免疫缺陷病63.pptx

免疫缺陷病免疫缺陷病一、一、概论概论二、二、原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病三、三、继发性免疫缺陷病继发性免疫缺陷病一、概述一、概述免疫缺陷病免疫缺陷病immunodeficiencydisease，IDD：免疫系统因先天免疫系统因先天发育不全或后天因素所致的免疫功能低下或缺乏，临床上表现发育不全或后天因素所致的免疫功能低下或缺乏，临床上表现为以感染为主的一组综合征。为以感染为主的一组综合征。发病机制：免疫细胞、分子在发育、分化、代谢、调节等不同发病机制：免疫细胞、分子在发育、分化、代谢、调节等不同环节异常。环节异常。发病特点：易感染、反复发作、难治性、迁延不愈、低致病力发病特点：易感染、反复发作、难治性、迁延不愈、低致病力病原体感染。病原体感染。恶性肿瘤、自身免疫病、变态反应发病率增加恶性肿瘤、自身免疫病、变态反应发病率增加分类：分类：原发性原发性PIDD、继发性、继发性SIDD特异性、非特异性特异性、非特异性二、二、原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病诱因：遗传、先天发育不全诱因：遗传、先天发育不全年龄：婴幼儿年龄：婴幼儿发病环节：造血干细胞的分化发育发病环节：造血干细胞的分化发育1、以体液免疫缺陷为主的、以体液免疫缺陷为主的IDD2、以细胞免疫缺陷为主的免疫缺陷病、以细胞免疫缺陷为主的免疫缺陷病3、联合性免疫缺陷病、联合性免疫缺陷病4、非特异性免疫缺陷病、非特异性免疫缺陷病1、以体液免疫缺陷为主的以体液免疫缺陷为主的IDD特点：对细菌、肠道病毒、肠道寄生虫的易感性增高，生长发育迟钝特点：对细菌、肠道病毒、肠道寄生虫的易感性增高，生长发育迟钝自身免疫病、恶性肿瘤发生率高自身免疫病、恶性肿瘤发生率高外周血外周血B细胞数量减少，细胞数量减少，Ig下降或缺如下降或缺如发生机制：发生机制：B细胞分化、发育障碍、细胞分化、发育障碍、Th功能低下功能低下1）Bruton病（病（x-性联低丙种球蛋白血症）性联低丙种球蛋白血症）2）选择性）选择性IgA缺陷症缺陷症3）伴）伴IgM增高的免疫球蛋白缺陷增高的免疫球蛋白缺陷1）Bruton病（病（x-性联低丙种球蛋白血症）性联低丙种球蛋白血症）特征：特征：血中血中B细胞及细胞及IgG缺乏缺乏机制：机制：前前B细胞分化、发育障碍细胞分化、发育障碍发病：发病：x-连锁隐性遗传，男性多连锁隐性遗传，男性多临床：临床：反复持久细菌感染，接种疫苗无抗体应答反复持久细菌感染，接种疫苗无抗体应答治疗：治疗：肌注丙种球蛋白肌注丙种球蛋白2）选择性）选择性IgA缺陷症：最常见缺陷症：最常见特征：特征：血清中血清中IgA缺乏缺乏50mg/L，sIgA下降下降机制：机制：B细胞发育的后阶段停滞细胞发育的后阶段停滞临床：临床：反复呼吸道、消化道、泌尿道感染反复呼吸道、消化道、泌尿道感染治疗：治疗：母乳喂养，少数可自行恢复合成母乳喂养，少数可自行恢复合成IgA的能力的能力3）伴）伴IgM增高的免疫球蛋白缺陷增高的免疫球蛋白缺陷特征：特征：伴伴IgM升高，其他免疫球蛋白低下升高，其他免疫球蛋白低下发病机制：发病机制：T细胞细胞CD40L缺失，无法与缺失，无法与B细胞细胞CD40结合，结合，B细胞分化停留在细胞分化停留在IgM阶段，抗阶段，抗体转换类型缺陷体转换类型缺陷发病：发病：x-性连锁隐性遗传，男孩性连锁隐性遗传，男孩临床：临床：反复发生化脓性感染，反复发生化脓性感染，IgM升高，升高，IgA、IgG下降下降2、以细胞免疫缺陷为主的免疫缺陷病以细胞免疫缺陷为主的免疫缺陷病特点：对胞内菌的易感性增高特点：对胞内菌的易感性增高生长发育明显延迟、早年夭折生长发育明显延迟、早年夭折恶性肿瘤发生率高恶性肿瘤发生率高外周血外周血T细胞下降，细胞下降，DTH反应阴性，移植物排斥阴性反应阴性，移植物排斥阴性T细胞分化、发育障碍细胞分化、发育障碍1）DiGeorge综合症（先天性胸腺发育不全，综合症（先天性胸腺发育不全，III、IV咽咽囊综合症）囊综合症）2）T细胞表面分子结构和功能缺陷细胞表面分子结构和功能缺陷1）DiGeorge综合症（先天性胸腺发育不全，综合症（先天性胸腺发育不全，III、IV咽囊综合症）咽囊综合症）特征：特征：胸腺缺如或发育不良胸腺缺如或发育不良机制：机制：非遗传性非遗传性发病：发病：细胞免疫功能低下，甲状旁腺功能不全细胞免疫功能低下，甲状旁腺功能不全临床：临床：反复胞内菌感染，移植物无排斥反应反复胞内菌感染，移植物无排斥反应治疗：治疗：胚胎胸腺移植胚胎胸腺移植2）T细胞表面分子结构和功能缺陷细胞表面分子结构和功能缺陷1.1.TCR缺失：缺失：TCRabab2.CD3分子突变：分子突变：3.NF-AT基因缺陷：基因缺陷：免疫应答能力降低，免疫应答能力降低，IL-2下降下降4.其他：其他：3、联合性免疫缺陷病联合性免疫缺陷病1）严重联合性免疫缺陷病）严重联合性免疫缺陷病SCID:severecombinedimmunodeficiencydisease2）伴酶缺失的免疫缺陷病）伴酶缺失的免疫缺陷病3）伴其他严重缺陷的免疫缺陷病）伴其他严重缺陷的免疫缺陷病严重联合性免疫缺陷病严重联合性免疫缺陷病SCID:severecombinedimmunodeficiencydisease体液、细胞免疫功能同时丧失体液、细胞免疫功能同时丧失1.常染色体隐性遗传的常染色体隐性遗传的SCID特征：特征：T、B细胞的共同干细胞缺陷细胞的共同干细胞缺陷2.HLAII类分子表达缺陷的类分子表达缺陷的SCID临床：病毒感染的易感性增高，外周血无临床：病毒感染的易感性增高，外周血无CD4+T、B细胞功能减弱细胞功能减弱3.x-性连锁遗传性性连锁遗传性SCID机制：机制：IL-2受体受体g g链基因突变链基因突变外周血外周血T、NK细胞数减少细胞数减少4、非特异性免疫缺陷病、非特异性免疫缺陷病1）吞噬细胞缺陷病）吞噬细胞缺陷病特征：吞噬细胞数量减少和功能缺陷特征：吞噬细胞数量减少和功能缺陷临床：慢性肉芽肿临床：慢性肉芽肿机制：中性粒细胞缺乏机制：中性粒细胞缺乏NADH/NADPH氧化酶，氧依氧化酶，氧依赖杀菌能力减弱赖杀菌能力减弱2）补体系统缺陷病）补体系统缺陷病补体成分，调控蛋白遗传性缺陷补体成分，调控蛋白遗传性缺陷遗传性血管神经性水肿遗传性血管神经性水肿C1INH缺乏，血管扩张，毛细血管缺乏，血管扩张，毛细血管通透性增高通透性增高皮肤、粘膜水肿皮肤、粘膜水肿三、三、继发性免疫缺陷病继发性免疫缺陷病1、继发于某些疾病的、继发于某些疾病的SIDD2、医源性、医源性SIDD3、获得性免疫缺陷综合症、获得性免疫缺陷综合症爱滋病爱滋病1、继发于某些疾病的继发于某些疾病的SIDD感染：感染：病毒感染病毒感染细胞免疫功能细胞免疫功能Tcell功能下降功能下降恶性肿瘤：恶性肿瘤：T、B免疫功能均下降明显免疫功能均下降明显蛋白质丧失：蛋白质丧失：消耗过量或合成不足：消耗过量或合成不足：Ig下降，下降，B体液免疫功能下降体液免疫功能下降严重营养不良：严重营养不良：T细胞功能下降细胞功能下降2、医源性、医源性SIDD1)长期使用免疫抑制和某些抗生素，抗肿瘤药物长期使用免疫抑制和某些抗生素，抗肿瘤药物2)放射性损伤放射性损伤3、获得性免疫缺陷综合症获得性免疫缺陷综合症爱滋病爱滋病acquiredimmnodeficiencysyndrome，AIDS1)病原学：病原学：RNA逆转录病毒逆转录病毒HIVHIV-1HIV-2感染感染CD4+T、Mf f、神经胶质细胞、神经胶质细胞HIVandAIDSaninfectiousagentaninfectiousagent 1979-5例例卡氏肺囊虫肺炎With giemsa stain at high magnification,the faint bluish dot-like intracystic bodies of Pneumocystis carinii in lung are seen in this cytologic preparation from a bronchoalveolar lavage在洛杉矶在洛杉矶1967-1978 仅有两例仅有两例卡氏肺囊虫肺炎都为同性恋者都为同性恋者HIVandAIDS细胞基础细胞基础当疾病发展到后期出现另一种类型细胞数量的降低当疾病发展到后期出现另一种类型细胞数量的降低CD8+细胞毒性杀伤细胞细胞毒性杀伤细胞发病过程中一种类型的细胞数量减少发病过程中一种类型的细胞数量减少CD4+T 辅助细胞辅助细胞疾病发生以前总是出现疾病发生以前总是出现CD4+细胞的数量降低细胞的数量降低认为认为AIDS是一种病毒引起的传染病是一种病毒引起的传染病 AIDS 是是HIV持续性感染的结果持续性感染的结果 根据目前根据目前HIV在发展中国家的流行状况在发展中国家的流行状况,可以认为可以认为HIV 和它的并发症将会伴随我们一代人和它的并发症将会伴随我们一代人AIDS AIDS 的定义的定义的定义的定义 HIV感染者其每立方毫升血中感染者其每立方毫升血中CD4+细胞数细胞数量量200 个个.HIV-HIV-病毒病毒胞膜胞膜:来源于宿主来源于宿主两种糖蛋白两种糖蛋白:gp160 gp120 and gp41gp41是一个穿膜蛋白，而是一个穿膜蛋白，而gp120则在膜外侧，则在膜外侧，以非共价以非共价键与膜相连，是一个膜外侧的周围蛋白键与膜相连，是一个膜外侧的周围蛋白HIV-HIV-生活史生活史生活史生活史进入细胞进入细胞CD4T细胞是主要的靶细胞细胞是主要的靶细胞人人 HeLa 细细胞胞转染转染CD4抗原的人抗原的人HeLa细胞细胞没有感染感染2）发病机制及免疫学异常发病机制及免疫学异常HIVgp120CD4感染宿主细胞感染宿主细胞导致导致（1）病毒大量复制，细胞死亡病毒大量复制，细胞死亡（2）细胞间融合细胞间融合多核巨细胞，细胞死亡多核巨细胞，细胞死亡（3）CD4/CD8比例下降、倒置比例下降、倒置Th数量下降，功能缺陷数量下降，功能缺陷B细胞多克隆激活细胞多克隆激活Mf f IL-1，TNF-a a升高升高 NKNK下降，恶性肿瘤、病毒性感染发生率升高下降，恶性肿瘤、病毒性感染发生率升高3）临床特点）临床特点潜伏期：潜伏期：6month4year感染期：感染期：流感样症状、传染性流感样症状、传染性抗体产生：抗体产生：3-20周周症状：症状：爱滋病相关复合症爱滋病相关复合症ARC（1）机会感染机会感染（2）恶性肿瘤发生：恶性肿瘤发生：Kaposis肉瘤、恶性肉瘤、恶性淋巴瘤淋巴瘤（3）神经系统异常神经系统异常4）流行病学及防治）流行病学及防治危险人群：危险人群：同性恋、吸毒、污染血制品同性恋、吸毒、污染血制品传播方式：传播方式：性接触、血源性、母性接触、血源性、母-婴婴5）检测及治疗）检测及治疗抗体检测：抗体检测：治疗：治疗：疫苗疫苗掌握免疫缺陷病的概念、特点掌握免疫缺陷病的概念、特点掌握掌握DiGeorge综合征、综合征、Bruton综合征和选择性综合征和选择性IgA缺缺乏症的主要免疫学异常乏症的主要免疫学异常熟悉熟悉PIDD的主要免疫学异常的主要免疫学异常熟悉艾滋病的发病机制、免疫学异常及临床表现熟悉艾滋病的发病机制、免疫学异常及临床表现了解免疫缺陷病的分类及各免疫缺陷病特点了解免疫缺陷病的分类及各免疫缺陷病特点了解联合免疫缺陷病的类型了解联合免疫缺陷病的类型了解了解SIDD的病因及免疫学异常的病因及免疫学异常#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s&v)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JbMePhTkWnZr$u(x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x-A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkWnZq$u*x-A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZr$u*x+A2D5H8KcNfQiUlXo#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhTkWnZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSjVr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s&v)z0C4F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y0B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JbMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(yF7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkWnZq$u*x-A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2D5H8KcNfQiUlXo#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s&v)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZr$u*x+A2D5H8KcNfQiUlXo#s%v)y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JbMePhTkWnZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVn$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkWnZq$u*x-A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZr$u*x+A2D5H8KcNfQiUlXo#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhTkWnZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s&v)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y0B3E6IdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JbMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)zG8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkWnZq$u*x-A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2D5H8KcNfQiUlXo#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp&w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s&v)z