GMP认证，以及是否能够严格按照GMP要求进行生产和对生产过程
进行控制，均会对药品生产和药品质量产生影响，甚至可能影响到药
品安全性和有效性，一般需要进行比较全面的研究和验证工作。
研究工作宜根据（1）变更的具体情况，（2）变更对药品的影响
程度，（3）剂型的特点等综合进行。研究工作中除重点关注变更前后
杂质情况（杂质个数、杂质含量）是否一致外，更需要关注药品产地
变更是否可能影响药品体内吸收或疗效的重要指标的改变，如药物溶
出或释放行为。
（二）II类变更
1、具体变更情况及前提条件
这种变更包括改变药品的生产地点或药品中间生产环节的生产
地点，但产地变更未引起药品与吸收及体内疗效有关的物理性质的改
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变，杂质情况（个数、含量）与原产地是一致的或在相同的范围。变
更产地应不产生新的杂质。
对于无菌制剂，和任何给药途径的缓释、控释制剂生产地点的变
更，可能会对药品产生较显著的影响，不属于此类变更的范畴。
2、研究验证工作
根据变更的具体情况，需进行相应的研究验证工作（见表10-1）。
研究工作宜重点根据剂型特性和药物性质，选择适当的项目对变
更前后药品进行比较性研究，重点证明药品产地变更并未引起药品与
体内吸收及疗效有关的物理性质的改变，可参照本指导原则第四章
“变更药品处方中已有药用要求的辅料中”有关研究验证工作进行。
表10-1 变更进口药品的产地（II类变更）
变更情况前提条件研究验证工作
  变更进口药品的产地1,2,3 1,2,3,4
前提条件
1 变更前后药物溶出/释放行为一致，或药品与体内吸收或疗效有关
的重要理化参数或指标保持一致。
2 药品不属于无菌制剂，也不属于任何给药途径使用的缓释、控释制
剂。
3 新产地已获GMP认证，该变更已获得生产国或地区药品主管当局批
准。
研究验证工作
1 详细说明新产地生产和操作过程情况。
对调整或使用的新设备，需按照《药品生产质量管理规范》基本原
则进行验证。
2 对变更前后至少二批中试规模产品进行比较性研究，重点证明变更
前后药物溶出/释放行为，或药品与体内吸收或疗效有关的物理性质
没有改变。
研究工作还需证明新产地药品的杂质情况（个数、含量）与原产
地是一致的或在相同的范围，未产生新的杂质。
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3 新产地三批样品的检验报告书。
4 对新产地1－3批生产规模或在符合GMP条件的车间生产的药品进行
3－6个月的加速及长期留样实验，并与原产地产品稳定性情况进行比
较。
（三）III类变更
此类变更一般认为对药品可能产生较显著的影响，如新产地杂质
情况与原产地产品不同，或产生新的杂质等。任何给药途径的缓释、
控释制剂生产地点的变更属于此类变更的范畴。
此类变更需要进行的研究验证工作主要有：
1、申明新旧产地药品生产过程和生产中质量控制方法是一致的。如
生产过程有任何不同，需详细说明。
2、详细说明新旧产地生产情况。
3、新产地生产过程的验证资料（包括无菌生产和灭菌工艺的验证工
作），研究资料需充分证明新产地药品生产、过程控制符合原产品注
册时的要求，终产品质量符合标准的规定。
如药品生产质量控制方法发生改变，需进行方法学验证研究。
4、根据剂型特性和药物性质，选择适当的项目对变更前后药品进行
比较性研究，药品产地变更并未引起产品与吸收及体内疗效有关的物
理性质的改变，可参照本指导原则第四章“变更药品处方中已有药用
要求的辅料中”有关研究验证工作进行。
如研究发现产地变更后出现新杂质，需注意研究和分析杂质的毒
性。
5、新产地三批产品符合现行质量标准的检验报告书。
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6、对新产地1－3 批生产规模或在符合GMP 条件的车间生产的药品进
行3－6 个月的加速及长期留样实验，并与原产地产品稳定性情况进
行比较。
7 对于全身给药的缓释、控释等特殊释放制剂，由于变更药品生产的
产地可能对药品产生较显著的影响，需要进行比较全面的研究和验证
工作，需考虑进行人体生物等效性研究或/及临床验证。其他制剂则
一般不需要进行生物等效性研究。
如注册申请人有充足的理由和依据，申请免除生物等效性实验，
需进行翔实的研究和分析。如无法进行生物等效性实验，可考虑进行
临床验证。
十一、变更进口药品生产所用原料药的产地以及变更单独进
口的原料药的产地
变更进口药品所用原料药产地一般有三种情况，即变更原料药产
地，增加原料药产地和撤消原料药产地。
对于单独进口的原料药，根据注册法规的要求，不同的产地是给
不同的注册证，故不存在增加和撤消产地的问题。
原料药的新产地应已获得所在国家或地区药品主管当局的GMP认
证，或获得相当于药品生产质量管理体系的认证（如已获得ISO9000
质量管理体系认证），而且该变更应已获得生产厂所在国家或地区药
品主管当局批准。
总体上，变更产地合成路线和方法应保持一致，或仅有微小的调
整。如变更原料药产地的同时，其合成路线和方法发生改变，则需按
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照本指导原则相关章节要求进行研究和验证。
（一）总体考虑
变更药品生产所用原料药产地，由于新产地生产设备、生产环境
（温度和湿度）、技术人员情况等与原产地情况很难完全一致，新产
地是否能够严格按照GMP要求进行生产和对生产过程进行控制，均会
对原料药生产，甚至药品产生一定的影响，一般需要进行比较全面的
研究验证工作，因此变更原料药产地一般归入II类变更和III类变更。
研究工作宜根据（1）变更的具体情况，（2）变更对药品的影响
程度，（3）原料药性质综合进行。研究工作中需重点关注变更前后原
料药关键理化性质（如粒度分布、晶型）和杂质情况等是否保持一致。
（二）II类变更
1、变更进口药品生产所用原料药产地及变更单独进口的原料药产地
1.1 具体变更情况及前提条件
这种变更包括改变原料药生产或处理地点，但原料药的关键理化
性质（如粒度分布、晶型）和杂质情况等需保持一致。
1.2 研究验证工作
根据变更的具体情况，需进行相应的研究验证工作（见表11-1）。
研究工作重点是证明变更前后原料药各项指标，尤其是原料药的
粒度分布、晶型、杂质情况均与变更前一致或在相同的范围。变更产
地应不产生新的杂质。
2、增加进口药品生产所用原料药产地
这种变更指在目前原料药生产产地外再增加一个新的产地。其变
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更的前提条件和研究验证工作研究参照上述变更原料药产地进行。
3、撤消进口药品生产所用原料药产地
这种变更指撤消目前原料药多个生产产地中的一个产地，但要求
该原料药目前至少还有一个产地正在生产。
表11-1 变更（进口）药品生产所用原料药产地（II类变更）
变更情况前提条件研究验证工作
  变更进口药品生产所用原料药产地1,3 1,2,3,4,5
  增加进口药品生产所用原料药产地1,3 1,2,3,4,5
  撤销进口药品生产所用原料药产地2 /
  变更单独进口的原料药产地1,3 1,2,3,4,5
前提条件
1 变更前后质量应保持一致，尤其是关键项目（粒径分布、晶型）和
杂质情况等应与变更前产品在相同限度范围，或保持一致。不得产生
新的杂质。
2 该原料药目前至少还有一个产地正在生产。
3 新产地必须已获得GMP认证，或获得相当于药品生产质量管理体系
的认证。
该变更应已获得生产国或地区药品主管当局批准。
研究验证工作
1 详细说明新产地生产和操作过程情况。
2 新旧产地原料药的批分析研究资料。
3 三批样品符合现行质量标准的检验报告书。
4 对新产地1－3批生产规模或在符合GMP条件的车间生产的原料药进
行3－6个月的加速及长期留样实验，并与原产地原料药稳定性情况进
行比较。
（三）III类变更
此类变更包括改变原料药生产或处理地点，生产、处理过程可能
有微小的调整，原料药关键理化性质（如粒度分布、晶型）与变更前
一致或在相同的范围，但杂质情况与原产地产品不同，如产生新的杂
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质等，但该杂质的限度仍符合《杂质研究的技术指导原则》的有关规
定。
此类变更需要进行的研究验证工作主要有：
1、申明新旧产地原料药生产、处理过程和生产中质量控制方法是一
致的。如新旧产地生产过程有任何不同，需详细说明。
2、详细说明新旧产地生产和操作过程情况。
3、研究资料需充分说明新产地生产的原料药适用于制剂生产的需要。
研究工作可根据制剂特性和原料药性质进行，如用于口服固体制剂，
可进行溶出或释放行为检查，对喷雾剂、吸入剂可对有效部位的药物
沉积量进行比较研究。如有充分的理由和依据，认为不需要进行该项
研究，需进行翔实的研究和分析。
4、新旧产地生产的原料药的全面质量对比研究资料，研究所采用的
方法需经过验证，重点考察产地变更后原料药的杂质及与剂型有关的
指标（如晶型、粒度及分布等）是否保持一致。
5、三批样品符合现行质量标准的检验报告书。
6、对新产地1－3 批生产规模或在符合GMP 条件的车间生产的原料药
进行3－6 个月的加速及长期留样实验，并与原产地原料药稳定性情
况进行比较。
对于进口药品生产所用原料药变更产地后，鉴于此类变更可能对
药品产生影响，建议对使用变更产地后原料药制备的药品进行稳定性
考察，其它要求同前述第6 条。
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附录一、药物溶出、释放比较研究基本方法
一、基本原则
药品获准上市后，溶出度或释放度检查是药品生产和质量控制的
一项重要内容，对保证批间产品质量一致性有重要作用。当药品处方、
生产工艺、生产地点和生产规模等发生变更后，溶出度或释放度检查
是比较变更前后产品相似性或差异程度的重要工具和研究工作的重
要内容。对于口服固体制剂微小的处方、工艺、产地等方面变更，一
般通过溶出度和释放度比较研究已足以证明变更后产品质量的一致
性。
溶出度或释放度检查方法需符合药典有关规定。如采用原上市注
册时未采用的方法，需进行方法学验证，注意研究这些方法对区分药
品质量及体内行为的分辨能力。
二、溶出比较研究基本方法
口服固体制剂给药后体内吸收主要依赖于制剂中药物溶解、溶出
及药物在胃肠道的渗透性等方面，基于这一过程中药物溶解、溶出的
重要性，体外药物溶出行为与体内药物吸收在某些情况下是相关的。
药物的水溶解性、药物对肠壁的渗透性是溶出比较研究中需要注意的
问题，不同特性的药物研究工作侧重点不尽相同。
药物水溶解性、渗透性本文附注有相应说明，具体界定及研究工
作可参照相关技术指导原则进行。
如果无法判定药物是属于高渗透性，还是低渗透性的，建议根据
药物的水溶解性，分别参照下述1.2 项或1.3 项进行变更前后溶出行
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为比较研究。
1 实验方法
1.1 原料药属于高溶解性，高渗透性的
一般认为餐后胃平均保留（排空）T50%是15-20 分钟。因此，当
此类药物在在0.1N 盐酸中15 分钟溶出85%以上时，一般认为药物体
内吸收速度与程度不再依赖于胃排空速率，这种情况下，只要处方中
没有显著影响药物吸收的辅料，药品不会再有任何生物利用度方面的
问题。反之，如果药物溶出比胃排空速率慢，则需要在多种介质中对
药物溶出行为进行考察。
此类药物溶出比较建议首先选择在900mL0.1N HCl 中进行，可采
用药典收载的转蓝法（转速100rpm），也可选择药典收载的桨法（转
速50rpm）。如果15 分钟内药物溶出85%以上，则不需要再比较其他
pH 条件下或介质中药物溶出情况。
如果15 分钟内药物溶出未达到85%，则需要按下述1.2 或1.3
对变更前后溶出行为进行比较。
1.2 原料药属于高溶解性，低渗透性的
此类药物由于渗透性低而溶解性好，药物的渗透性是体内吸收的
限速步骤，而主要不取决于制剂的溶出。因此， 一般不需要在不同
PH 条件下考察产品变更前后溶出情况。溶出比较研究可选择质量标
准中规定的检查方法进行，如标准中未收载溶出度检查方法，可选择
产品申请上市注册时质量研究和稳定性考察中选择的溶出度检查方
法。
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一般每批样品至少采用12个剂量单位（如片剂为12片，胶囊为12
粒）进行测定，除0时外，一般至少选择3个时间点进行测定，如5、
15、30、45min，或采用其他适宜的时间间隔取样，直到药物溶出90%
以上或达到溶出平台，计算各时间点药物溶出百分比，绘制每批样品
药物溶出曲线。除0时外，第1个时间点的变异系数不得过20%，从第2
个时间点至最后1个时间点的溶出结果的变异系数应小于10%[参考文献6]。
各批样品测试需采用相同的仪器，尽可能在同一天进行。
1.3 原料药属于低溶解性、高渗透性的
由于此类药物渗透性高，药物的溶出过程可能是体内吸收的限速
步骤，因此，建议考察不同PH 条件下变更前后产品溶出情况，可选
择水、0.1N 盐酸及pH 4.5-7.5 缓冲液三种介质进行比较。对于胶囊
或含明胶包衣的片剂，可采用含酶的人工胃液或人工肠液进行。如无
特殊情况，溶出比较研究一般不使用含有机溶剂的介质（如乙醇-水
体系）进行。如有充分的依据，介质中可使用适量的表面活性剂。如
果原料药或处方中辅料属于PH 非敏感型的，溶出曲线比较可仅采用
2 种缓冲体系进行。
一般每批样品至少采用12个剂量单位（如片剂为12片，胶囊为12
粒）进行测定，除0时外，一般至少选择3个时间点进行测定，如5、
15、30、45min，或采用其他适宜的时间间隔取样，直到药物溶出90%
以上或达到溶出平台，计算各时间点药物溶出百分比，绘制每批样品
药物溶出曲线。除0时外，第1个时间点的变异系数不得过20%，从第2
个时间点至最后1个时间点的溶出结果的变异系数应小于10%[参考文献6]。
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各批样品测试应采用相同的仪器，尽可能在同一天进行。
2 比较方法
变更前后溶出曲线比较可采用适宜的统计学方法进行。如果可以
提供充分的依据和数据分析，这些证明溶出行为相似性的统计学方法
都是可以接受的。
溶出曲线比较可采用模型依赖法，即一些用于描述药物溶出曲线
的数学模型，如线性模型、Weibull 模型等。进行此类统计学比较，
一般先根据变更前的代表性批次的溶出曲线，选择最合适的模型，建
议采用不超过三个参数的模型（例如线性、二次方、对数、概率和
Weibull 模型），再对模型的参数进行统计学比较，基于对已批准的
标准批次的测试单位（例如胶囊或片）的匹配模型的参数变化设置相
似区间，以测试批次和参比批次间的模型参数计算MSD，估计在两个
批次间真实差别的90%可信区间，比较可信区间和相似区间的限度。
如果可信区间是在相似区间的范围内，则认为测试批次与参比批次有
相似的溶出曲线。
溶出曲线比较也可选择非模型依赖方法，如可通过计算相似因子
f2 比较变更前后溶出行为的相似性，当f2 数值在50-100 范围认为
两条溶出曲线是相似的。
f2=50log{[1+（1/n）∑t=1
n（Rt-Tt）2]-0.5100}
上述公式中n 为时间点（n≥3），Rt 是变更前制剂药物溶出平均百
分数，Tt 是变更后制剂药物溶出平均百分数。采用相似因子比较法需
满足以下条件：
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●取样时间点除0 时外，至少有3 个
●每个处方样品至少采用12 个剂量单位
●只能有一个时间点药物溶出达到85%以上
●从第2 个时间点至最后1 个时间点溶出结果的变异系数应小于
10%
●保证药物溶出90%以上或达到溶出平台
如果药物在15min内溶出达到85%以上，可以认为两批产品溶出行
为是相似的，不需要通过统计学方法对数据分析判定。
三、释放研究比较基本方法
1 实验方法
1.1 缓释、控释制剂
缓释、控释制剂处方、工艺、产地等变更可能对产品质量产生显
著影响，需注意对变更前后不同PH条件下药物释放情况进行全面考察
和了解。除质量标准中规定的释放度检查方法外，释放行为比较研究
建议另外选择至少三种介质进行，如水、0.1N盐酸、pH4.5及pH 6.8
的缓冲液。在有充分依据的情况下，释放介质中可使用适量的表面活
性剂。
一般每批样品至少采用12 个剂量单位进行测定，除0 时外，建
议在开始检查后1、2、4 小时（4h 后每间隔2 小时）取样直到药物
释放80%以上或达到稳态[参考文献4]，计算各时间点药物释放百分比，绘
制每批样品药物释放曲线。各取样时间点变更前后样品药物释放数据
的平均值之差应小于15%[参考文献4]。
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各批样品测试需采用相同的仪器，尽可能在同一天进行。
1.2 肠溶制剂
肠溶制剂处方、工艺、产地等变更后，需注意对变更前后人工胃
液及人工肠液中药物释放情况进行全面考察。除质量标准中规定的释
放度检查方法外，建议采用标准中规定的释放度检查仪器，依次考察
在0.1N 盐酸中（2 小时）及pH4.5-7.5 缓冲液中药物释放情况，除
质量标准中释放度检查规定的转速外，需考察其他两种转速条件下药
物释放情况。例如，如果标准中释放度检查采用转篮法，则转速可选
择50、100、150rpm 进行考察；如标准中释放度检查采用桨法，转速
可选择50、75、100rpm。
一般每批样品至少采用12 个剂量单位（如片剂为12 片，胶囊为
12 粒）进行测定。取样时间除0 时及在0.1N 盐酸中考察2 小时外，
可在缓冲液中15、30、45、60、120 分钟取样，或采用其他适宜的时
间间隔取样，直到药物溶出80%以上或达到稳态[参考文献4]，计算各时间
点药物溶出百分比，绘制每批样品药物释放曲线。各取样时间点变更
前后样品药物释放数据的平均值之差应小于15%[参考文献4]。
各批样品测试应采用相同的仪器，尽可能在同一天进行。
2 比较方法
变更前后释放曲线比较可采用适宜的统计学方法进行。释放曲线
比较可选择模型依赖法，如通过对各时间点释放百分数与时间进行线
性回归，再对Weibull函数的参数进行统计学比较。此外，也可采用
非模型依赖方法，如通过计算相似因子f2的方法比较变更前后释放行
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为的相似性，当f2数值在50-100范围，则认为两条释放曲线是相似的。
f2=50log{[1+（1/n）∑t=1
n（Rt-Tt）2]-0.5100}
上述公式中n 为时间点，Rt 是变更前制剂药物释放平均百分数，
Tt 是变更后制剂药物释放平均百分数。采用相似因子比较法需注意满
足以下条件：
●取样时间点根据剂型特点及产品特点合理设置（详见正文）
●每个处方样品至少采用12 个剂量单位
●从第2 个时间点至最后1 个时间点溶出结果的变异系数应小于
10%，且各取样时间点变更前后样品药物释放数据的平均值之差应小
于15%
●保证药物释放80%以上或达到溶出平台
【附注】
1 药物的水溶解性
主要反应药物在生理PH 条件下的溶解性情况。研究工作一般在
37±1℃条件下，pH1—7.5 的水性介质中进行测定，绘制被测药物的
pH—溶解度曲线。可根据药物的离子化特性选择pH 测定点，例如，
当药物的pka 为3—5 时，药物的溶解度建议在pH=pka, pH=pka+1,
pH=pka-1, pH=1 和pH=7.5 处测定。药典收载的缓冲溶液可用于药物
溶解度的研究。
药物水溶解性可根据pH1—7.5 范围溶解药物单次最大给药剂量
的介质的体积来决定。在pH1—7.5 范围，如果单次最大给药剂量的
药物可溶于不多于250 ml 的介质中，则该药物认为是高溶解性的。
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2 药物的渗透性
药物渗透性分类以测定药物透过人体肠壁膜量为直接依据，而药
物在人体吸收程度（指药物吸收比例，而不是系统生物利用度）只是
间接依据。
药物渗透性的测定可采用人体实验方法或其他能预测药物体内
吸收程度的非人体实验方法。人体实验方法包括质量平衡法、绝对生
物利用度法和小肠灌流法等。利用未标记稳定同位素或标记放射性同
位素进行的药物药代动力学质量平衡研究可以反映药物的吸收程度，
但对多数药物研究结果显示，此方法测定结果变异程度大，一般优先
考虑采用其它方法。以静脉注射给药为对照，测定口服给药的绝对生
物利用度某些情况下可以间接反映药物吸收情况，如无法证明药物在
胃肠道内是否稳定的情况下，药物吸收程度达到90%以上时，该药物
被认为是高渗透性的。其他能预测药物体内吸收程度的非人体实验方
法也可作为判定药物渗透性的依据，如使用适宜的动物模型进行体内
或在体灌肠研究，使用人或动物肠组织切样进行体外渗透性实验，体
外表皮单细胞培养通透性实验。上述实验可参照相关技术指导原则进
行。考虑药物在透过胃肠壁膜前可能会有部分降解，为证明药物从胃
肠道消除是由于药物透过胃肠壁膜而不是发生降解，研究中需注意考
察药物在胃肠道中的稳定性。多数情况下，一种实验方法已经可以说
明药物的渗透性（如90%以上的药物可在尿中回收）。当一种方法不
能确定药物的通透性时，可用两种不同的方法。此外，药物的化学结
构或某种理化性质（如分配系数等）也可为药物渗透性提供有用的信
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息。
对于前体药物，其渗透性取决于前体药物向药物转化的机制和部
位。如果前药在透过肠壁膜后转化为药物，则需测定前药的渗透性；
反之，如果前药在胃肠道内已就转化为药物，则应测定药物的渗透性。
附录二、免除人体生物等效性研究的一般考虑
一、基本原则
原料药或制剂变更可能对药品质量、安全性和有效性产生一定影
响，当这种影响较显著时，通过体外质量比较性研究等工作可能还无
法判定变更前后产品的等效性，需考虑进行相关生物学方面研究工
作，如生物等效性研究，以考察变更后体内药物吸收情况，保证变更
前后产品质量、安全性及疗效的一致性。
一般只有以下情况可以考虑申请免除生物等效性研究。其一，根
据剂型特点、辅料的性质、药物性质等因素，可以考虑免除生物等效
性研究。其二，普通口服固体制剂某些情况下，通过相关实验工作及
资料的支持，可以考虑免除生物等效性研究。本文重点阐述上述两种
情况免除生物等效性研究的一般性考虑和基本原则，但不涵盖治疗指
数窄的药物。
对于缓释、控释及肠溶等特殊释放口服固体制剂，变更对药品有
较显著影响的，一般需考虑进行生物等效性等研究。只有存在明确的
体内外相关的条件下，方可考虑免除生物等效性研究，具体可参照相
关技术指导原则进行，本文不作详述。
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二、一般可以考虑免除生物等效性研究的情况
对于下列药品变更，根据其剂型特点、辅料的性质、药物性质等
因素，一般可以考虑免除生物等效性研究。
1 简单的静脉注射用水溶液（静脉给药注射液、输液），但不包括微
束、脂质体等“复杂”的注射用水溶液。
2 简单的肌肉注射或皮下注射水溶液，处方中辅料变更应不影响药物
吸收行为。
3 人工泪液、润滑剂、灌洗液及漂洗液等一般不认为含有药理活性成
分的简单或复杂溶。
4 不含有可能显著影响产品在胃排空或吸收的辅料的非混悬型口服
溶液
5 药品中活性物质仅在局部发挥作用，无全身吸收的
6 血液透析液或腹透析液
7 维生素类制剂，消化酶类制剂
三、普通口服固体制剂免除生物等效性研究的一般考虑
口服固体制剂给药后体内吸收主要依赖于制剂中药物溶解、溶出
及药物在胃肠道的渗透性等方面，基于这一过程中药物溶解、溶出的
重要性，体外药物溶出行为某些情况下可能预测药物的体内吸收行
为，例如在已明确的体内外相关的情况下。药物的水溶解性、药物对
肠壁的渗透性、制剂溶出的快慢和药代动力学特性是此项研究工作中
需要重点关注的问题，其中溶解性、渗透性、溶出快慢的界定可参照
相关技术指导原则进行。
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对属于高溶解性/高渗透性的药物，药物体内吸收的限速步骤主
要是胃排空速率。如果药物在制剂中快速溶出，其溶出速度同胃排空
速率相比要快时，药物体内吸收速度与程度不会依赖于胃排空过程，
这种情况下，只要处方中没有显著影响药物吸收的辅料，此类情况下
处方、工艺等变更可通过对药品变更前后药物溶出曲线进行比较，如
果溶出行为相似，一般可以考虑免除生物等效性研究申请。
对属于低溶解性/高渗透性的药物，药物的溶出过程可能是体内
吸收的限速步骤，可能建立明确的体内外相关关系。此类情况下，如
果药物已有明确的体内外相关，也可考虑免除生物等效性研究。关于
免除生物等效性研究需要进行或准备的资料，可参照相关技术指导原
则进行。而对于高溶解性/低渗透性的药物，建立明确的体内外相关
关系是比较困难的。
四、普通口服固体制剂变更规格生物等效性研究的一般考虑
对于III类变更规格情况，需根据药物的药代动力学特点及变更
前后处方、制备工艺的一致性等方面综合考虑。对于变更前后处方中
辅料种类、用量、辅料/原料药比例、制备工艺等与变更前产品一致
的，或原料药/辅料比例变化在本指导原则II类变更允许的范围内，
药物释放机制一致，如果在临床治疗剂量范围内药物药代动力学呈线
性关系，一般认为可以通过体外药物溶出/或释放行为比较预测变更
规格产品的体内行为。
在上述各项研究工作的基础上，建议注册申请人结合药品处方、
生产工艺等具体变更情况和程度，对变更对药品质量、安全性、有效
70
性影响进行综合分析，对免除生物等效性研究的依据进行全面阐述。
需要注意的是，即使按照上述一般性考虑提出申请，或提供相关
资料免除生物等效性研究，但可能存在因资料不够翔实和充分，不能
充分支持拟申请变更的情况。这种情况下，仍需要进行生物等效性研
究。
附录三、属于治疗窗窄的部分药物目录
氨茶碱
卡马西平
盐酸克林霉素
盐酸可乐定
可乐定透皮贴剂
左甲状腺素钠
地高辛
环孢素A
双羟丙茶碱
磷酸丙吡胺
炔雌醇/孕酮制剂
硫酸胍乙啶
甲磺酸异他林吸入气雾剂
硫酸异丙肾上腺素
碳酸锂
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米诺地尔
胆茶碱
苯妥因钠
硫酸哌唑嗪
扑米酮
盐酸普鲁卡因胺
硫酸奎尼丁
茶碱
丙戊酸
divalproex 钠
华法令钠
注：上述药物如无特别标明，一般指口服给药制剂。
五、其他
17、《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》
18、《化学药物制剂研究的基本技术指导原则》
19、“关于加强药品规格和包装规格管理的通知”。食药监注函（2004）
91 号。
20、“关于药品改变规格有效期及已有国家标准品种有效期确定的会
议纪要”，药品审评中心，2003 年7 月。
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十三、化学药物补充申请技术指导原则起草说明
国内以往没有发布过关于化学药品补充申请的有关指导原则。由
于本指导原则内容较多，为便于读者理解和参加讨论，本起草说明分
为两个部分。第一部分，第二稿的总体说明。第二部分，起草过程和
各章节的具体说明。
第一部分——第二稿的总体说明
按照中心《药物研究技术指导原则起草和修订规范》的要求和
2004 年度指导原则起草工作计划，《化学药补充申请技术指导原则》
（第二稿）起草修订工作已基本完成。现分别从第一稿起草过程、第
一稿起草中的关键问题、第二稿讨论形成的过程三个方面，对第二稿
起草工作进行总体说明。
一、第一稿起草过程
本指导原则起草是基于目前补充申请注册数量快速增长和补充
申请注册工作的实际需求，通过对各类补充申请注册现象进行全面和
系统的分析，选择目前注册发生率高、注册申请人最关注的9 项变更，
作为本次起草的主要内容。
在对FDA、EMEA、TGA 三个有代表性国家/地区的药品管理当局制
定的补充申请注册技术性要求进行了较为系统和深入的调研的基础
上，借鉴国外对补充申请事项分类管理的核心内容及评价体系，根据
国内新药研发与生产的实际情况，及国内药品注册管理体系，确定了
补充申请技术分类体系的基本框架。
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为使《化学药补充申请技术指导原则》起草工作顺利进行，课题
组首先成立了核心小组，负责制定《化学药补充申请技术指导原则大
纲》及《化学药补充申请技术指导原则起草工作方案》。“大纲”主要
明确起草工作的核心思想、基本框架结构、技术分类体系及起草工作
中重点问题的处理；大纲制订过程中就其结构框架、分类等问题与中
心药学、医学评价组进行了积极沟通和交流，保证了本指导原则起草
工作按照统一的思路和工作方法进行，保证了起草工作的整体性和一
致性。《化学药补充申请技术指导原则》工作方案明确了起草工作各
阶段主要任务和实施办法、截止时间，从组织管理上保证了起草工作
质量，规范了工作程序。
指导原则（初稿）2004 年8 月提交中心有关部门进行审核，9 月
陆续收到审核意见。总体上，各审核部门认为本指导原则涵盖了目前
国内补充申请的主要形式，并对变更分类做了规定，其指导思想符合
目前国情的需要，全文结构合理，框架清晰。同时，提出一些具体问
题。课题组对提出的具体问题及建议进行了认真讨论和分析，提出处
理意见。
课题组在对《化学药补充申请技术指导原则》（第一稿）进行全
面审核后，2004 年9 月底提交中心进行第二稿审核及后续工作。
二、第一稿起草中的关键问题
1、补充申请客观需求的无限性
补充申请注册数量近年来有快速增长，补充申请的注册现象也是
多种多样，作为国内第一个补充申请技术指导原则，起草工作首先面
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对的现实工作中是对补充申请的无限需求。而指导原则注册事项的选
择是有限的，需要符合现行药品注册管理法规的要求。《药品注册管
理办法》附件四中涉及补充申请注册事项共计25 项，如果指导原则
注册事项对照附件4 逐条阐述，将不可避免地存在管理内容和技术内
容相互交错和涉及行政方面的事权划分的问题，用技术指导原则去阐
释显然是不合适的。如果对所有药学、医学补充申请注册事项进行阐
述，不但显得繁杂、无重点，而且在某些领域将遇到实施上的“真空”。
因此，指导原则应涵盖国内注册工作中主要的补充申请注册事项，而
非面面俱到。
2、主观理解的多样性
补充申请技术指导原则中项目如何设定才合理，研发者、生产者、
审评部门、注册管理部门、检验部门从不同角度给出的答案均不相同。
中心内部起草初期讨论时也曾建议增加药品获准上市前还有一些特
殊的补充申请，如一类新药的I 期、II 期临床申请，减免临床研究
申请，免药代动力学研究申请，获准临床研究后变更处方及工艺申请
等。这些在国内现行注册管理体系下发生的注册现象严格意义上不属
于补充申请的范畴，而属于IND 管理的范畴，研究工作的与新药研发
是一致的，研究思路和技术要求也与真正意义的变更有差异。因此，
指导原则定位在药品上市后发生的注册现象。
3、补充申请技术分类设定的必要性
通过对FDA、EMEA、TGA 三个有代表性国家/地区的药品管理当局
制定的补充申请注册技术性要求进行较为系统和深入的调研，发现三
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个注册当局尽管对补充申请事项分类体系形式上不尽相同，但其共同
之处是根据变更对药品质量、安全性、有效性影响程度的不同，对变
更进行分类管理，分别提出相应技术要求。这也是国外补充申请注册
管理和技术评价的核心内容。本指导原则借鉴了技术分类体系，并根
据国内新药研发与生产的实际情况，及国内药品注册管理体系，确定
了补充申请技术分类体系的基本框架。总体上，补充申请注册事项分
为三类：第一类为微小变更，对产品底品质不产生影响。第二类为中
度变更，须通过相应的研究验证工作证明对产品的品种没有产生影
响。第三类为较大变更，须通过系列的研究验证工作证明对产品的品
种没有产生负面影响。
另外，技术指导原则主要用于指导研发。而补充申请技术指导原
则有其自身特点，除指导注册申请人研究工作外，如何使其实现优化
管理的目的是需要予以考虑的。或者换而言之前述补充申请技术分类
的设定具有两重目的，目的之一是指导研发，目的之二是优化管理。
三、课题研究组讨论会（第二稿的形成）
课题研究组成员由专家（16 名）、研发单位代表（8 名）、省局注
册处代表（9 名）及中心课题组成员组成。课题研究组的讨论会于2004
年12 月3～6 日在杭州召开。讨论会上，课题组首先介绍了本指导原
则的起草思路和整体框架。其后对各章节分别进行了认真、细致构的
讨论。会议实现了以下目的：
1、客观需求和主观理解得到统一
课题研究组成员经讨论，认为补充申请技术指导原则应定位于药
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品上市后发生的各类变更，指导原则应符合药