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第四章第四章厂房与设施厂房与设施l第一节第一节原则原则（共八条）（共八条）l第三十八条第三十八条厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。第三十九条第三十九条应当根据厂房及生产防护措施综合考虑选址，厂房所处的环境应当能够最大限度地降低物料或产品遭受污染的风险。l第四十条第四十条企业应当有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应当对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应当合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内的人、物流走向应当合理。l以上三条内容即要求药品生产企业：以上三条内容即要求药品生产企业：有完整的公司厂区生产环境、厂区总布局图、总平面图，图中能有完整的公司厂区生产环境、厂区总布局图、总平面图，图中能明确显示以下内容：明确显示以下内容：1、生产区、行政区及辅助区布局合理。、生产区、行政区及辅助区布局合理。2、厂区人流、物流分开。、厂区人流、物流分开。3、厂区道路使用整体性好、不发尘的覆面材料。、厂区道路使用整体性好、不发尘的覆面材料。4、厂区无露土地面，并有相应的绿化面积。、厂区无露土地面，并有相应的绿化面积。5、物流仓储、危险品库等位置适当。、物流仓储、危险品库等位置适当。6、厂区无垃圾、杂草、痰迹；垃圾集中存放，生活、生产垃圾分、厂区无垃圾、杂草、痰迹；垃圾集中存放，生活、生产垃圾分开存放。开存放。第一节第一节原则原则l第四十一条第四十一条应当对厂房进行适当维护，并确保维修活动不影响药品的质量。应当按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。l1、制定年度厂房设施的维护保养计划（内容、制定年度厂房设施的维护保养计划（内容包括维护项目、费用、实施时间等），并按照包括维护项目、费用、实施时间等），并按照计划组织安排实施。计划组织安排实施。l2、洁净区域按照公司质管认证部要求进行清、洁净区域按照公司质管认证部要求进行清洁消毒洁消毒第一节第一节原则原则l第四十二条第四十二条厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。洁净区要求：洁净区要求：换气次数：12次/h 洁净区与室外大气的静压差 15pa 洁净级别不同的相邻房间之间的静压差 10pa 空调过滤器：中效过滤器+高效过滤器悬浮粒子（个/2.83L）0.5m空气沉降菌数/皿：10CFU 温度：18-26 相对湿度：45-65%照明度：300LX 其他项：有联锁装置并运行正常；地面、墙壁、天花板等内表面应平整，易于清洁，不易脱落，对生产不造成污染、门窗密封好；地漏有液封，易于清洗；人物流通道畅通，并且能防止交叉污染。一般区要求：一般区要求：厂房密闭性：厂房无孔洞，门窗密封好 现场卫生状况：地面、墙壁、天花板等内表面应平整，易于清洁，无脱落。辅助设施：照明充足，防虫鼠、消防、排水、通排风设施完好 第一节第一节原则原则l第四十三条第四十三条厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。应当采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染。l1、生产控制区应有防止昆虫和其他动物进入的设施，如：鼠夹、生产控制区应有防止昆虫和其他动物进入的设施，如：鼠夹、防护网等。防护网等。2、有相应的书面规程，规定灭鼠、杀虫等设施的使用方法和注、有相应的书面规程，规定灭鼠、杀虫等设施的使用方法和注意事项。意事项。l第四十四条第四十四条应当采取适当措施，防止未经批准人员的进入。生产、贮存和质量控制区不应当作为非本区工作人员的直接通道。l1、有硬件设施控制人员进入。、有硬件设施控制人员进入。l2、有进入洁净区人员的管理制度。、有进入洁净区人员的管理制度。l第四十五条第四十五条应当保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。l厂房建筑施工、结构施工的改变、厂房布局的改变后竣工图。第二节第二节生产区生产区（共十一条）（共十一条）l第四十六条第四十六条为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：l（一）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告；l（二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口；l（三）生产-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开；l（四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；l（五）用于上述第（二）、（三）、（四）项的空气净化系统，其排风应当经过净化处理；l（六）药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。l1、厂房工艺布局图、厂房工艺布局图l2、生产工艺流程图、生产工艺流程图3、同一厂房内设备间距应便于生产操作和清洁操作，物料的存放和物料的传递应合、同一厂房内设备间距应便于生产操作和清洁操作，物料的存放和物料的传递应合理。理。4、洁净室（区）与非洁净室（区）之间，设有相应的缓冲设施，人、物流走向合理。、洁净室（区）与非洁净室（区）之间，设有相应的缓冲设施，人、物流走向合理。第二节第二节生产区生产区l第四十七条第四十七条生产区和贮存区应当有足够的空间，确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同产品或物料的混淆、交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。l1物料、中间产品、成品储存区的面积和空间与生产规模相适应。物料、中间产品、成品储存区的面积和空间与生产规模相适应。11进厂来料的验收区域；进厂来料的验收区域；12物料、中间体、待验、放行或拒收的区域；物料、中间体、待验、放行或拒收的区域；13物料、中间体的取样；物料、中间体的取样；14需退货、返工或销毁处理的不合格物料暂存区域；需退货、返工或销毁处理的不合格物料暂存区域；15已放行物料的贮存；已放行物料的贮存；16生产车间暂存区域的大小及设置；生产车间暂存区域的大小及设置；17化验室及留样室。化验室及留样室。2采取防止差错和污染的措施，如：仓库设货位标识；使用货架采取防止差错和污染的措施，如：仓库设货位标识；使用货架/垫；垫；同一货架只存放同一品种同一批号或编号的物料；开包取样后贴已取同一货架只存放同一品种同一批号或编号的物料；开包取样后贴已取样标签、包装再密封的措施；领发记录和建帐；中间产品按品种、规样标签、包装再密封的措施；领发记录和建帐；中间产品按品种、规格、批号、贮存条件存放等。这些措施均应在物料及生产管理文件中格、批号、贮存条件存放等。这些措施均应在物料及生产管理文件中明确规定。明确规定。第二节第二节生产区生产区l第四十八条第四十八条应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。l洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。l1 1、空调净化系统的性能参数、空调净化系统的性能参数l 2 2、空调操作性文件、空调操作性文件l 3 3、空气净化系统应按规定清洁、维修、保养并作记录，主要有：、空气净化系统应按规定清洁、维修、保养并作记录，主要有：空气净化系统的压差记录；规定初、中效过滤器清洗和高效空气净化系统的压差记录；规定初、中效过滤器清洗和高效过滤器更换周期；空气净化系统清洁、消毒灭菌、维修、保养文过滤器更换周期；空气净化系统清洁、消毒灭菌、维修、保养文件、记录等。件、记录等。4 4、洁净室（区）的温度和相对湿度控制的管理性文件、记录。、洁净室（区）的温度和相对湿度控制的管理性文件、记录。第二节第二节生产区生产区l第四十九条第四十九条洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒。l第五十条第五十条各种管道、照明设施、风口和其他公用设施的设计和安装应当避免出现不易清洁的部位，应当尽可能在生产区外部对其进行维护。l第五十一条第五十一条排水设施应当大小适宜，并安装防止倒灌的装置。应当尽可能避免明沟排水；不可避免时，明沟宜浅，以方便清洁和消毒。l1 1、水池、地漏设置位置、区域、安装情况、水池、地漏设置位置、区域、安装情况2 2、地漏、水池下有液封装置，耐腐蚀、地漏、水池下有液封装置，耐腐蚀l3 3、地漏设置避免以下情况：水槽及盖杯过小、水封过浅甚至无法、地漏设置避免以下情况：水槽及盖杯过小、水封过浅甚至无法形成水封；下水管过细，排污水时溢至周围地面；设计加工为固形成水封；下水管过细，排污水时溢至周围地面；设计加工为固定式。定式。第二节第二节生产区生产区l第五十二条第五十二条制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量室内进行。l第五十三条第五十三条产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。l第五十四条第五十四条用于药品包装的厂房或区域应当合理设计和布局，以避免混淆或交叉污染。如同一区域内有数条包装线，应当有隔离措施。l第五十五条第五十五条生产区应当有适度的照明，目视操作区域的照明应当满足操作要求。l工房内配备照明设施的配备情况说明：工房面积、配备照明设施工房内配备照明设施的配备情况说明：工房面积、配备照明设施的名称功率及数量的名称功率及数量l第五十六条第五十六条生产区内可设中间控制区域，但中间控制操作不得给药品带来质量风险。第三节 仓储区 （共六条）l第五十七条第五十七条仓储区应当有足够的空间，确保有序存放待验、合格、不合格、退货或召回的原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品等各类物料和产品。l第五十八条第五十八条仓储区的设计和建造应当确保良好的仓储条件，并有通风和照明设施。仓储区应当能够满足物料或产品的贮存条件（如温湿度、避光）和安全贮存的要求，并进行检查和监控。l第五十九条第五十九条高活性的物料或产品以及印刷包装材料应当贮存于安全的区域。l第六十条第六十条接收、发放和发运区域应当能够保护物料、产品免受外界天气（如雨、雪）的影响。接收区的布局和设施应当能够确保到货物料在进入仓储区前可对外包装进行必要的清洁。l第六十一条第六十一条如采用单独的隔离区域贮存待验物料，待验区应当有醒目的标识，且只限于经批准的人员出入。l不合格、退货或召回的物料或产品应当隔离存放。l如果采用其他方法替代物理隔离，则该方法应当具有同等的安全性。l第六十二条第六十二条通常应当有单独的物料取样区。取样区的空气洁净度级别应当与生产要求一致。如在其他区域或采用其他方式取样，应当能够防止污染或交叉污染。第四节 质量控制区l第六十三条第六十三条质量控制实验室通常应当与生产区分开。生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应当彼此分开。l第六十四条第六十四条实验室的设计应当确保其适用于预定的用途，并能够避免混淆和交叉污染，应当有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放以及记录的保存。l第六十五条第六十五条必要时，应当设置专门的仪器室，使灵敏度高的仪器免受静电、震动、潮湿或其他外界因素的干扰。l第六十六条第六十六条处理生物样品或放射性样品等特殊物品的实验室应当符合国家的有关要求。l第六十七条第六十七条实验动物房应当与其他区域严格分开，其设计、建造应当符合国家有关规定，并设有独立的空气处理设施以及动物的专用通道。第五节 辅助区l第六十八条第六十八条休息室的设置不应当对生产区、仓储区和质量控制区造成不良影响。l第六十九条第六十九条更衣室和盥洗室应当方便人员进出，并与使用人数相适应。盥洗室不得与生产区和仓储区直接相通。l第七十条第七十条维修间应当尽可能远离生产区。存放在洁净区内的维修用备件和工具，应当放置在专门的房间或工具柜中。第五章 设备l第一节第一节原则原则l第七十一条第七十一条设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。l第七十二条第七十二条应当建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的操作记录。l第七十三条第七十三条应当建立并保存设备采购、安装、确认的文件和记录。l1、设备从设计选型开始编写、设备从设计选型开始编写URS，意即进行设备的设计确认。，意即进行设备的设计确认。l2、设备到货验收。、设备到货验收。l3、设备安装、调试、运行，意即进行设备的安装确认、性能确认、设备安装、调试、运行，意即进行设备的安装确认、性能确认、运行确认。运行确认。l4、建立设备的各种操作维修规程。、建立设备的各种操作维修规程。l5、以上所有工作均形成书面记录，便于查询和追溯。、以上所有工作均形成书面记录，便于查询和追溯。第二节 设计和安装l第七十四条第七十四条生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。与药品直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。l主要是对设备材质的要求主要是对设备材质的要求l第七十五条第七十五条应当配备有适当量程和精度的衡器、量具、仪器和仪表。l第七十六条第七十六条应当选择适当的清洗、清洁设备，并防止这类设备成为污染源。l第七十七条第七十七条设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染，应当尽可能使用食用级或级别相当的润滑剂。l洁净区设备润滑用食品级润滑油，非洁净区设备润滑用普通润滑油洁净区设备润滑用食品级润滑油，非洁净区设备润滑用普通润滑油（或脂）（或脂）l第七十八条第七十八条生产用模具的采购、验收、保管、维护、发放及报废应当制定相应操作规程，设专人专柜保管，并有相应记录。第三节 维护和维修l第七十九条第七十九条设备的维护和维修不得影响产品质量。l第八十条第八十条应当制定设备的预防性维护计划和操作规程，设备的维护和维修应当有相应的记录。l1、制定年度主要生产设备的检修计划，依据年度检修计划制定月、制定年度主要生产设备的检修计划，依据年度检修计划制定月度设备检修计划。度设备检修计划。l2、105车间实施设备检修，并做好检修记录。车间实施设备检修，并做好检修记录。l第八十一条第八十一条经改造或重大维修的设备应当进行再确认，符合要求后方可用于生产。l设备验证管理规程明确规定设备再验证的条件：设备验证管理规程明确规定设备再验证的条件：l设备大修后，由于检修、调整、迁移或其他原因，可能对设备的设备大修后，由于检修、调整、迁移或其他原因，可能对设备的安装状况、主要技术指标和功能有影响时；由于温度变化、机械安装状况、主要技术指标和功能有影响时；由于温度变化、机械振动或腐蚀作用及其它原因可能使设备的某些性能随时间而变化振动或腐蚀作用及其它原因可能使设备的某些性能随时间而变化时；认为设备应进行再验证时。时；认为设备应进行再验证时。l进行设备的再验证，应针对设备性能中部分必须的项目进行，而进行设备的再验证，应针对设备性能中部分必须的项目进行，而不一定要进行全面的验证，例如：反应罐搅拌调速装置大修后，不一定要进行全面的验证，例如：反应罐搅拌调速装置大修后，只需验证其调速性能。只需验证其调速性能。第四节第四节使用和清洁使用和清洁l第八十二条第八十二条主要生产和检验设备都应当有明确的操作规程。l第八十三条第八十三条生产设备应当在确认的参数范围内使用。l第八十四条第八十四条应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。l生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。l如需拆装设备，还应当规定设备拆装的顺序和方法；如需对设备消毒或灭菌，还应当规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。必要时，还应当规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限。l第八十五条第八十五条已清洁的生产设备应当在清洁、干燥的条件下存放。l第八十六条第八十六条用于药品生产或检验的设备和仪器，应当有使用日志，记录内容包括使用、清洁、维护和维修情况以及日期、时间、所生产及检验的药品名称、规格和批号等。l建立设备建立设备运行清洁维护记录（设备日志）运行清洁维护记录（设备日志）l第八十七条第八十七条生产设备应当有明显的状态标识，标明设备编号和内容物（如名称、规格、批号）；没有内容物的应当标明清洁状态。l第八十八条第八十八条不合格的设备如有可能应当搬出生产和质量控制区，未搬出前，应当有醒目的状态标识。l闲置、停用或不合格设备均应有标识，所有设备设施均应有与实际状态相符的标闲置、停用或不合格设备均应有标识，所有设备设施均应有与实际状态相符的标识。识。l第八十九条第八十九条主要固定管道应当标明内容物名称和流向。第五节 校准l第九十条第九十条应当按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查，并保存相关记录。校准的量程范围应当涵盖实际生产和检验的使用范围。l第九十一条第九十一条应当确保生产和检验使用的关键衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器经过校准，所得出的数据准确、可靠。l第九十二条第九十二条应当使用计量标准器具进行校准，且所用计量标准器具应当符合国家有关规定。校准记录应当标明所用计量标准器具的名称、编号、校准有效期和计量合格证明编号，确保记录的可追溯性。l第九十三条第九十三条衡器、量具、仪表、用于记录和控制的设备以及仪器应当有明显的标识，标明其校准有效期。l第九十四条第九十四条不得使用未经校准、超过校准有效期、失准的衡器、量具、仪表以及用于记录和控制的设备、仪器。l第九十五条第九十五条在生产、包装、仓储过程中使用自动或电子设备的，应当按照操作规程定期进行校准和检查，确保其操作功能正常。校准和检查应当有相应的记录。第六节 制药用水l第九十六条第九十六条制药用水应当适合其用途，并符合中华人民共和国药典的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。l第九十七条第九十七条水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。l第九十八条第九十八条纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。l第九十九条第九十九条纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70以上保温循环。l第一百条第一百条应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。l第一百零一条第一百零一条应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。