特发性矮小症患儿血清BAP...人生长激素治疗效果的相关性_牛文忠.pdf

分子诊断与治疗杂志2023年1月第15卷第1期J Mol Diagn Ther,January 2023,Vol.15No.1论著基金项目：河南省科技发展计划项目（182102310312）作者单位：南阳市中心医院儿童肾病/内分泌科，河南，南阳 473000通信作者：牛文忠，Email：特发性矮小症患儿血清BAP、IGF1及IGFBP3变化及与重组人生长激素治疗效果的相关性牛文忠吴琼陈朴李正一张贵春赵丽丽丁显春摘要 目的分析特发性矮小症（ISS）患儿血清骨特异性碱性磷酸酶（BAP）、胰岛素样生长因子 1（IGF1）及胰岛素样生长因子结合蛋白 3（IGFBP3）变化及与重组人生长激素（rhGH）的相关性。方法选取南阳市中心医院 2019 年 6 月至 2021 年 3 月间 97 例 ISS 患儿为 ISS 组，纳入同期来院体检的100 名健康体检儿童资料为健康对照组，比较两组受试者一般临床资料及血清 BAP、IGF1 及 IGFBP3 水平，分析血清 BAP、IGF1 及 IGFBP3 对 ISS 的诊断价值。ISS 组患儿入院后均给予 rhGH 治疗，治疗 12个月后，根据治疗效果将 ISS 组患儿分为显效组、有效组和无效组，比较三亚组患儿血清 BAP、IGF1 及IGFBP3 水平。结果ISS 组和健康对照组性别、年龄比较，差异无统计学意义（P0.05），ISS 组身高、体重、BAI、BAD 均显著低于健康对照组，差异均有统计学意义（P0.05）。血清 BAP、IGF1 及 IGFBP3 水平均显著低于健康对照组，差异均有统计学意义（P有效组无效组，差异均有统计学意义（P0.05）.The height，weight，BAI and BAD in the ISS group were significantly lower or lighter than thosein the healthy group（P0.05）.Serum BAP，IGF1 and IGFBP3 levels were significantly lower than those in thehealthy group（P0.05）.ROC analysis showed that the AUCs of serum BAP，IGF1 and IGFBP3 alone and incombination for the diagnosis of ISS in children were 0.928，0.968，0.921，0.973，the sensitivities were 97.0%，87.0%，82.0%，87.7%，and the specificities were 91.8%，94.8%，93.8%，95.2%，the combined diagnosis value ishigher.After 12 months of rhGH treatment，the levels of serum BAP，IGF1 and IGFBP3 of children in the markedly effective group were significantly higher than those in the effective group and the ineffective group（P10 g/L。排除标准：合并严重器质性疾病、代谢性疾病患者；日常饮食不规律，骨骼发育异常；先天畸形、宫内发育迟缓、染色体检查异常；合并严重精神性疾病、认知障碍患者。颅外损伤、围产期损伤、脑肿瘤、脑浸润性病变、遗传等原因引起的发育异常。纳入同期来院体检的 100 名健康体检儿童为健康对照组，所有健康体检儿童体重、身高、生长发育正常、无严重器质性疾病、肿瘤疾病。本研究经院医学伦理委员会批准通过，受试者监护人已签署知情同意书。1.2方法1.2.1资料收集入院后收集两组受试者性别、年龄、体重、身高等，身高、体重均由资深医师测量，同一患者连测量 3 次，取平均值；采用 X 线片检测儿童骨龄指数（bone age index，BAI），计算骨龄年龄差（boneage difference，BAD）。1.2.2血清指标检测采集受试者空腹肘静脉血 5 mL，肝素抗凝，4，3 500 r/m 离心 10 min，离心半径 10 cm，采用酶联免疫吸附测定法检测血清 BAP、IGF1 水平，采用化学发光法检测IGFBP3水平。1.2.3治疗方法所有患儿均给予常规营养指导，包括合理饮食、补充钙质、微量元素、维生素等基础治疗，在此基础上加以注射用重组人生长激素（赛增）治疗（长春金赛药业股份有限公司，国药准字：S10980101，规格：4.5 万 IU/1.7 mg/1.0 mL/瓶），0.15 IU/kg/d，睡前30 min皮下注射，共治疗12个月。19分子诊断与治疗杂志2023年1月第15卷第1期J Mol Diagn Ther,January 2023,Vol.15No.11.3观察指标比较 ISS 组和健康对照组儿童一般临床资料；比较 ISS 组和健康对照组儿童血清 BAP、IGF1 及 IGFBP3 水平。分析血清 BAP、IGF1及 IGFBP3 诊断小儿 ISS 的价值。分析血清BAP、IGF1 及 IGFBP3 水平与 rhGH 治疗效果的关系。疗效评估参照 常见疾病的诊断与疗效判定（标准）7。1.4统计学方法数据分析用 SPSS 20.00 统计软件处理，计量资料采用（xs）表示，组间比较行t检验，多组间比较行方差分析；计数资料以 n（%）表示，采用2检验；诊断价值采用受试者工作曲线（ROC 曲线）分析；以P0.05），ISS 组身高、体重、BAI、BAD 均显著低于健康对照组，差异均有统计学意义（P0.05）。见表1。组别ISS 组健康对照组2/t 值P 值n97100性别男56（57.73）52（52.00）1.3900.166女41（42.27）48（48.00）年龄（岁）8.572.219.022.331.3900.166身高（cm）122.577.42143.738.2218.9480.001体重（kg）23.435.3328.616.156.3090.001BAI0.780.110.960.178.7940.001BAD（yr）-2.110.53-0.110.0237.7110.001表1两组一般资料比较n（%），（xs）Table 1Comparison of general data between the two groupsn（%），（xs）2.2两组血清BAP、IGF1及IGFBP3水平比较ISS 组血清 BAP、IGF1 及 IGFBP3 水平均显著 低 于 健 康 对 照 组，差 异 有 统 计 学 意 义（P有效组无效组，差异均有统计学意义（P0.05）。见表4。表2两组血清BAP、IGF1及IGFBP3比较（xs）Table 2 Comparison of serum BAP，IGF1 and IGFBP3between the two groups（xs）组别ISS 组健康对照组t 值P 值n97100BAP（U/L）122.5726.37178.4828.5314.2730.001IGF1（ng/mL）254.3731.37344.6636.4518.6100.001IGFBP3（g/mL）4.221.026.571.3413.8200.001图1ROC 曲线图Figure 1ROC curves00.20.40.60.81.01特异性1.00.80.60.40.2敏感度曲线源BAPIGF1ICFBP3参考线指标BAPIGF1IGFBP3联合诊断Cutoff 值152.60298.025.56敏感度0.7900.8700.8200.877特异度0.9180.9480.9380.952约登指数0.7080.8180.758AUC0.9280.9680.9210.97395%CI0.8940.9610.9480.9880.8830.9600.9260.970表3血清BAP、IGF1及IGFBP3诊断小儿ISS的价值分析Table 3Value of serum BAP，IGF1 and IGFBP3 indiagnosing ISS in children组别显效组有效组无效组F 值P 值n513214BAP（U/L）171.6512.57148.4213.49a126.5710.36ab151.6690.001IGF1（ng/mL）341.5722.73292.6619.87a251.5316.42ab99.6170.001IGFBP3（g/mL）6.311.265.681.12a4.881.02ab8.8040.001表4血清BAP、IGF1及IGFBP3水平与rhGH 治疗效果的关系分析（xs）Table 4Relationship between levels of serum BAP，IGF1and IGFBP3 and therapeutic effect of rhGH（xs）注：与显效组相比，aP0.05；与有效组相比，bP0.05。20分子诊断与治疗杂志2023年1月第15卷第1期J Mol Diagn Ther,January 2023,Vol.15No.13讨论生长激素帮助人体增强对微量元素吸收，是机体生长发育所必须的激素。研究发现，生长激素缺乏或机体对生长激素的敏感性不足是引起ISS的主要原因8。rhGH是一种外源性生长激素，与内源性生长激素的作用相似，可用于治疗生长激素缺乏的相关病症9。本研究针对ISS机体相关生长激素表达情况及与治疗效果关系展开而分析。生长迟缓是ISS患儿主要临床症状，具体表现为与同龄儿童相比其身高、成长速度降低。本研究纳入97例ISS患儿及同期来源体检的健康儿童，两组儿童性别比例、年龄比较差异均无统计学意义，但ISS组患儿的身高、体重、BAI、BAD均显著低于健康儿童，提示ISS患儿骨骼增长异常。对比两组血清BAP、IGF1及 IGFBP3 水平发现，ISS 组血清 BAP、IGF1 及IGFBP3水平均显著低于健康对照组，提示ISS患儿骨骼发育异常可能与生长激素水平降低有关。BAP 由成骨细胞分泌，可通过促进成骨生成加快机体骨骼发育，临床上将 BAP 作为骨形成的敏感性、标志性指标10。研究发现，BAP 作为成骨细胞表面特征性指标，其水平升高则表示成骨细胞活性增强11。ISS 患儿生长迟缓主要表现为骨骼生长、发育异常，胰岛素样生长因子可介导生长激素发挥生长调节作用12。IGF1 和 IGFBP3 均属于胰岛素样生长因子，IGF1 是人体重要的生长促进因子，生长激素可在 IGF1 的介导下促进软骨细胞有丝分裂，加快骨骼增长速度，同时 IGF1 水平升高也可对生长激素分泌起到反馈调节作用13。IGFBP3 是 IGF1 最强的结合蛋白，也是IGF1的主要载体，可与血液中游离的IGF1结合，提高 IGF1 的利用效率，当血液中 IGFBP3 水平降低，游离的IGF1水平就会升高，IGF1对生长激素的分泌抑制加强14。以上研究表明IGF1、IGFBP3均可通过调节生长激素的分泌影响机体发育。本研究将 BAP、IGF1、IGFBP3 纳入 ROC 曲线分析发现，三者单独及联合诊断小儿 ISS 的 AUC 分别为 0.928、0.968、0.921、0.973，敏 感 度 为 97.0%、87.0%、82.0%、87.7%，特异度为 91.8%、94.8%、93.8%、95.2%，联合诊断价值更高。提示 BAP、IGF1、IGFBP3 均可能参与 ISS 发生发展发过程，可作为临床疾病诊断辅助行指标，也可作为药物治疗的潜在靶点。梁小红等15研究发现，ISS 患儿血清 IGF1 水平比正常儿童低，且IGF1水平与患儿身高、体质量呈正相关。马勇等16研究显示，ISS患儿血清IGF1和IGFBP3水平较低，随着治疗后症状好转，血清IGF1和IGFBP3水平升高，且升高水平与疗效呈正相关，以上研究与本研究结论相同。为探究血清 BAP、IGF1、IGFBP3 水平对 ISS患儿临床治疗的指导作用，本研究还比较分析了不同疗效患儿的血清 BAP、IGF1、IGFBP3 水平，结果显示，随着临床疗效提高，患儿血清BAP、IGF1、IGFBP3水平逐渐升高，提示经过治疗，ISS患儿骨骼发育迟缓和生长激素缺乏现象得到改善。故而，本研究认为，临床上可通过监测治疗期间 ISS 患儿血清BAP、IGF1、IGFBP3水平调节rhGH用药。综 上 所 述，ISS 患 儿 血 清 BAP、IGF 1 及IGFBP3 水平均显著偏低，三者可作为 ISS 临床诊断和rhGH治疗的疗效评估指标。参考文献1Alsafadi D，Ezzat A，Altamimi F，et al.Mucopolysaccharidosis Type I Disease Prevalence Among Patients With Idiopathic Short Stature in Saudi Arabia：Protocol for a Multicenter Crosssectional Study J.JMIR Res Protoc，2021，10（8）：e28619.2郭艳艳，蒋成霞，姚兰，等.不同剂量重组人生长激素治疗对特发性矮小症患儿身高、体重以及血清 IGF1 和 IGFBP3 表达的影响 J.解放军医药杂志，2020，32（3）：4447.3黄占克，刘怡闻，李维丽，等.赖氨酸磷酸氢钙颗粒联合重组人生长激素治疗儿童特发性矮小症的临床研究 J.现代药物与临床，2021，36（6）：12031206.4王晶晶，林彬，郑金炉，等.注射用重组人生长激素给药剂量与矮小症患儿临床疗效的相关性分析 J.中国优生与遗传杂志，2020，28（10）：12571259.5张蔷，刘丽君，李金英，等.重组人生长激素联合来曲唑治疗青春期特发性矮小症男性患儿的疗效观察 J.中国儿童保健杂志，2021，29（7）：802805.6中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组.矮身材儿童诊治指南 J.中华儿科杂志，2008，46（6）：428430.7吴敏，吴少祯.常见疾病的诊断与疗效判定（标准）M.北京：中国中医药出版社，1999：141142.8Weinberg A，Dror N，Motin K，et al.The Effect of GrowthHormone Treatment on Physical Performance Indices in Children With Idiopathic Short StatureJ.Pediatr Exerc Sci，2021，33（2）：7073.9Ke X，Liang H，Miao H，et al.Clinical Characteristics ofShortStature Patients With an NPR2 Mutation and the Therapeutic Response to rhGH J.J Clin Endocrinol Metab，2021，106（2）：431441.（下转第25页）21分子诊断与治疗杂志2023年1月第15卷第1期J Mol Diagn Ther,January 2023,Vol.15No.1元，提高其生存能力，同时也可以诱导缺血区内的新生血管生成，改善缺血区的血流量，减轻脑水肿，间接促进神经功能的恢复。本研究结果显示，与术前 1 d 比，术后 24 h 及术后 7 d 患者血清 VEGF、bFGF水平均降低，不同时间点血清VEGF、bFGF水平比较，差异有统计学意义，与夏士涛等12的动物研究相似。刘文田等13研究指出，VEGF与脑组织损害相关，其水平升高可作为EV71型手足口病脑组织损害的独立影响因子。本研究还显示，术后24 h及术后7 d患者初发血肿最宽径、初发血肿最长径、脑组织与颅骨内板间隙均减小，不同时间点初发血肿最宽径、初发血肿最长径、脑组织与颅骨内板间隙比较，差异有统计学意义。原因推测为与抑制硬膜 VEGF、bFGF表达相关。术后7 d时血清VEGF、bFGF与初发血肿最宽径、初发血肿最长径、脑组织与颅骨内板间隙均呈正相关。即术后血清VEGF、bFGF水平越高，脑组织恢复越差。分析其原因，可能是由于阶梯式降压配合引流术后血肿体积缩小、血肿形成的占位作用减弱，使脑缺血和缺氧条件逐步改善，进而降低 bFGF 含量，从而导致血清 bFGF 水平逐次下降14。bFGF 和VEGF 可以直接作用于受损的脑组织，修复受损的神经元，提高其生存能力，同时也可以诱导缺血区内的新生血管生成，改善缺血区的血流量，减轻脑水肿，间接促进神经功能的恢复11。综上所述，慢性硬膜下血肿患者阶梯式降压配合引流术治疗后，脑组织恢复情况仍欠佳，考虑为与术后血清 VEGF、bFGF 水平降低相关，术后早期监测其血清 VEGF、bFGF 水平，对于脑组织的恢复具有重要意义。参考文献1赵开胜，折盼，米思荣，等.阿托伐他汀联合钻孔引流术治疗慢性硬膜下血肿的疗效及对血清NSE、VEGF及HPA的研究J.立体定向和功能性神经外科杂志，2020，33（2）：8386.2关北漩，李国峰，邓光策，等.颞肌贴附术在慢性硬膜下血肿钻孔引流术中的应用研究J.中国现代药物应用，2020，14（13）：4748.3马明娟，王素娟，刘晓梅.血清 VEGF、hsCRP、MMP 在急性脑梗死中的诊断价值及临床意义 J.分子诊断与治疗杂志，2021，13（6）：905908+912.4陈鹏，张清涛，周玮，等.碱性成纤维细胞生长因子降低腹内高压大鼠颅内压的作用 J.中华创伤杂志，2020，36（5）：455462.5吴承远.临床神经外科学 M.北京：人民卫生出版社，2007.6朱道平，卢智，李奕秋，等.改良锥孔穿刺引流治疗慢性硬膜下血肿的疗效观察 J.中国现代药物应用，2022，16（1）：3032.7张明森.慢性硬膜下血肿的诊治策略 J.中国医药指南，2012，10（28）：117118.8宗海亮，许洪升，何晓光，等.慢性硬膜下血肿钻颅术并发症的临床研究 J.中国继续医学教育，2021，13（7）：150153.9Petrov A，Ivanov A，Dryagina N，et al.Angiogenetic Factors in Chronic Subdural Hematoma DevelopmentJ.Diagnostics（Basel），2022，14，12（11）：2787.10 Bounajem MT，Campbell RA，Denorme F，et al.Paradigmsin chronic subdural hematoma pathophysiology：Current treatments and new directionsJ.J Trauma Acute Care Surg，2021，91（6）：e134e141.11 赵汉清，冯鹏超，张霞，等.乙癸愈风汤结合针灸治疗缺血性脑卒中恢复期肝肾阴虚证疗效观察 J.吉林中医药，2022，42（1）：111115.12 夏士涛，王培宇，张开创，等.海风藤醇提取物对慢性硬膜下血肿大鼠血管新生的作用及对 VEGF、b FGF 表达的影响 J.中医药导报，2021，27（12）：59.13 刘文田，唐芳华，刘玉花，等.血清 VEGF、TNF、CRP、SAA 诊断手足口病合并脑炎的价值分析 J.西南国防医药，2021，31（6）：465469.14 李涛.血清 bFGF 与慢性硬膜下血肿钻孔引流术后患者双侧脑组织恢复的相关性 J.中国医学工程，2021，29（12）：2125.10 郝苗，毛志刚，罗开宏.血清骨特异性碱性磷酸酶、同型半胱氨酸、护骨素变化对多发性骨髓瘤患者的临床应用价值J.标记免疫分析与临床，2020，27（1）：3236.11 王瑞，杨谛.成骨细胞调节破骨细胞功能的机制及途径研究进展 J.山东医药，2020，60（36）：112115.12 余蓉蓉，张小燕.矮小症患儿血清维生素 D、相关元素及其与患儿体格、生长激素、胰岛素样生长因子1 的相关性J.中国现代医学杂志，2022，32（9）：7883.13 符艺影，邢东文，王华，等.特发性矮小儿童血清 IGF1 和IGFBP3 水平与生长体格的关系 J.临床和实验医学杂志，2020，19（16）：16921697.14 邓演超，李全双，沈红艳，等.不同年龄健康儿童作为对照对 IGF1、IGFBP3 诊断 GHD 的准确度影响 J.国际检验医学杂志，2020，41（16）：20212024.15 梁小红，谭迪，简杨湄.特发性矮小症患儿血清 25（OH）D、IGF1 水平与体质量的相关性 J.海南医学，2020，31（7）：841844.16 马勇，王继锋，张微.左甲状腺素片及生长激素治疗特发性矮小儿童疗效及对血清 IGF1 和 IGFBP3 水平影响 J.河北医学，2020，26（3）：374379.（上接第21页）25