高等药物化学经典的生物电子等排体在.pptx

经典的生物电子等排体在新药设计似的行的应用一价原子或基团的取代F，OH，NH2，CH3，Cl，SH，PH2，Br，I一价原子或基团的取代一价原子或基团的取代一价原子或基团的取代卤素：氟，Cl，Br，I一价原子或基团的取代一价原子或基团的取代一价原子或基团的取代二价原子或基团的交换二价原子和基团的键角原子和基团-O-S-NH-CH2-键角108112111115二价原子或基团的交换二价原子或基团的交换二价原子或基团的交换二价原子或基团的交换二价原子或基团的交换二价原子或基团的交换二价原子或基团的交换二价原子或基团的交换三价原子或基团的交换-N=与-CH=的交换芳烃中的-N=与-CH=是最经典的成功例子三价原子或基团的交换三价原子或基团的交换三价原子或基团的交换三价原子或基团的交换三价原子或基团的交换三价原子或基团的交换环等当体某些例子中，乙炔基被芳香环所取代如：内皮转化酶抑制剂沸点与环等价极性效果相似的基团活性化合物的羧基 被直接转化成衍生物如：异羟肟酸，酰基氨基腈，酰基磺胺。平面的酸性杂环：如四唑，羟基异肟恶唑以上是3，4二氨基-3环丁基-1，2-二酮作为氨基酸的替代物丙二酸可以作为膦酸的替代物酯官能团的替代物酯能转化为酰胺1，2，4-恶二唑或1，2，4噻二唑作为酯的置换体被广泛应用酰胺和肽官能团的反转4，等排性修饰结果的分析一般情况下，等排只能引起很小的变化，也能导致多方面的性质变化。如果生物等排性修饰能提高化合物的活性，选择性和生物利用度，或能够降低毒性和不希望的副作用，则生物等排修饰是有意义的。在等排性修饰的过程中，应该主要集中在对某一个参数（立体性 电性 亲水性）的修饰，但同时改变几个也不是不可能电子等排体还要注意电性，立体性，和疏水性等某些官能团的等电性，疏水性和立体性官能团mEsF0.340.140.78Cl0.370.710.27Br0.390.860.08I0.351.12-0.16CF30.430.88-0.16SCF30.491.44COMe0.31CHO0.36COOMe0.32可根据mEs三方面的要求选择有关的取代基举例：例如羟苄青霉素，羧基变为巯基或酰胺基后电性参数：0.37，0.25，0.28；立体参数6.93，9.22，9.81；：-0.32，0.39，-1.49举例：羟基，Es，m分别是-0.67，0.69，0.12，巯基0.39，0.17，0.25，三者均不相似思考题：磺胺类药物的对位氨基替换为羟基，其生物活性差别很大为什么？已知氨基和羟基的，m，Es分别为：-1.23，-0.16，0.63；-0.67，0.12，0.69醚氧和甲撑基的交换准金属 毒性等排体碳硅等排性硅一般处于四级结构含硒化合物的生物等排性硒及衍生物具有很强毒性，EBSELEN 是唯一的含硒药物，通过干扰硒酶-谷桄甘肽过氧化物酶而发挥抗氧化和抗炎作用。由于含硒部分的结合很强，所以只形成低毒代谢物Ebselen 及其代谢物