化学药补充申请技术指导原则(下).docx

化学药补充申请技术指导原则(下)前提条件1原药品包装系统产品稳定性不存在问题2产品在运输和贮藏期间，其脆碎度及相关物理性质不受到影响。研究验证工作1说明变更原因，并详细描述变更情况。2说明所用干燥剂的组成，并在包装标签中明确注明产品使用了干燥剂。3证明产品在贮藏和运输期间，脆碎度及相关物理性质是否发生变化。（三）类变更此类变更一般对药品可能产生较显著的影响，包括不属于在、类变更的情况，或即使属于、类变更但不满足前提条件的。具体情况如：1、除类变更中提及的直接接触药品的包装材料改变，如口服制剂由瓶装改为泡罩包装，大输液由玻璃瓶包装改为聚乙烯输液瓶。2、对于无菌制剂，任何可能影响到产品无菌性能的改变，例如：2.1将玻璃安瓿变更为带有橡胶塞的玻璃瓶。2.2从其他包装系统变更为预填充系统。2.3从单剂量包装变更为多剂量包装。2.4包装容器的大小和形状发生改变。3、去除具有遮光、防潮等作用的功能性外包装。514、包装系统中附带的给药装置或者给药系统中可能影响到产品给药剂量准确性的装置部分发生变化，例如吸入剂、气雾剂中的阀门系统。5、变更后包装材料在已上市的同剂型、同给药途径产品中未曾使用过，如新批准的包装材料，以及外用软膏制剂已批准的聚合物材料，在眼用软膏制剂中未曾使用过等。此类变更一般对药品可能产生较显著的影响，需进行全面的研究验证工作：1、说明变更原因并详细描述变更的具体情况。2、提供新包装材料和容器的质量标准，以及该容器或材料在已上市的同给药途径、同剂型产品中已有使用的依据。3、对13批生产规模或GMP车间生产样品进行36个月加速及长期留样考察，并与原包装产品的稳定性情况进行比较。稳定性研究中，除根据药品特点进行的各项检查外，还需关注药物和包装材料、容器之间是否可能存在相互作用，如包材中是否有成份渗出或迁移至产品内，或者产品是否存在质量减少的情况等，并针对性开展相应的研究工作证明这种相互作用对药品质量、安全性的影响。4、新包装产品的检验报告书。5、对于给药系统装置发生变更，需根据给药装置的特点进行相应的研究工作，证明变更前后给药剂量准确性保持一致。6、对说明书包装标签中的相关内容进行修改。十、变更进口药品的产地52新产地必须已获得所在国家或地区药品主管当局的药品GMP认证，而且，该变更已获得药品生产厂所在国家或地区药品主管当局批准。总体上，除生产设备外，变更产地药品处方及制备工艺等没有改变，包括辅料、溶剂、生产过程的中控标准和方法等需保持一致。如变更药品产地的同时，其处方或制备工艺发生改变，需按照本指导原则相关章节要求进行研究和验证。（一）总体考虑变更药品生产的产地后，新产地生产设备、生产环境（温度和湿度）、技术人员情况等与原产地情况很难完全一致，新产地是否获得药品GMP认证，以及是否能够严格按照GMP要求进行生产和对生产过程进行控制，均会对药品生产和药品质量产生影响，甚至可能影响到药品安全性和有效性，一般需要进行比较全面的研究和验证工作。研究工作宜根据（1）变更的具体情况，（2）变更对药品的影响程度，（3）剂型的特点等综合进行。研究工作中除重点关注变更前后杂质情况（杂质个数、杂质含量）是否一致外，更需要关注药品产地变更是否可能影响药品体内吸收或疗效的重要指标的改变，如药物溶出或释放行为。（二）II类变更1、具体变更情况及前提条件这种变更包括改变药品的生产地点或药品中间生产环节的生产地点，但产地变更未引起药品与吸收及体内疗效有关的物理性质的改53变，杂质情况（个数、含量）与原产地是一致的或在相同的范围。变更产地应不产生新的杂质。对于无菌制剂，和任何给药途径的缓释、控释制剂生产地点的变更，可能会对药品产生较显著的影响，不属于此类变更的范畴。2、研究验证工作根据变更的具体情况，需进行相应的研究验证工作（见表10-1）。研究工作宜重点根据剂型特性和药物性质，选择适当的项目对变更前后药品进行比较性研究，重点证明药品产地变更并未引起药品与体内吸收及疗效有关的物理性质的改变，可参照本指导原则第四章“变更药品处方中已有药用要求的辅料中”有关研究验证工作进行。表10-1变更进口药品的产地（II类变更）变更情况前提条件研究验证工作变更进口药品的产地1,2,31,2,3,4前提条件1变更前后药物溶出/释放行为一致，或药品与体内吸收或疗效有关的重要理化参数或指标保持一致。2药品不属于无菌制剂，也不属于任何给药途径使用的缓释、控释制剂。3新产地已获GMP认证，该变更已获得生产国或地区药品主管当局批准。研究验证工作1详细说明新产地生产和操作过程情况。对调整或使用的新设备，需按照药品生产质量管理规范基本原则进行验证。2对变更前后至少二批中试规模产品进行比较性研究，重点证明变更前后药物溶出/释放行为，或药品与体内吸收或疗效有关的物理性质没有改变。研究工作还需证明新产地药品的杂质情况（个数、含量）与原产地是一致的或在相同的范围，未产生新的杂质。543新产地三批样品的检验报告书。4对新产地13批生产规模或在符合GMP条件的车间生产的药品进行36个月的加速及长期留样实验，并与原产地产品稳定性情况进行比较。（三）III类变更此类变更一般认为对药品可能产生较显著的影响，如新产地杂质情况与原产地产品不同，或产生新的杂质等。任何给药途径的缓释、控释制剂生产地点的变更属于此类变更的范畴。此类变更需要进行的研究验证工作主要有：1、申明新旧产地药品生产过程和生产中质量控制方法是一致的。如生产过程有任何不同，需详细说明。2、详细说明新旧产地生产情况。3、新产地生产过程的验证资料（包括无菌生产和灭菌工艺的验证工作），研究资料需充分证明新产地药品生产、过程控制符合原产品注册时的要求，终产品质量符合标准的规定。如药品生产质量控制方法发生改变，需进行方法学验证研究。4、根据剂型特性和药物性质，选择适当的项目对变更前后药品进行比较性研究，药品产地变更并未引起产品与吸收及体内疗效有关的物理性质的改变，可参照本指导原则第四章“变更药品处方中已有药用要求的辅料中”有关研究验证工作进行。如研究发现产地变更后出现新杂质，需注意研究和分析杂质的毒性。5、新产地三批产品符合现行质量标准的检验报告书。556、对新产地13批生产规模或在符合GMP条件的车间生产的药品进行36个月的加速及长期留样实验，并与原产地产品稳定性情况进行比较。7对于全身给药的缓释、控释等特殊释放制剂，由于变更药品生产的产地可能对药品产生较显著的影响，需要进行比较全面的研究和验证工作，需考虑进行人体生物等效性研究或/及临床验证。其他制剂则一般不需要进行生物等效性研究。如注册申请人有充足的理由和依据，申请免除生物等效性实验，需进行翔实的研究和分析。如无法进行生物等效性实验，可考虑进行临床验证。十一、变更进口药品生产所用原料药的产地以及变更单独进口的原料药的产地变更进口药品所用原料药产地一般有三种情况，即变更原料药产地，增加原料药产地和撤消原料药产地。对于单独进口的原料药，根据注册法规的要求，不同的产地是给不同的注册证，故不存在增加和撤消产地的问题。原料药的新产地应已获得所在国家或地区药品主管当局的GMP认证，或获得相当于药品生产质量管理体系的认证（如已获得ISO9000质量管理体系认证），而且该变更应已获得生产厂所在国家或地区药品主管当局批准。总体上，变更产地合成路线和方法应保持一致，或仅有微小的调整。如变更原料药产地的同时，其合成路线和方法发生改变，则需按56照本指导原则相关章节要求进行研究和验证。（一）总体考虑变更药品生产所用原料药产地，由于新产地生产设备、生产环境（温度和湿度）、技术人员情况等与原产地情况很难完全一致，新产地是否能够严格按照GMP要求进行生产和对生产过程进行控制，均会对原料药生产，甚至药品产生一定的影响，一般需要进行比较全面的研究验证工作，因此变更原料药产地一般归入II类变更和III类变更。研究工作宜根据（1）变更的具体情况，（2）变更对药品的影响程度，（3）原料药性质综合进行。研究工作中需重点关注变更前后原料药关键理化性质（如粒度分布、晶型）和杂质情况等是否保持一致。（二）II类变更1、变更进口药品生产所用原料药产地及变更单独进口的原料药产地1.1具体变更情况及前提条件这种变更包括改变原料药生产或处理地点，但原料药的关键理化性质（如粒度分布、晶型）和杂质情况等需保持一致。1.2研究验证工作根据变更的具体情况，需进行相应的研究验证工作（见表11-1）。研究工作重点是证明变更前后原料药各项指标，尤其是原料药的粒度分布、晶型、杂质情况均与变更前一致或在相同的范围。变更产地应不产生新的杂质。2、增加进口药品生产所用原料药产地这种变更指在目前原料药生产产地外再增加一个新的产地。其变57更的前提条件和研究验证工作研究参照上述变更原料药产地进行。3、撤消进口药品生产所用原料药产地这种变更指撤消目前原料药多个生产产地中的一个产地，但要求该原料药目前至少还有一个产地正在生产。表11-1变更（进口）药品生产所用原料药产地（II类变更）变更情况前提条件研究验证工作变更进口药品生产所用原料药产地1,31,2,3,4,5增加进口药品生产所用原料药产地1,31,2,3,4,5撤销进口药品生产所用原料药产地2/变更单独进口的原料药产地1,31,2,3,4,5前提条件1变更前后质量应保持一致，尤其是关键项目（粒径分布、晶型）和杂质情况等应与变更前产品在相同限度范围，或保持一致。不得产生新的杂质。2该原料药目前至少还有一个产地正在生产。3新产地必须已获得GMP认证，或获得相当于药品生产质量管理体系的认证。该变更应已获得生产国或地区药品主管当局批准。研究验证工作1详细说明新产地生产和操作过程情况。2新旧产地原料药的批分析研究资料。3三批样品符合现行质量标准的检验报告书。4对新产地13批生产规模或在符合GMP条件的车间生产的原料药进行36个月的加速及长期留样实验，并与原产地原料药稳定性情况进行比较。（三）III类变更此类变更包括改变原料药生产或处理地点，生产、处理过程可能有微小的调整，原料药关键理化性质（如粒度分布、晶型）与变更前一致或在相同的范围，但杂质情况与原产地产品不同，如产生新的杂58质等，但该杂质的限度仍符合杂质研究的技术指导原则的有关规定。此类变更需要进行的研究验证工作主要有：1、申明新旧产地原料药生产、处理过程和生产中质量控制方法是一致的。如新旧产地生产过程有任何不同，需详细说明。2、详细说明新旧产地生产和操作过程情况。3、研究资料需充分说明新产地生产的原料药适用于制剂生产的需要。研究工作可根据制剂特性和原料药性质进行，如用于口服固体制剂，可进行溶出或释放行为检查，对喷雾剂、吸入剂可对有效部位的药物沉积量进行比较研究。如有充分的理由和依据，认为不需要进行该项研究，需进行翔实的研究和分析。4、新旧产地生产的原料药的全面质量对比研究资料，研究所采用的方法需经过验证，重点考察产地变更后原料药的杂质及与剂型有关的指标（如晶型、粒度及分布等）是否保持一致。5、三批样品符合现行质量标准的检验报告书。6、对新产地13批生产规模或在符合GMP条件的车间生产的原料药进行36个月的加速及长期留样实验，并与原产地原料药稳定性情况进行比较。对于进口药品生产所用原料药变更产地后，鉴于此类变更可能对药品产生影响，建议对使用变更产地后原料药制备的药品进行稳定性考察，其它要求同前述第6条。59附录一、药物溶出、释放比较研究基本方法一、基本原则药品获准上市后，溶出度或释放度检查是药品生产和质量控制的一项重要内容，对保证批间产品质量一致性有重要作用。当药品处方、生产工艺、生产地点和生产规模等发生变更后，溶出度或释放度检查是比较变更前后产品相似性或差异程度的重要工具和研究工作的重要内容。对于口服固体制剂微小的处方、工艺、产地等方面变更，一般通过溶出度和释放度比较研究已足以证明变更后产品质量的一致性。溶出度或释放度检查方法需符合药典有关规定。如采用原上市注册时未采用的方法，需进行方法学验证，注意研究这些方法对区分药品质量及体内行为的分辨能力。二、溶出比较研究基本方法口服固体制剂给药后体内吸收主要依赖于制剂中药物溶解、溶出及药物在胃肠道的渗透性等方面，基于这一过程中药物溶解、溶出的重要性，体外药物溶出行为与体内药物吸收在某些情况下是相关的。药物的水溶解性、药物对肠壁的渗透性是溶出比较研究中需要注意的问题，不同特性的药物研究工作侧重点不尽相同。药物水溶解性、渗透性本文附注有相应说明，具体界定及研究工作可参照相关技术指导原则进行。如果无法判定药物是属于高渗透性，还是低渗透性的，建议根据药物的水溶解性，分别参照下述1.2项或1.3项进行变更前后溶出行60为比较研究。1实验方法1.1原料药属于高溶解性，高渗透性的一般认为餐后胃平均保留（排空）T50%是15-20分钟。因此，当此类药物在在0.1N盐酸中15分钟溶出85%以上时，一般认为药物体内吸收速度与程度不再依赖于胃排空速率，这种情况下，只要处方中没有显著影响药物吸收的辅料，药品不会再有任何生物利用度方面的问题。反之，如果药物溶出比胃排空速率慢，则需要在多种介质中对药物溶出行为进行考察。此类药物溶出比较建议首先选择在900mL0.1NHCl中进行，可采用药典收载的转蓝法（转速100rpm），也可选择药典收载的桨法（转速50rpm）。如果15分钟内药物溶出85%以上，则不需要再比较其他pH条件下或介质中药物溶出情况。如果15分钟内药物溶出未达到85%，则需要按下述1.2或1.3对变更前后溶出行为进行比较。1.2原料药属于高溶解性，低渗透性的此类药物由于渗透性低而溶解性好，药物的渗透性是体内吸收的限速步骤，而主要不取决于制剂的溶出。因此，一般不需要在不同PH条件下考察产品变更前后溶出情况。溶出比较研究可选择质量标准中规定的检查方法进行，如标准中未收载溶出度检查方法，可选择产品申请上市注册时质量研究和稳定性考察中选择的溶出度检查方法。61一般每批样品至少采用12个剂量单位（如片剂为12片，胶囊为12粒）进行测定，除0时外，一般至少选择3个时间点进行测定，如5、15、30、45min，或采用其他适宜的时间间隔取样，直到药物溶出90%以上或达到溶出平台，计算各时间点药物溶出百分比，绘制每批样品药物溶出曲线。除0时外，第1个时间点的变异系数不得过20%，从第2个时间点至最后1个时间点的溶出结果的变异系数应小于10%参考文献6。各批样品测试需采用相同的仪器，尽可能在同一天进行。1.3原料药属于低溶解性、高渗透性的由于此类药物渗透性高，药物的溶出过程可能是体内吸收的限速步骤，因此，建议考察不同PH条件下变更前后产品溶出情况，可选择水、0.1N盐酸及pH4.5-7.5缓冲液三种介质进行比较。对于胶囊或含明胶包衣的片剂，可采用含酶的人工胃液或人工肠液进行。如无特殊情况，溶出比较研究一般不使用含有机溶剂的介质（如乙醇-水体系）进行。如有充分的依据，介质中可使用适量的表面活性剂。如果原料药或处方中辅料属于PH非敏感型的，溶出曲线比较可仅采用2种缓冲体系进行。一般每批样品至少采用12个剂量单位（如片剂为12片，胶囊为12粒）进行测定，除0时外，一般至少选择3个时间点进行测定，如5、15、30、45min，或采用其他适宜的时间间隔取样，直到药物溶出90%以上或达到溶出平台，计算各时间点药物溶出百分比，绘制每批样品药物溶出曲线。除0时外，第1个时间点的变异系数不得过20%，从第2个时间点至最后1个时间点的溶出结果的变异系数应小于10%参考文献6。62各批样品测试应采用相同的仪器，尽可能在同一天进行。2比较方法变更前后溶出曲线比较可采用适宜的统计学方法进行。如果可以提供充分的依据和数据分析，这些证明溶出行为相似性的统计学方法都是可以接受的。溶出曲线比较可采用模型依赖法，即一些用于描述药物溶出曲线的数学模型，如线性模型、Weibull模型等。进行此类统计学比较，一般先根据变更前的代表性批次的溶出曲线，选择最合适的模型，建议采用不超过三个参数的模型（例如线性、二次方、对数、概率和Weibull模型），再对模型的参数进行统计学比较，基于对已批准的标准批次的测试单位（例如胶囊或片）的匹配模型的参数变化设置相似区间，以测试批次和参比批次间的模型参数计算MSD，估计在两个批次间真实差别的90%可信区间，比较可信区间和相似区间的限度。如果可信区间是在相似区间的范围内，则认为测试批次与参比批次有相似的溶出曲线。溶出曲线比较也可选择非模型依赖方法，如可通过计算相似因子f2比较变更前后溶出行为的相似性，当f2数值在50-100范围认为两条溶出曲线是相似的。f2=50log1+（1/n）t=1n（Rt-Tt）2-0.5100上述公式中n为时间点（n3），Rt是变更前制剂药物溶出平均百分数，Tt是变更后制剂药物溶出平均百分数。采用相似因子比较法需满足以下条件：63取样时间点除0时外，至少有3个每个处方样品至少采用12个剂量单位只能有一个时间点药物溶出达到85%以上从第2个时间点至最后1个时间点溶出结果的变异系数应小于10%保证药物溶出90%以上或达到溶出平台如果药物在15min内溶出达到85%以上，可以认为两批产品溶出行为是相似的，不需要通过统计学方法对数据分析判定。三、释放研究比较基本方法1实验方法1.1缓释、控释制剂缓释、控释制剂处方、工艺、产地等变更可能对产品质量产生显著影响，需注意对变更前后不同PH条件下药物释放情况进行全面考察和了解。除质量标准中规定的释放度检查方法外，释放行为比较研究建议另外选择至少三种介质进行，如水、0.1N盐酸、pH4.5及pH6.8的缓冲液。在有充分依据的情况下，释放介质中可使用适量的表面活性剂。一般每批样品至少采用12个剂量单位进行测定，除0时外，建议在开始检查后1、2、4小时（4h后每间隔2小时）取样直到药物释放80%以上或达到稳态参考文献4，计算各时间点药物释放百分比，绘制每批样品药物释放曲线。各取样时间点变更前后样品药物释放数据的平均值之差应小于15%参考文献4。64各批样品测试需采用相同的仪器，尽可能在同一天进行。1.2肠溶制剂肠溶制剂处方、工艺、产地等变更后，需注意对变更前后人工胃液及人工肠液中药物释放情况进行全面考察。除质量标准中规定的释放度检查方法外，建议采用标准中规定的释放度检查仪器，依次考察在0.1N盐酸中（2小时）及pH4.5-7.5缓冲液中药物释放情况，除质量标准中释放度检查规定的转速外，需考察其他两种转速条件下药物释放情况。例如，如果标准中释放度检查采用转篮法，则转速可选择50、100、150rpm进行考察；如标准中释放度检查采用桨法，转速可选择50、75、100rpm。一般每批样品至少采用12个剂量单位（如片剂为12片，胶囊为12粒）进行测定。取样时间除0时及在0.1N盐酸中考察2小时外，可在缓冲液中15、30、45、60、120分钟取样，或采用其他适宜的时间间隔取样，直到药物溶出80%以上或达到稳态参考文献4，计算各时间点药物溶出百分比，绘制每批样品药物释放曲线。各取样时间点变更前后样品药物释放数据的平均值之差应小于15%参考文献4。各批样品测试应采用相同的仪器，尽可能在同一天进行。2比较方法变更前后释放曲线比较可采用适宜的统计学方法进行。释放曲线比较可选择模型依赖法，如通过对各时间点释放百分数与时间进行线性回归，再对Weibull函数的参数进行统计学比较。此外，也可采用非模型依赖方法，如通过计算相似因子f2的方法比较变更前后释放行65为的相似性，当f2数值在50-100范围，则认为两条释放曲线是相似的。f2=50log1+（1/n）t=1n（Rt-Tt）2-0.5100上述公式中n为时间点，Rt是变更前制剂药物释放平均百分数，Tt是变更后制剂药物释放平均百分数。采用相似因子比较法需注意满足以下条件：取样时间点根据剂型特点及产品特点合理设置（详见正文）每个处方样品至少采用12个剂量单位从第2个时间点至最后1个时间点溶出结果的变异系数应小于10%，且各取样时间点变更前后样品药物释放数据的平均值之差应小于15%保证药物释放80%以上或达到溶出平台【附注】1药物的水溶解性主要反应药物在生理PH条件下的溶解性情况。研究工作一般在371条件下，pH17.5的水性介质中进行测定，绘制被测药物的pH溶解度曲线。可根据药物的离子化特性选择pH测定点，例如，当药物的pka为35时，药物的溶解度建议在pH=pka,pH=pka+1,pH=pka-1,pH=1和pH=7.5处测定。药典收载的缓冲溶液可用于药物溶解度的研究。药物水溶解性可根据pH17.5范围溶解药物单次最大给药剂量的介质的体积来决定。在pH17.5范围，如果单次最大给药剂量的药物可溶于不多于250ml的介质中，则该药物认为是高溶解性的。662药物的渗透性药物渗透性分类以测定药物透过人体肠壁膜量为直接依据，而药物在人体吸收程度（指药物吸收比例，而不是系统生物利用度）只是间接依据。药物渗透性的测定可采用人体实验方法或其他能预测药物体内吸收程度的非人体实验方法。人体实验方法包括质量平衡法、绝对生物利用度法和小肠灌流法等。利用未标记稳定同位素或标记放射性同位素进行的药物药代动力学质量平衡研究可以反映药物的吸收程度，但对多数药物研究结果显示，此方法测定结果变异程度大，一般优先考虑采用其它方法。以静脉注射给药为对照，测定口服给药的绝对生物利用度某些情况下可以间接反映药物吸收情况，如无法证明药物在胃肠道内是否稳定的情况下，药物吸收程度达到90%以上时，该药物被认为是高渗透性的。其他能预测药物体内吸收程度的非人体实验方法也可作为判定药物渗透性的依据，如使用适宜的动物模型进行体内或在体灌肠研究，使用人或动物肠组织切样进行体外渗透性实验，体外表皮单细胞培养通透性实验。上述实验可参照相关技术指导原则进行。考虑药物在透过胃肠壁膜前可能会有部分降解，为证明药物从胃肠道消除是由于药物透过胃肠壁膜而不是发生降解，研究中需注意考察药物在胃肠道中的稳定性。多数情况下，一种实验方法已经可以说明药物的渗透性（如90%以上的药物可在尿中回收）。当一种方法不能确定药物的通透性时，可用两种不同的方法。此外，药物的化学结构或某种理化性质（如分配系数等）也可为药物渗透性提供有用的信67息。对于前体药物，其渗透性取决于前体药物向药物转化的机制和部位。如果前药在透过肠壁膜后转化为药物，则需测定前药的渗透性；反之，如果前药在胃肠道内已就转化为药物，则应测定药物的渗透性。附录二、免除人体生物等效性研究的一般考虑一、基本原则原料药或制剂变更可能对药品质量、安全性和有效性产生一定影响，当这种影响较显著时，通过体外质量比较性研究等工作可能还无法判定变更前后产品的等效性，需考虑进行相关生物学方面研究工作，如生物等效性研究，以考察变更后体内药物吸收情况，保证变更前后产品质量、安全性及疗效的一致性。一般只有以下情况可以考虑申请免除生物等效性研究。其一，根据剂型特点、辅料的性质、药物性质等因素，可以考虑免除生物等效性研究。其二，普通口服固体制剂某些情况下，通过相关实验工作及资料的支持，可以考虑免除生物等效性研究。本文重点阐述上述两种情况免除生物等效性研究的一般性考虑和基本原则，但不涵盖治疗指数窄的药物。对于缓释、控释及肠溶等特殊释放口服固体制剂，变更对药品有较显著影响的，一般需考虑进行生物等效性等研究。只有存在明确的体内外相关的条件下，方可考虑免除生物等效性研究，具体可参照相关技术指导原则进行，本文不作详述。68二、一般可以考虑免除生物等效性研究的情况对于下列药品变更，根据其剂型特点、辅料的性质、药物性质等因素，一般可以考虑免除生物等效性研究。1简单的静脉注射用水溶液（静脉给药注射液、输液），但不包括微束、脂质体等“复杂”的注射用水溶液。2简单的肌肉注射或皮下注射水溶液，处方中辅料变更应不影响药物吸收行为。3人工泪液、润滑剂、灌洗液及漂洗液等一般不认为含有药理活性成分的简单或复杂溶。4不含有可能显著影响产品在胃排空或吸收的辅料的非混悬型口服溶液5药品中活性物质仅在局部发挥作用，无全身吸收的6血液透析液或腹透析液7维生素类制剂，消化酶类制剂三、普通口服固体制剂免除生物等效性研究的一般考虑口服固体制剂给药后体内吸收主要依赖于制剂中药物溶解、溶出及药物在胃肠道的渗透性等方面，基于这一过程中药物溶解、溶出的重要性，体外药物溶出行为某些情况下可能预测药物的体内吸收行为，例如在已明确的体内外相关的情况下。药物的水溶解性、药物对肠壁的渗透性、制剂溶出的快慢和药代动力学特性是此项研究工作中需要重点关注的问题，其中溶解性、渗透性、溶出快慢的界定可参照相关技术指导原则进行。69对属于高溶解性/高渗透性的药物，药物体内吸收的限速步骤主要是胃排空速率。如果药物在制剂中快速溶出，其溶出速度同胃排空速率相比要快时，药物体内吸收速度与程度不会依赖于胃排空过程，这种情况下，只要处方中没有显著影响药物吸收的辅料，此类情况下处方、工艺等变更可通过对药品变更前后药物溶出曲线进行比较，如果溶出行为相似，一般可以考虑免除生物等效性研究申请。对属于低溶解性/高渗透性的药物，药物的溶出过程可能是体内吸收的限速步骤，可能建立明确的体内外相关关系。此类情况下，如果药物已有明确的体内外相关，也可考虑免除生物等效性研究。关于免除生物等效性研究需要进行或准备的资料，可参照相关技术指导原则进行。而对于高溶解性/低渗透性的药物，建立明确的体内外相关关系是比较困难的。四、普通口服固体制剂变更规格生物等效性研究的一般考虑对于III类变更规格情况，需根据药物的药代动力学特点及变更前后处方、制备工艺的一致性等方面综合考虑。对于变更前后处方中辅料种类、用量、辅料/原料药比例、制备工艺等与变更前产品一致的，或原料药/辅料比例变化在本指导原则II类变更允许的范围内，药物释放机制一致，如果在临床治疗剂量范围内药物药代动力学呈线性关系，一般认为可以通过体外药物溶出/或释放行为比较预测变更规格产品的体内行为。在上述各项研究工作的基础上，建议注册申请人结合药品处方、生产工艺等具体变更情况和程度，对变更对药品质量、安全性、有效70性影响进行综合分析，对免除生物等效性研究的依据进行全面阐述。需要注意的是，即使按照上述一般性考虑提出申请，或提供相关资料免除生物等效性研究，但可能存在因资料不够翔实和充分，不能充分支持拟申请变更的情况。这种情况下，仍需要进行生物等效性研究。附录三、属于治疗窗窄的部分药物目录氨茶碱卡马西平盐酸克林霉素盐酸可乐定可乐定透皮贴剂左甲状腺素钠地高辛环孢素A双羟丙茶碱磷酸丙吡胺炔雌醇/孕酮制剂硫酸胍乙啶甲磺酸异他林吸入气雾剂硫酸异丙肾上腺素碳酸锂71米诺地尔胆茶碱苯妥因钠硫酸哌唑嗪扑米酮盐酸普鲁卡因胺硫酸奎尼丁茶碱丙戊酸divalproex钠华法令钠注：上述药物如无特别标明，一般指口服给药制剂。五、其他17、化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则18、化学药物制剂研究的基本技术指导原则19、“关于加强药品规格和包装规格管理的通知”。食药监注函（2004）91号。20、“关于药品改变规格有效期及已有国家标准品种有效期确定的会议纪要”，药品审评中心，2003年7月。75十三、化学药物补充申请技术指导原则起草说明国内以往没有发布过关于化学药品补充申请的有关指导原则。由于本指导原则内容较多，为便于读者理解和参加讨论，本起草说明分为两个部分。第一部分，第二稿的总体说明。第二部分，起草过程和各章节的具体说明。第一部分第二稿的总体说明按照中心药物研究技术指导原则起草和修订规范的要求和2004年度指导原则起草工作计划，化学药补充申请技术指导原则（第二稿）起草修订工作已基本完成。现分别从第一稿起草过程、第一稿起草中的关键问题、第二稿讨论形成的过程三个方面，对第二稿起草工作进行总体说明。一、第一稿起草过程本指导原则起草是基于目前补充申请注册数量快速增长和补充申请注册工作的实际需求，通过对各类补充申请注册现象进行全面和系统的分析，选择目前注册发生率高、注册申请人最关注的9项变更，作为本次起草的主要内容。在对FDA、EMEA、TGA三个有代表性国家/地区的药品管理当局制定的补充申请注册技术性要求进行了较为系统和深入的调研的基础上，借鉴国外对补充申请事项分类管理的核心内容及评价体系，根据国内新药研发与生产的实际情况，及国内药品注册管理体系，确定了补充申请技术分类体系的基本框架。76为使化学药补充申请技术指导原则起草工作顺利进行，课题组首先成立了核心小组，负责制定化学药补充申请技术指导原则大纲及化学药补充申请技术指导原则起草工作方案。“大纲”主要明确起草工作的核心思想、基本框架结构、技术分类体系及起草工作中重点问题的处理；大纲制订过程中就其结构框架、分类等问题与中心药学、医学评价组进行了积极沟通和交流，保证了本指导原则起草工作按照统一的思路和工作方法进行，保证了起草工作的整体性和一致性。化学药补充申请技术指导原则工作方案明确了起草工作各阶段主要任务和实施办法、截止时间，从组织管理上保证了起草工作质量，规范了工作程序。指导原则（初稿）2004年8月提交中心有关部门进行审核，9月陆续收到审核意见。总体上，各审核部门认为本指导原则涵盖了目前国内补充申请的主要形式，并对变更分类做了规定，其指导思想符合目前国情的需要，全文结构合理，框架清晰。同时，提出一些具体问题。课题组对提出的具体问题及建议进行了认真讨论和分析，提出处理意见。课题组在对化学药补充申请技术指导原则（第一稿）进行全面审核后，2004年9月底提交中心进行第二稿审核及后续工作。二、第一稿起草中的关键问题1、补充申请客观需求的无限性补充申请注册数量近年来有快速增长，补充申请的注册现象也是多种多样，作为国内第一个补充申请技术指导原则，起草工作首先面77对的现实工作中是对补充申请的无限需求。而指导原则注册事项的选择是有限的，需要符合现行药品注册管理法规的要求。药品注册管理办法附件四中涉及补充申请注册事项共计25项，如果指导原则注册事项对照附件4逐条阐述，将不可避免地存在管理内容和技术内容相互交错和涉及行政方面的事权划分的问题，用技术指导原则去阐释显然是不合适的。如果对所有药学、医学补充申请注册事项进行阐述，不但显得繁杂、无重点，而且在某些领域将遇到实施上的“真空”。因此，指导原则应涵盖国内注册工作中主要的补充申请注册事项，而非面面俱到。2、主观理解的多样性补充申请技术指导原则中项目如何设定才合理，研发者、生产者、审评部门、注册管理部门、检验部门从不同角度给出的答案均不相同。中心内部起草初期讨论时也曾建议增加药品获准上市前还有一些特殊的补充申请，如一类新药的I期、II期临床申请，减免临床研究申请，免药代动力学研究申请，获准临床研究后变更处方及工艺申请等。这些在国内现行注册管理体系下发生的注册现象严格意义上不属于补充申请的范畴，而属于IND管理的范畴，研究工作的与新药研发是一致的，研究思路和技术要求也与真正意义的变更有差异。因此，指导原则定位在药品上市后发生的注册现象。3、补充申请技术分类设定的必要性通过对FDA、EMEA、TGA三个有代表性国家/地区的药品管理当局制定的补充申请注册技术性要求进行较为系统和深入的调研，发现三78个注册当局尽管对补充申请事项分类体系形式上不尽相同，但其共同之处是根据变更对药品质量、安全性、有效性影响程度的不同，对变更进行分类管理，分别提出相应技术要求。这也是国外补充申请注册管理和技术评价的核心内容。本指导原则借鉴了技术分类体系，并根据国内新药研发与生产的实际情况，及国内药品注册管理体系，确定了补充申请技术分类体系的基本框架。总体上，补充申请注册事项分为三类：第一类为微小变更，对产品底品质不产生影响。第二类为中度变更，须通过相应的研究验证工作证明对产品的品种没有产生影响。第三类为较大变更，须通过系列的研究验证工作证明对产品的品种没有产生负面影响。另外，技术指导原则主要用于指导研发。而补充申请技术指导原则有其自身特点，除指导注册申请人研究工作外，如何使其实现优化管理的目的是需要予以考虑的。或者换而言之前述补充申请技术分类的设定具有两重目的，目的之一是指导研发，目的之二是优化管理。三、课题研究组讨论会（第二稿的形成）课题研究组成员由专家（16名）、研发单位代表（8名）、省局注册处代表（9名）及中心课题组成员组成。课题研究组的讨论会于2004年12月36日在杭州召开。讨论会上，课题组首先介绍了本指导原则的起草思路和整体框架。其后对各章节分别进行了认真、细致构的讨论。会议实现了以下目的：1、客观需求和主观理解得到统一课题研究组成员经讨论，认为补充申请技术指导原则应定位于药79品上市后发生的各类变更，指导原则应符合药