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激素性股骨头缺血坏死发病机制的研究进展【关键词】 股骨头坏死；激素；发病机制 随着激素的广泛应用，激素性股骨头坏死自1957年首次由Petrogrand和Mastomanine报道以来,其发病率呈逐年增加趋势,随着糖皮质激素在临床的广泛应用，SANFH患者数量已占非创伤性股骨头坏死的首位1,激素所致的股骨头坏死修复比较困难,预后较差,往往随着病程的发展而致不可逆转的损害,严重影响患者的生活质量。现将近几年中西医对SANFH发病机制的研究进展报告如下。 1 祖国医学对SANFH的认识 SANFH于中医其病因病机至今尚未明了。祖国医学典籍中无SANFH的病名记载,但就其发病部位、病因病机及证候特征而言,一般认为当属“骨痹”、“骨痿”、“骨蚀”、“髋骨痹”、“历节风”、“血瘀”等范畴。 当代众医家认识不尽相同,各有侧重。袁浩等2据素问痿论之“足之不任身,腰脊不举,发为骨痿”及灵枢刺节骨蚀真邪篇之“虚邪之入于身也深,寒与热相传,久留而内着,内伤骨为骨蚀”称为“骨痿”、“骨蚀”；邓沂等3则认为“骨痹”、“骨痿”、“骨蚀”是股骨头坏死的不同发展阶段,不同病理改变、不同证候表现的相应病名,即早期以瘀血、气血闭阻为基本病机,称之为“髋骨痹”、“骨痹”。晚期有股骨头塌陷、缺损,称之为“骨蚀”。而早期与晚期之间有髓减骨枯,筋骨痿软,则称之为“骨痿”。认为内因有肝肾虚衰、气血不足,外因有创伤劳损、感受外邪、湿热壅结等,病机为创伤致瘀、气血不足,慢性劳损。筋骨受损,或寒湿凝结,气血闭阻，或热结血瘀,骨骼失养，或肝肾亏虚,气血不足,筋骨失养,但以上病机以血瘀、肝肾亏虚为关键；肖正权等4认为肾精亏虚,气血两虚,瘀血阻滞为其主要病因病机；左萍萍等5认为该病属于肾虚；肖鲁伟等6认为其病因病机当属阳虚；何振国等7认为病因病机应属气滞血瘀；齐振熙等8认为激素属外邪,邪毒侵袭,内犯经络,引起气血痹阻,髓海瘀滞,筋骨失养,髓死骨枯而发本病,其核心病机为气血痹阻,髓海瘀滞；洪加源等9认为本病发病的根本原因为先天禀赋不足,卫外不固,肾阳亏虚,无力推动气血运行,复因湿热浸淫,导致气滞血瘀,经脉闭阻；徐传毅等10从脂肪代谢与血瘀,骨内高压、骨质疏松与血瘀,血管内凝血与血瘀的密切关系论述了从瘀血论治SANFH的经验,指出气滞血瘀为其重要症状特点；刘湘章等11通过对319例缺血性股骨头坏死的治疗观察,同意徐氏的观点,认为本病的主要病机为气滞血瘀；刘少军等12认为本病病因分类应属创伤、药毒、饮食失调、骨痿不坚,先天禀赋不足等。病机应属虚实错杂,兼夹痰湿、肝肾亏虚,但其关键病机是脉络瘀滞,并贯穿本病的始终；茆军等13把本病归属于祖国医学之“血瘀”范畴,其主要病机为经络瘀滞,肾虚骨枯；乔美莲等14认为本病病机为肝肾亏虚,血瘀阻络；王杰林等15认为本病根本病因为热毒,病机是热毒蕴结于关节腔和骨髓腔内,致使压力增高,局部血脉受阻,血不养骨；张晓刚等16认为本病是肾虚骨病,气衰血瘀；汤耿民等17认为该病形成可因素体正虚,或外伤或药物等因素,损伤气血、经络以致瘀阻脉络。 虽然历代医家对本病在病因病机的认识不尽相同,各有侧重,但归纳起来不外乎肾虚、血瘀、痰湿等。综上所述,本病的内因有先天不足、肝肾亏虚、气血不足、外因有邪毒、外伤、湿热等侵犯经络,导致气血痹阻、髓海瘀滞、髓死骨枯,但其病机以气滞血瘀、筋脉阻滞最为关键。 2 现代医学对SANFH的认识 激素引起骨坏死具体发病机制目前仍未完全清楚。目前有关激素引起骨坏死发生的较普遍接受的学说有高凝状态和血管内凝血学说、脂肪代谢紊乱学说、骨内高压学说、骨质疏松和激素的毒性作用学说等。这些理论相互之间并不排斥，各学说间是相互联系、互成因果关系的。激素导致骨坏死是一个复杂的病理生理过程。 骨质疏松和细胞毒作用 Solmon18认为，激素导致骨质疏松，容易因轻微压力而发生骨小梁细微骨折，受累骨由于细微损伤的积累，从而出现塌陷。在压缩区可见到被压缩的髓细胞和毛细血管。若这些血管继发损伤，即同时损伤了骨的再造过程。Arlet等19认为，激素能使原有成骨细胞的骨胶原合成减慢，并阻碍骨原细胞向成骨细胞转变。同时，激素直接刺激破骨细胞的活性，间接地使甲状旁腺分泌增多，从而减少钙从肠道吸收，影响肠道内钙的转运，使骨吸收增加。Simonet等20通过分子克隆技术得到了一种分泌糖蛋白，命名为Osteoprotegerin，译为骨保护蛋白/破骨细胞形成抑制因子。激素对于OPG/OCIF的表达有抑制作用，继而促进破骨细胞的分化与活性，骨吸收能力升高致骨丢失，随病情发展致骨损伤和骨坏死。Simonet等21认为在激素性骨坏死的早期，如果提高骨骼局部的OPG/OCIF浓度可以抑制骨质丢失，将为激素性股骨头缺血坏死的早期治疗提供一条新的途径。也已证实人成骨细胞和骨细胞具有激素受体，激素可通过受体介导作用直接抑制成骨细胞的功能，诱导成骨细胞和骨细胞的凋亡，减少骨质的形成。Silverstrini等22发现激素也能够诱导破骨细胞的凋亡，但不如促进成骨细胞凋亡那样显着。破骨细胞是否具有激素受体以及激素对人破骨细胞受体介导的作用机制，还有待进一步研究。脂肪代谢紊乱和脂肪栓塞 近年来经过大量研究逐渐认识到糖皮质激素可能通过造成机体的脂肪代谢紊乱而引起股骨头缺血性坏死23。脂肪代谢紊乱学说在激素性股骨头坏死发病机制中的地位越发明显，主要体现在以下几个方面:激素导致的股骨头缺血坏死与激素作用下脂肪细胞增殖、肥大有关。糖皮质激素可使骨细胞内进行脂质代谢的细胞器功能及脂质清除系统功能发生障碍，引起股骨头骨细胞胞质内脂质沉积，随着激素应用时间的延长，脂质沉积物逐渐增多并融合成脂肪滴，多个脂肪滴会逐渐融合成大的脂肪滴，引起骨细胞内的“占位性病变”，出现细胞核受压、边聚，进而引起核固缩、裂解，至细胞死亡。贺西京等24认为:大量摄入激素后，血清脂类含量明显增高，形成高脂血症，血液高黏滞。脂肪栓子容易在股骨头软骨下骨血管沉积，形成脂肪栓塞，使营养血管闭塞，既而出现骨细胞缺血坏死。近年来，已见用脂质清除剂防治股骨头缺血坏死并取得较好疗效的报道25。动物实验表明，氯贝丁酯可预防激素引起的骨髓内压力升高，并能使已升高的骨髓内压力降至正常，还可预防激素引起的脂肪细胞增生肥大等病理改变的发生。 激素作用下骨细胞发生脂肪变性的确切机制仍不清楚，根据对血管内皮细胞的研究推测有三条可能的骨细胞内脂肪聚集途径:脂肪在细胞表面或胞外环境中分解成脂肪酸及甘油分子，细胞将其小分子产物摄取后在胞内再合成脂肪，形成光镜下可见的脂滴。细胞对外环境中的大小脂滴的吞饮作用。骨细胞脂质代谢系统功能障碍，脂质不能得到有效清除而造成细胞内脂肪蓄积26。 骨内压升高 激素的使用引起体内脂肪代谢紊乱，出现高脂血症和骨髓组织内脂肪组织增生、脂肪细胞肥大，仅脂肪细胞的肥大就能增加髓内脂肪体积25%28%27。股骨头是一个相对密闭的骨髓腔，当激素诱导骨髓基质细胞向脂肪细胞分化，脂肪细胞堆积填塞于骨髓腔，既可引起髓内压力增加，导致股骨头内高压，骨内血窦、毛细血管受压，股骨头内动脉灌注减少，静脉回流受阻，血流淤滞，导致血栓形成；同时由于静脉回流受阻使代谢产物积聚，毛细血管内皮受损，血管通透性增加，血浆外渗，骨髓间质水肿，组织缺血、缺氧进行性加重，导致大量骨细胞缺血、缺氧而发生坏死；与此同时，由于成骨细胞分化减少，使骨重建和修复过程受影响，最终发生股骨头缺血坏死。 1938年Larson首先证实骨内压升高可以导致骨坏死。导致股骨头内压力增加的因素有:骨髓腔内脂肪细胞增殖、肥大、集聚。坏死细胞酶的产物，引起局部中毒。前列腺素代谢产物增多，使血管通透性增加，导致局部炎性水肿。Ficat28认为，不管骨内压升高的起因和病理学过程如何，通常将最终导致骨内微循环堵塞和髓腔内淤滞。营养物质和氧的供给量减少，有毒代谢产物不能及时运走，造成组织细胞缺氧和酸中毒，最终导致骨细胞坏死。近年来，减压治疗早期ANFH取得的良好疗效也给这一学说提供了佐证。 前凝血状态及血管内凝血 Jones首先提出了SANFH的血管内凝血发病机制理论。他认为骨内过多脂肪栓子，高凝状态及由于高游离脂肪酸导致血管内皮损伤从而触发局部IC，引起骨坏死，且认为IC这一中间机制是骨坏死发生过程的最后通路。近期研究结果表明，激素导致ANFH与前凝血状况存在密切相关，前凝血状况的存在已成为激素导致SANFH的一个不可忽视的因素。许多动物实验研究也表明，单独应用激素并不能促成SANFH，仅能导致骨内脂肪代谢失调及轻度骨内小动脉炎29。Matsui等30用马血清使兔产生过敏性血管炎，然后用激素干预成功地诱导出比单用激素更为典型的股骨头坏死模型，5周后分别出现骨髓坏死，骨小梁坏死以及髓腔内出血，并发现骨坏死的组织中都有骨内小动脉的血管壁严重损害。说明前血管炎的存在至少提供了骨坏死的基础条件。Scheider等31认为，前凝血状况的存在能造成软骨下骨区微血栓形成，而不能造成骨坏死，但这种异常的凝血状态能迅速被一些包括激素在内的病原因素激活而出现血管内凝血，其最终促使骨内纤维蛋白血栓形成和骨髓内出血。由于血管内凝血消耗了大量凝血因子而引起反复性出血并继发纤维蛋白溶解，导致血管内皮细胞坏死及内皮下胶原暴露，促使小动脉痉挛、小血管破裂。缺血再灌注性损伤氧自由基引起内皮细胞膜的脂质过氧化反应，也导致血管损伤、破裂，血供中断，最终导致骨组织出现缺血性坏死。3 展望 激素性股骨头坏死是既有病因和病理学基础，又有后来施加的强化因素，共同作用导致的骨坏死，是全身性病理生理改变在特殊部位作用的结果。近年来，中医药对SANFH的研究已取得了可喜的成绩，根据中医传统理论，结合现代医学对SANFH发病机制的研究，相信随着研究的不断深入，涉及的学科越来越广泛，SANFH的发病机制有望阐明，为其早期诊断和早期治疗提供理论基础。 【参考文献】 1 李子荣，张念非.激素性股骨头坏死动物模型诱导和观察.中华外科杂志，1995，33:485. 2 李宇明.袁浩教授治疗股骨头缺血性坏死的学术思想和经验.全国股骨头无菌性坏死学术研讨会论文汇编，1999，11.3 邓沂，张晓刚.中医对股骨头坏死的认识.甘肃中医学院报，1988，15:54-56.4 肖正权.健骨颗粒治疗无菌性股骨头坏死120例临床观察.中医药学报，2002，30:33.5 左萍萍，吴业华.新骨生胶囊治疗股骨头坏死的药理研究.中国康复理论与实验，2002，8:11-12.6 肖鲁伟，董培建.激素诱导股骨头坏死与肾阴虚之间的关系.中医正骨，1998，10:3-4.7 何振国，王华松.增骨健步汤预防激素性股骨头坏死的实验研究.湖北民族学院学报，2001，18:14-15.8 齐振熙，曹阳.不同治法对激素性股骨头坏死血液流变学及血脂影响的实验研究.中国中医骨伤科杂志,2001,9:30-31.9 洪加源，许书亮.复元散对激素性股骨头坏死脂代谢的影响.中医正骨，2001，13：6-8.10 徐传毅.袁浩教授以血瘀论治激素性股骨头坏死经验.中医药学刊，2003，21:194-195.11 刘湘章，卢兴云.活血壮筋丸治疗缺血性股骨头坏死319例临床疗效观察.中华实用中西医杂志，2003,3:1051.12 刘少军，袁浩.股骨头坏死的中医临床思路与方法探讨.中国医药学报，2002，17:44-47.13 茆军，郭玉成.补肾通络汤治疗早期非创伤性股骨头坏死的临床研究.河北医学，2002，8:672-673.14 乔美莲.针灸治疗激素性股骨头坏死.山西中医学院学报，2003，4:34.15 王杰林，殷玉芳.小针刀配合中药康骨汤治疗股骨头坏死262例.中医外科杂志，2001，10:24.16 张晓刚，任远.生骨散对激素性股骨头坏死家兔血脂的影响.中国骨伤,2001，14:148-149.17 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