水液相下赖氨酸钙(II)配合物旋光异构的DFT研究_柳国洪.pdf

收稿日期：基金项目：吉林省自然科学基金（），白城医学高等专科学校科研平台重点课题（），白城医学高等专科学校高层次人才团队建设基金（），教育部国家级大学生创新基金（）和吉林省白城市科研规划课题（）资助项目作者简介：柳国洪（），女，吉林白城人，教授，主要从事手性药物化学研究：通信作者：潘 宇（），男，吉林大安人，副教授，主要从事计算机应用化学研究：赵丽红（），女，吉林大安人，教授，主要从事手性药物化学研究：柳国洪，彭国强，张栩宾，等 水液相下赖氨酸钙（）配合物旋光异构的 研究 江西师范大学学报（自然科学版），（）：，（）（），（）：文章编号：（）水液相下赖氨酸钙（）配合物旋光异构的 研究柳国洪，彭国强，张栩宾，郝成欣，刘 芳，王佐成，潘 宇，赵丽红（白城医学高等专科学校基础医学院，吉林 白城；白城师范学院理论计算中心，吉林 白城）摘要：该文采用 的 和 方法结合极化介质的 模型，研究了在水液相下两性赖氨酸分子 价钙配合物（）的旋光异构 反应通道研究发现：（）的旋光异构可在 从两性异构为中性后，以氨基 作桥和羰基 作桥迁移的 个通道上实现 势能面计算结果表明：，以氨基 作桥的反应通道最具优势，在隐性水溶剂效应下决速步能垒为 ，从手性 向氨基 迁移的过渡态在显性水溶剂效应下的能垒降至 左右 研究结果表明：在水液相下手性（）的消旋过程十分缓慢，其用于生命体同补 和（）具有较好的安全性关键词：赖氨酸；价钙；密度泛函理论；旋光异构；自由能垒中图分类号：文献标志码：引言 是生命体必需的手性氨基酸 根据构型不同分为 和，根据旋光性分为左旋体（）和右旋体（）在人体内有生物活性，能促进人体发育、提高免疫力、增强胃液分泌和骨髓造血机能等，无活性 钙是生命体重要的元素，在体内是 价态，其对骨骼形成、保证心脏规律跳动有重要作用 传统的补钙产品有醋酸钙、碳酸钙和葡萄糖酸钙，临床试验表明服用这些补钙产品或会导致肾结石，或会产生胃肠道不良反应在食物中的钙被人体吸收是通过 在小肠中与氨基酸螯合后，氨基酸钙被人体整体吸收进行的 赖氨酸钙用于补钙更易被生命体吸收，同时还可补充 手性 的金属配合物也有手性，手性药的作用是药物分子通过与体内大分子严格地手性匹配实现的 手性不同的药物分子在活性、毒性和代谢过程方面差别很大，通常一个有效，另一个有负作用 如沙利度胺可止吐和镇静，而 沙利度胺则致畸，沙利度胺的消旋导致了“沙利度胺事件”因为优构体能否向劣构体转化以及转化速率均会严重影响手性药的疗效，所以手性分子旋光异构机理的研究对在临床上安全使用手性药具有重要意义 基于手性分子消旋反应的重要性，人们对 的旋光异构进行了广泛研究 文献采用密度泛函理论研究了气相 的旋光异构以及水分子、纳米孔道（分子筛及碳纳米管）和水溶剂的催化作用，结果表明：气相 不能消旋，纳米孔道有限域催化作用，水分子（簇）及水溶剂有较好的催化作用水溶剂可能改变反应的机理，生命体是富水环境，但是关于在水液相下（）旋光异构的研究鲜见文献报道 为揭示（）用于生第 卷 第 期 江西师范大学学报（自然科学版）年 月 （）命体同补 和 是否安全，基于文献的研究经验，本文对水液相下赖氨酸钙（）配合物旋光异构的机理进行了研究 计算方法本文采用密度泛函理论的对主族元素分子间弱作用有较好表现的 方法，结合自洽反应场理论的 方法，采用 （，）基组优化反应势能面的驻点，对过渡态进行（内禀反应坐标）计算，考察过渡态的可靠性 为计算出高水平的势能面及配位键能，采用密度泛函理论具有较高精度的 方法，在高角动量弥散基组 （，）水平上计算单点能，然后计算相关体系的自由能变和焓变 采用在 程序中的自然键轨道理论计算物种的电荷，采用 程序计算成键和成环临界点（和）的电荷密度（和）以及电荷密度的拉普拉斯值（），分析关键物种的成键特征 的 配合物记作（），其在 通道上的第 个无手性过渡态记作，中间体记作，其在 通道上旋光异构的最终产物记作（）；（）与 氢键作用的体系记作（）；个 与 的 配位，同时（）与 作用的体系记作（）；其他体系表示方法与此相似 有关计算工作采用 程序进行 结果与讨论文献研究表明在水液相下两性氨基酸的构象稳定 优化的两性 与 配合物的手性对映体如图 所示 （）（）（）图 在水液相下（）的手性对映体构象 在水液相下（）的旋光异构是在极性水溶剂和水分子（簇）的共同作用下进行的 在水溶剂中的水分子有单分子和水簇，与底物弱作用没参与反应的（）（为构成水簇的水分子个数，）对反应能垒影响较小，与金属配位对非 迁移能垒影响也很小 为节省资源，本文对非 迁移过程不考虑（）的作用 先讨论在隐性水溶剂效应（水溶剂的极性作用）下（）的异构，然后讨论在显性水溶剂效应（水溶剂的极性与（）共同作用）下（）旋光异构决速步的反应过程，对重要的 迁移反应进行详细讨论，对其他基元反应做一般讨论 在隐性水溶剂效应下（）的旋光异构（）的旋光异构可在两性 向中性异构后 向 迁移或向 迁移的 通道和 通道上实现，异构过程如图 和图 所示，势能面如图 所示 通道 第 基元为（）经质子在和 之间迁移的过渡态 沿过渡态矢量的正方向从 迁移到，构型异构成 电荷计算结果表明：从（）经 到，的电荷量从 变为，再变为，该基元反应是质子迁移过程（电荷计算结果表明本文的 迁移均为质子迁移，下同）从（）到，键键长从 拉伸至 ，从 减小至 ，其 从 变为 ，共价键减弱；的 从 增加到 ，其 从 变为，过渡态的 成环，存在大 键作用；共价键键长从 小幅拉伸至 ；配位键键长从 小幅拉伸至 个共价键的拉伸断裂以及 个共价键和配位键的小幅拉伸需要一些能量，由于过渡态成环较稳定，所以产生的内禀能垒（）并不高第 基元为 经 内旋转过渡态 羧羟基 绕 旋转，从羧基外侧转到内侧，构象异构成 在从 到 的过程中，键俯视逆时针旋转 ，化学键内旋转所需能量不多，产生了 的内禀能垒第 基元为 经 在 和 间迁移的过渡态 沿过渡态矢量的正向从 迁移到氨基，构型异构成中间体 从 到，键键长从 拉伸至 ，从第 期柳国洪，等：水液相下赖氨酸钙（）配合物旋光异构的 研究 减小至 ，其 从 变为，共价键断裂；键键长从 拉伸至 ，共 价 键 减 弱；骨 架 二 面 角从 增加至 ，键右视逆时针旋转 ，产生的内禀能垒为 第基元为经氢迁移的过渡态 在纸面里沿过渡态矢量的负向从 迁移到，异构成，（）旋光异构 从 到，键键长从 拉伸至 ，从 减小至 ，其 从 变为 ，共价键减弱；键键长从 拉伸至 ，键键长从 拉伸至 ，共价键减弱，产生了 的内禀能垒 （）后视图 正视图 （）图 在隐性水溶剂效应下（）在 通道上的旋光异构过程江西师范大学学报（自然科学版）年 （）后视图 （）（）正视图 正视图 （同）下接 图 在隐性水溶剂效应下（）在 通道上的旋光异构过程图 （）旋光异构反应的自由能势能面 第 基元为 经氨基氢 和 在纸面内外翻转的过渡态 和 从纸面内侧翻转到外侧（后视图），构象异构成 在从 到 的过程中二面角 从 增加至 ，非骨架形变所需能量较少，产生的内禀能垒为 第 基元为 经 内旋转过渡态 羧羟基 绕 俯视逆时针旋转，从羧基内侧转到外侧，构象异构成 在从 到的过程中 键俯视逆时针旋转 ，第 期柳国洪，等：水液相下赖氨酸钙（）配合物旋光异构的 研究产生了 的内禀能垒 该能垒比相同的 键逆时针旋转过渡态 产生的内禀能垒（）小很多，其原因是从 到 的过程中 的运动方向与体系偶极矩方向相反，体系的电场力对 绕 的俯视逆时针旋转做正功第 基元为 经质子在 和 之间迁移的过渡态 沿过渡态矢量的负向从 迁移到，构型异构成 从 到，键键长从 拉伸至 ，及计算结果均表明在此过程中共价键有少许减弱 的 的 为 ，过渡态的 成五元环，较稳定 个共价键的少许拉伸，且过渡态较稳定，再加上 从 向 迁移过程是体系的电场力做正功（此时的迁移方向与体系的偶极矩矢量相反），产生的内禀能垒只有 第 基元为 经螯合环开合（成键与断裂）的过渡态 螯合环闭合，成键，构象异构成（），得到了（）旋光异构的稳定产物 在从 到 的过程中，只是键角 小幅改变，所需能量很少 产生的电子能垒只有（见势能面），吉布斯自由能经校正后变为负势垒（，没在势能面上标识），该基元反应可视为无势垒过程 其原因是过渡态有一个虚频，不计入热力学贡献，的自由能校正量比 小 ，加上该基元电子能量对应的势垒只有，导致 比 的自由能低 因此，该基元的过渡态 只具有理论意义，向（）的异构是无势垒过程 通道 第 基元为（）经 在 和羰基 间迁移的过渡态 从 迁移到，异构成 从（）到，键键长从 拉伸至 ，从 减小至 ，其 从 变为 ，共价键大幅减弱；的从 增加至 ，其 从 变为，（）成环；键键长从 拉伸至 ，共价键减弱；键键长从 拉伸至 ，配位键减弱；二面角微增 ，键右视顺时针旋转 ，产生了 的内禀能垒 接下来 通过 路径和 路径向（）异构）路径 第 基元为 经质子在羰基 和 间迁移的过渡态 沿过渡态矢量的正向从迁移到，异构至产物，在 通道 路径上实现旋光异构 结构分析表明 同于，记作（）从 到，键键长从 拉伸至 ，和 计算结果均表明共价键减弱；的 和计算结果均表明 成环；键键长从 拉伸至 ，共价键减弱；键键长从 拉伸至 ，配位键减弱，产生了 的内禀能垒）路径为第 基元 经质子迁移的过渡态 在纸面外（后视图）从 迁移到，异构成，（）旋光异构 从 到，键键长从 拉伸至 ，计算结果表明 减小，共价键明显减弱；键键长从 拉伸至 ，键键长从 拉伸至 ，个共价键少许减弱；键键长从 拉伸至 ，配位键减弱，产生了 的内禀能垒第 基元为（）经氨基氢 和 左右翻转的过渡态 和 从左侧翻转到右侧（后视图），构象异构成 从（）到，非骨架二面角 从 变为 ，所需能量较少，产生的内禀能垒为 第 基元为 经 旋转的过渡态 键右视逆时针旋转 ，构象异构成，产生的能垒为 结构分析表明 同于，其接下来异构得到产物（），记作（）（）从图 可以看出：在隐性水溶剂效应下（）在 通道上异构具有优势，决速步骤是第 基元，能垒为 该能垒比极限反应能垒（）还高很多，这说明在隐性水溶剂效应下（）不能消旋 通道比 通道的决速步能垒低，其原因主要有 个：）比（）的 键活化程度更高（前者键长长且红外振动频率低（分别为 和 ）；）通道的反应物比 通道从反应物到过渡态 键的键长拉伸幅度更小正负反应能垒在 以下时反应物和产物可以共存，因此从图 还可以看出：在 通道上的产物是、和（）共存，只是（）的分布更高江西师范大学学报（自然科学版）年 在显性水溶剂效应下（）旋光异构的决速步骤结合图 和图 可以看出：在隐性水溶剂效应下（）在 通道和 通道上旋光异构的决速步基元反应过程分别是 和（）在显性水溶剂效应下，水分子（簇）除了与 和（）的钙原子配位外，同时还与 和（）有氢键作用 当单个水分子或水簇与钙离子配位以及 聚水和 聚水做 迁移媒介时，质子在 和羰基 以及 和氨基 间迁移的能垒相差很小，为使问题简便并节省篇幅，只考虑单个水分子与钙离子配位，做 迁移媒介的水簇只考虑 聚水情况（）最高配位数是，配位键键能计算结果表明：（）和 体系的 与（）的配位键能（严格地说还含有分子间的氢键能）在配位水分子个数 时基本相同，均明显大于在 时的配位键能，因此物种（）和 在 时的分布最高（前者 为 ，后者 为 ）（见表）它们在 聚水作用下的质子转移反应历程如图 所示，反应势能面如图 所示 为节省篇幅，对 个配位水的情况做详细讨论，对满配的情况（和 配位、（）和 配位）做一般讨论，对其他无配位水及存在、和 个配位水的情况只给出反应势能面表 和 与水分子的配位键能物种焓校正 高水平单点能 与底物 配位的（）个 与底物 的配位键能（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）第 期柳国洪，等：水液相下赖氨酸钙（）配合物旋光异构的 研究 （）左视图 （）（）（）左视图 （）（）通道（）（）俯视图 （）（）（）（）俯视图 （）（）通道图 在显性水溶剂效应下决速步骤的反应历程图 在显性溶剂效应下（）在 和 通道上旋光异构决速步反应的自由能势能面 通道 当存在 个配位水时，首先 聚水在右侧与 的 和 氢键作用形成中间体反应物络合物（），该过程放热约 （和（）的氢键能）该过程所放热量会迅速被水溶剂吸收，对反应能垒没有影响（因篇幅所限，该过程没在图 和江西师范大学学报（自然科学版）年图 中给出）接着，（）经过渡态（）实现了质子从 向 的净迁移（电荷计算表明该过程是 质子迁移，数据从略），异构成（）该基元反应是 质子协同非同步迁移过程，计算结果表明（）靠近产物，是晚期过渡态 在从（）到（）过程中键键长从 拉伸至 ，从 减小至 ，其 从 变为 ，共价键减弱；共价键 和 断裂；八元环的 从 增加至 ，其 从 增加至 ，七元环结构的大 键作用增强，过渡态存在较稳定的七元环；键右视逆时针旋转，骨架二面角 从 微增至 ，（）产生了 的内禀能垒 最后（）解离成（）和（），解离能为 ，该能量不高，该过程可通过分子间的碰撞实现（因篇幅所限，该解离过程和势能面均未给出）（）比 产生的内禀能垒低很多 从图 可以看出：在无水分子配位时该基元反应的能垒为 ，与在 个 配位时的能垒（）相差很小，在误差允许的范围内可以认为相同 因此，对此基元反应起催化作用的是（），其主要原因有 个：）（）的作用使 的 键键长从 拉伸至 ，从 减小至 ，红外振动频率从 减小至 ，键被较好地活化；）（）具有较稳定的七元环；）（）的作用使中间体反应物到过渡态的骨架 形变减小 个配位水的情况类似于 个配位水的情况，只做一般讨论（）经过渡态 （），实现了质子从 向 的净迁移，异构成中间体产物（）在从（）到（）过程中 键键长从 拉伸至 ，大幅减小，其始终为负值，共价键减弱；共价键 和断裂；七元环 的 增加，其 始终为正值，七元环结构的大 键作用增强，过渡态成环；键右视逆时针旋转 ，骨架二面角 从 微增至 ，这些变化使（）产生了 的内禀能垒从图 可以看出：当存在 个配位水时，此基元的反应能垒为 ，在误差允许的范围内可以认为相同，这说明 与（）配位对反应能垒的影响可以忽略，对反应起催化作用的是做氢迁移媒介的水簇 在不同个数的 分子与 的（）配位时和在无 分子与 的（）配位时此基元的反应能垒基本相同，其主要原因是 分子与 的（）配位对 键的键长及红外振动频率影响甚微（当存在 个配位水时，键的键长分别为 、和 ，红外振动频率分别为 、和 ，键的活化程度相差无几）通道 当存在 个配位水时，首先 聚水与（）的 和 氢键作用形成反应物（）（）（该过程没有在图 中给 出），该 过 程 放 热 （）和（）的氢键能为 ）该过程所放热量也被水溶剂吸收，不能作为下步反应的可资用能接着，（）（）经 质子协同非同步迁移的过渡态（），实现了质子从 向 的净迁移，异构成中间体产物络合物（）计算结果表明（）（）靠近产物，是晚期过渡态 在从（）（）到（）过程中 键键长从 拉伸至 ，从 减小至 ，其 从 变为 ，共价键减弱；共价键和 均拉伸断裂；的 从 增加至 ，其 从 变为 ，八元环结构的大 键作用增强，过渡态存在稳定的八元环；键右视逆时针转，骨架二面角几乎没变，（）产生了 的内禀能垒 该能垒远低于产生的能垒（），其原因是（）起了有 个作用：）（）的键键长拉伸了 ，红外振动频率从 减小至 ，键被活化；）从（）（）到 （）的 键键长的拉伸量比从（）到 过程的 键键长的拉伸量减小 ，前者 键强度减少得更小；第 期柳国洪，等：水液相下赖氨酸钙（）配合物旋光异构的 研究）（）成八元环，过渡态相对较稳定最后，（）解离成 和（），解离能为 ，该过程可以通过分子间的碰撞实现（因篇幅所限，该过程在图 中没有给出）当存在 个配位水时，（）（）经过渡态（）实现了质子从 向 的净迁移，异构成中间体产物络合物（）在从（）（）到（）过程中 键键长从 拉伸至 ，明显减小，其 始终为负，共价键减弱；共价键 和 均拉伸断裂；的 明显增加，其 始终为正值，八元环的大 键作用增强，过渡态成环；键右视逆时针微转，骨架二面角 微增 ，（）产生了 的内禀能垒从图 可以看出：当存在 个配位水时，此基元的反应能垒为 ，在误差允许的范围内可以认为相同，这再次说明 与（）配位对反应能垒的影响可以忽略，对反应起催化作用的是做氢迁移媒介的水簇 在不同个数的 分子与（）的（）配位时和在无 分子与（）的（）配位时此基元的反应能垒基本相同，其原因是 分子与（）的（）配位对 键的键长及红外振动频率影响甚微（详细数据从略）从图 可以看出：在显性水溶剂效应下（）的旋光异构仍然是在 通道上具有优势，决速步能垒为 （存在 个 与 的（）配位的情况）该能垒远高于温和反应能垒（），但低于极限反应能垒（），这说明在显性水溶剂效应下（）只能少量地消旋 从图 还可以看出：在显性水溶剂效应下（）在 通道上旋光异构的决速步能垒为 ，比 通道的决速步能垒高，其原因与在隐性溶剂效应下 通道比 通道决速步能垒高的原因相似 结论本文在 （，）（，）双水平上研究了在水液相下（）的旋光异构，得到如下结论：）（）的旋光异构有 和 个通道，通道是在两性 向中性异构后 质子以氨基 作桥迁移，通道是 质子直接以羰基 作桥迁移；）在隐性溶剂效应下，、通道的决速步能垒分别为 和 ；）在显性溶剂效应下，、通道的决速步能垒分别降至 和 研究结果表明：（）在水液相下只能少量地消旋，可安全地用于生命体同时补充 和 元素 参考文献 田金宝，贾晓波，杨志恒 赖氨酸的应用、生产及市场展望 生物资源，（）：李铭，邹颖，郭寒，等 钙离子在内质网应激中的作用 动物医学进展，（）：陈瑞仪，谭剑斌，周轶琳，等 氨基酸螯合钙增加骨密度作用的实验研究 氨基酸和生物资源，（）：蒋宁南 为缺钙患儿使用不同钙剂进行治疗的安全性对比 当代医药论丛，（）：梁媛，王昕，赵婷婷，等 食品中钙吸收的机理与钙体外转化新方法探讨 食品研究与开发，（）：薛荣涛，李翠芹，何腊平 复合氨基酸螯合钙的研究进展 食品工业科技，（）：，（）：杜灿屏，梁文平，唐晋 手性药物的化学与生物学研究 化学进展，（）：琚端，李增彦，李洁，等 沙利度胺致胎儿海豹肢畸形一例 中华医学杂志，（）：，：，（）：刘凤阁，闫红彦，王佐成，等 气相赖氨酸分子手性转变机制的理论研究 武汉大学学报（理学版），（）：刘凤阁，王佐成，梅泽民，等 水环境下赖氨酸分子的手性转变机理 武汉大学学报（理学版），（）：闫红彦，赵晓波，高峰，等 分子筛对赖氨酸手性转变反应的限域催化 吉林大学学报（理学版），（）：闫红彦，赵晓波，高峰，等 扶手椅型单壁碳纳米管的尺寸对赖氨酸分子手性转变反应的限域影响 复旦学报（自然科学版），（）：佟华，佟海霞，刘红艳，等 水液相环境下赖氨酸旋光异构及羟自由基致损伤的机理 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