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ApoE基因多态性与疾病关系研究进展

　　【关键词】 载脂蛋白E；基因多态性；血浆；冠状动脉疾病；高脂血症；脑栓塞
　　载脂蛋白E(apolipoprotein E,ApoE)是血浆中重要的载脂蛋白之一。ApoE主要在肝脏合成、分泌和代谢，参与脂质的运输、储存及排泄，有修复组织、抑制血小板聚集、免疫调节等作用。近年来研究发现，ApoE基因多态性与冠心病(coronary heart disease,CHD)、高脂血症、脑梗塞、Alzheimer病(AD)和慢性乙型肝炎等疾病有着密切的关系。现就近年来国内外专家学者对ApoE与疾病关系的研究进展综述
　　1 ApoE基因多态性及生化基础

　　人ApoE的基因位于第19号染色体长臂13区2带上，基因全长为，含有4个外显子和3个内含子，其cDNA长为。ApoE蛋白前体由317个氨基酸组成，含有18个氨基酸信号肽，成熟的ApoE蛋白由299个氨基酸组成。ApoE基因有三个等位基因，即E2，E3和E4，共构成6种不同的基因型：3种纯合型和三种杂合型。其基因频率因不同的种族和地区存在差异，在一般人群中，E2约占8%，E3约占78%，E4占14%。由于编码ApoE肽链上第112位和158位氨基酸相对应核苷酸的差异，三种不同的等位基因转录、翻译成三种不同的蛋白异构体。即ApoE3肽链的第112和158位上的氨基酸分别为半胱氨酸(Cys)和精氨酸，而ApoE2是在第158位上的Arg被Cys取代，ApoE4则在第112位上的Cys被Arg所取代。ApoE存在于多种脂蛋白颗粒中，是正常人血浆脂蛋白中重要的成分。ApoE在参与脂质的转运、储存、利用及排泄中发挥重要作用，作为乳糜微粒(CM)、极低密度脂蛋白(VLDL)、高密度脂蛋白(HDL)的重要组分，有利于这些脂蛋白(LP)的结构稳定。与高脂血症、动脉粥样变(AS)及CHD等密切相关。摄取的脂质在细胞内代谢和分布过程中，ApoE对其有重要调节作用，从而对细胞内脂质过氧化产生影响。ApoE通过与低密度脂蛋白受体和肝ApoE受体结合，促进CM、低密度脂蛋白(LDL)、VLDL的降解，且有转运和调节脂类代谢的作用，特别是与机体总胆固醇的代谢密切相关。在神经系统中，ApoE参与胆固醇及磷脂的动员和再分布，调节脂质代谢、维持胆固醇平衡，同时也参与神经系统发育和损伤后的修复过程。
　　2 ApoE基因多态性与疾病的关系
　　ApoE基因多态性与CHD的关系 ApoE自20世纪70年代被发现以来，不断被人们研究和认识。Van Bockxmeer［1］的研究结果表明，ApoE基因是CHD风险因子，但Stengard［2］持否定观点。而国内也有学者［3］实验结果表明，不论男性或女性ApoE携带者患CHD的危险性均上升。ApoE与CHD的关系不仅与统计的标本大小有关，也与其它因素有关。许多证据认为［4］，ApoE多态性是CHD早期及发展过程中个体差异的主要原因。ApoE4是脂质代谢紊乱和CHD的重要遗传标记。有的学者认为［5］，ApoE4是早发性CHD发病的独立危险因素，Meta分析表明，ApoE4携带者比不带ApoE4者患CHD的危险性显着增加［6，7］。而E2等位基因的作用是降低胆固醇浓度，对冠状动脉硬化的发展有防护作用，Yang SL［8］研究也发现冠状动脉硬化病(coronary artery disease,CAD)患者中，E2等位基因频率显着低于对照组。由于ApoE在人体脂类代谢中起关健性的作用，不同的ApoE蛋白异构体和受体结合的能力不同，因此，通过ApoE等位基因多态性的检测可以预测CHD的危险性。
　　ApoE基因多态性与高脂血症的关系 胆固醇以VLDL形式通过ApoE的介导可以在体内重新分布，血浆中游离的胆固醇转化为胆固醇脂需经卵磷脂胆固醇脂酰转移酶(LCAT)作用，LCAT需要经载脂蛋白AI(ApoAI)、载脂蛋白D(ApoD)作为辅助因子并经ApoE活化，ApoE必要时可代替ApoAI的作用。ApoE在参与脂质的转运、储存、利用及排泄中发挥重要作用，作为CM、VLDL、HDL的重要组分有利于这些LP的结构稳定与高脂血症密切相关。摄取的脂质在细胞内代谢和分布过程中，ApoE对其有重要调节作用，从而对细胞内脂质过氧化产生影响并主，表明由于ApoE含量太少，导致富含甘油三酯(TG)的脂蛋白清除障碍。ApoE与血脂的关系密切:CM、VLDL清除是由于ApoE介导完成的，当ApoE缺陷时导致高脂血症。ApoE2与LDL受体亲和力低下，因此含ApoE2的VLDL残基从血浆中清除速度慢，导致LDL受体上调，最终导致LDL-C水平下降和低胆固醇血症；而含ApoE4高的VLDL清除速度快，会导致LDL受体下调出现高低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和高胆固醇血症。ApoE4可降低ApoE。当ApoE低下时，外周血胆固醇含量增加及血浆中含TC的LP清除障碍，ApoE缺陷小鼠是典型高TC模型，即使是低脂饮食条件下，仍能自发AS［9］。E4基因还可升高载脂蛋白B(ApoB)、降低高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，ApoB、LDL-C是AS的危险因素，HDL-C是抗AS的LP，因此ApoE4是高脂血症的遗传危险因素。
　　ApoE基因多肽性与脑梗塞的关系 王景华等［10］研究结果认为，ApoE4为脑梗塞发病的遗传易感因子。脑梗塞组E4等位基因频率明显高于正常对照组()，脑梗塞组E2等位基因频率低于正常对照组。目前，E2的作用还是有争议的，一般研究认为E2为保护性因素，E2基因携带者有较低的卒中发病率，但也有研究表明其增加了患脑梗塞的危险性。ApoE4导致脑梗塞的机理至今未明，可能与血脂代谢紊乱有关。研究发现［10］，ApoE对血脂水平有一定的影响，在健康人群中，E2有降低TG和LDL的作用，而E4有升高TG的作用；在脑梗塞患者中，E2有升高HDL的作用，E4有升高TG的作用。研究表明［11］，E2和E4对血脂代谢的调控有拮抗作用，E2对人类预防脑梗塞具有保护性作用，而E4为脑梗塞发病的危险因素，因此认为ApoE是通过对血脂代谢进行调控来影响脑梗塞发病的，脑梗塞是基因和环境因素复杂作用的结果。这对于进一步揭示脑梗塞的发病机制，有效预防和治疗脑梗塞具有重要的意义。
　　ApoE基因多态性AD的关系 在对AD的研究中发现ApoE与嗜神经病毒、支原体等病原体的感染有关，在中枢神经系统中发现其抗原的表达与ApoE4的表达呈正相关，表明ApoE4与感染关系密切。研究表明［12］，ApoE不同的基因型与LDL－R的亲和力不同，对脂质代谢也有不同的影响。ApoE2亚型与LDL－R亲和力低下，E3纯合子个体如同时伴有糖尿病、甲状腺功能低下等影响脂质代谢的疾病时，发生Ⅲ型高血脂症的危险性增加；ApoE4与该受体的亲和力最高，使得肝细胞内胆固醇的浓度升高，LDL－R的活性受到抑制，血流中胆固醇及TG水平升高，从而使携带E4的个体患CHD的危险性增加。近年来，大量的研究已经证实［13］，AD患者脑内ApoE可能参与老年斑和神经原纤维缠结的形成，ApoE与存在于AD老年斑中的β淀粉样蛋白广泛结合。在Saunders等［14］首先报道了ApoE基因型和散发性AD之间的高度相关性之后，国内外众多的研究小组对ApoE基因型和AD之间的关系进行了进一步探讨，发现E4等位基因与晚发性家族性Alzheimer病和散发性Alzheimer病有关，其可能原因是ApoE4有与Aβ异常结合的能力，从而影响其有效的清除，导致Aβ异常积聚，提示ApoE4可能对老年斑的形成有促进作用而E2具有保护作用或至少可以延迟痴呆的发生。认为E4等位基因是AD危险因子，是SAD最强的危险性因素。ApoE基因分型可以早期诊断AD，通过检测基因型，若可疑个体携带ApoE4，对AD诊断的准确性可达94%～98%，在疾病的早期阶段，若个体携带ApoE4，则给AD的诊断增加至少5%～10%的置信度，尤其对于不同痴呆类型的鉴别诊断。ApoE基因型检测也有助于给AD患者提供关于病情、病程和转归的线索；其次，ApoE基因分型诊断可以预测将来的患病风险，如ApoE基因分型为E2/E2型，则患AD的可能性不大；而对E4/E4型则应及早采取措施，推迟或防止此病的发生。此外，ApoE基因分型检测有助于临床治疗方案的选择，以ApoE4为靶细胞的治疗策略将会给AD的治疗开辟新的途径［14］。
　　ApoE基因多态性与慢性乙型肝炎的关系 ApoE是由肝脏合成、分泌，并在肝脏中分解代谢的。血浆中约有2/3～3/4的ApoE由肝脏合成，肝实质细胞是其合成的主要场所，肝枯否细胞、贮脂细胞及肝癌系HepG2细胞也可少量合成。合成后的ApoE分泌到细胞外并掺入VLDL、CM等富含TG的LP表面，介导这些LP的运输与代谢。在LP被水解后，其残基通过ApoE介导与肝细胞表面的受体结合而进入肝脏代谢。在肝细胞表面存在有LDL-R、载脂蛋白E受体(ApoE-R)及LDL-R相关蛋白受体等受体，均可与ApoE结合。肝脏还可以通过调节这些LP受体，以及LP代谢所需要的限速酶如LCAT等影响ApoE的浓度。Schiefermeier M等［15］研究发现，在不同肝病发生发展过程中血清ApoE发生明显变化：在急性肝炎、慢性肝炎、肝纤维化、肝癌及脂肪肝等肝病发展的不同阶段ApoE浓度发生明显变化。ApoE的基因多态性与多种有肝脏病变疾病的发病有关。

　　王启娟等［16］研究认为，ApoE可通过抑制白细胞介素2(IL－2)依赖的外周单核细胞和淋巴细胞的增殖分化调节免疫。IL－2活性低下，影响T杀伤细胞的功能，不能有效地清除细胞内存在的病毒，也不能阻止病毒复制；IL-2下降，也影响B细胞功能，不能产生足量的中和抗体中和病毒，还可影响自然杀伤(NK)细胞的增殖和干扰素的产生，不能限制病毒增殖扩散，使乙型肝炎病毒(HBV)持续复制难以清除。在HBV感染时，细胞因子组成一个复杂网络，调节体内各种炎症反应，细胞因子的单核苷酸多态性成为目前研究热点［17］。因此有关ApoE的基因多态性与细胞因子的关系如何影响HBV感染谱的问题有待深入研究。
　　3 结语
　　APoE基因是目前国内外研究的热点之一，该基因和CHD、高脂血症、脑梗塞、AD及慢性乙型肝炎等疾病的相关性也是关注和临床研究的重点之一。目前的研究有时出现不同的结果，这可能与人群选择、疾病诊断以及种族和地区差异有关。随着ApoE基因研究的不断深入，ApoE与CHD、高脂血症、脑梗塞、AD及慢性乙型肝炎等疾病的相关性将进一步得到阐明，相信它会在上述疾病的诊断及预防、提高人们生活质量等方面起到愈来愈大的作用。
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