2022儿童慢性肾脏病生长障碍诊治循证指南.docx

2022儿童慢性肾脏病生长障碍诊治循证指南（最全版）摘要儿童慢性肾脏病（CKD）已成为影响儿童健康的重要慢性疾病之一，合并 生长障碍是CKD患儿特有的并发症之一，生长障碍影响患儿身体和心理 健康。规范评估CKD患儿生长水平有助于制订合理的治疗策略，对延缓 患儿肾脏病变进程、改善其生活质量等具有重要意义。中华医学会儿科学 分会肾脏学组组织专家组及成员通过借鉴国内外相关领域经验，结合我国 儿童CKD生长障碍诊治现状，制订我国儿童CKD生长障碍诊治循证指南， 旨在指导和帮助儿童肾脏科医师在临床中对CKD合并生长障碍患儿进行 规范诊治，改善CKD患儿的生长发育，提升生活质量。儿童慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）已成为影响儿童健康 的重要慢性疾病之一，不同国家和地区儿童CKD的发病率差异较大，总 体上儿童CKD发病率为（2.815.8）/1万，其中现有CKD登记注册 系统中大部分为终末期肾病（end stage kidney disease，ESKD）。近年 来，多项研究报道儿童CKD和ESKD的发病率呈逐年上升趋势。我国1 项91家医院参与的调查报告显示，CKD G3期及以上者在泌尿系统疾病 的构成比逐年升高，22年较1990年增长了 1.3倍，人数年平均增长 13.67%。儿童CKD及并发症的早期诊断和治疗是改善预后的关键。儿童 CKD可合并多种并发症，其中生长障碍是CKD患儿特有的并发症之一。北美儿科肾脏移植合作研究组织报告显示，36.9%的CKD患儿存在生长 障碍，严重影响患儿身心健康及预后，我国尚缺乏CKD患儿合并生长障 碍的流行病学数据。近年来，尽管青春期前需要肾脏替代治疗的CKD患 儿身高较过去有明显改善，但仍有40%患儿成年后身材矮小。此外，随着 医疗水平和国民生活水平的提高，医生和患儿家属愈加关注如何提高患儿 的生活质量。因此，正确、规范评估CKD患儿生长水平有助于制定合理 的治疗策略，对延缓患儿肾脏病变进程、改善其生活质量等具有重要意义。 儿童CKD生长障碍的诊治经验大多来自国外文献报道，尚缺乏适合我国 国情、具有指导意义的指南。中华医学会儿科学分会肾脏学组组织专家组 及成员通过借鉴国内外相关领域经验，结合我国儿童CKD生长障碍诊治 现状，联合中华儿科杂志编辑委员会制定“儿童:KD生长障碍诊治循证指 南”（以下简称本指南,）旨在指导和帮助儿童肾脏科医师在临床中对CKD 合并生长障碍患儿进行规范诊治，改善CKD患儿的生长发育水平，提升 生活质量。资金支持由中华国际医学交流基金会公益基金和江苏省社会发 展基金提供，用于专家咨询以及共识会议的召开。一、指南编写的方法1. 证据来源：检索 PubMed 、Embase、Cochrane Library、Web ofScience、中国生物医学文献服务系统、中国知网、万方全文数据库等中 英文数据库发表的相关文献，以及检索国际指南联盟、英国国家临床医学 研究所、改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease : Improving GlobalOutcomes , KDIGO )等网站发布的专家共识和指南。中文检索词包括“儿童”“慢性肾脏病” “矮小”“生长发育迟缓”“生长发育障检索等包括 Children” Pediatric” Chronic kidney diseases” end-stage renaldisease”grOwth ”等，以逻辑符号组合相关检索式。语种限制为中文或英 文，涉及的研究对象18岁，研究类型为系统评价或Meta分析、随机对 照试验(randomized controlled trial RCT )、队列研究、病例对照研究 等。检索时间为从建库到2021年12月。2. 证据质量分级和强度分级：采用推荐意见分级评价、制订与评估方法评 价各临床问题证据体的质量。推荐强度根据证据质量、利弊平衡等最后形 成推荐意见。3. 指南的制定方法：制订工作由儿童肾脏病学、内分泌学、消化学、流行 病学等多个学科的专家共同完成，指南的设计和规划参考“中国制订修订 临床诊疗指南的指导原则( 2022版)”。指南工作组召开多次会议，对每 个具体的临床问题和干预措施进行了充分的讨论。最终所有推荐意见通过 投票表决。对持续存在分歧的部分，推荐或反对某一干预措施至少需要获 得50%的参与者认可，且持相反意见的参与者比例需低于20%，未满足 此项标准将不产生推荐意见。推荐意见被列为强推荐而非弱推荐，则需要 得到至少70%的参与者认可。本指南已在国际实践指南注册与透明化平台 进行注册(PREPARE-2022CN427 )。4. 指南的发布、传播与更新：指南发表后将以学术会议、学习班等形式在 全国范围进行传播，促进指南在临床上被广泛使用，以助指导临床实践。 指南制订工作组将定期进行文献检索、证据更新和评价，计划每35年对 指南进行更新。二、儿童CKD合并生长障碍概况1. 儿童CKD的定义和分期：2012年KDIGO临床实践指南将CKD定义为 肾脏结构或功能异常持续超过3个月，并影响患者健康。CKD判定标准为 肾小球滤过率(glomerular filtrationate，GFR )下降GFR60 ml/(min 1.73 m2 )或存在以下1条或以上且持续时间超过3个月：(1 ) 蛋白尿(尿白蛋白排泄率30 mg/24 h，尿白蛋白肌酐比值30 mg/g );(2)尿沉渣异常；(3)由于肾小管原因导致的电解质和其他异常；(4) 组织学检测异常；(5 )影像学检测结构异常；(6 )肾脏移植病史。GFR60 ml/ (min 1.73 m2 )的标准不适用于2岁以下儿童。依据GFR水平，儿 童CKD分为G1G5期。因CKD患儿存在身高及性别差异，估算肾小球 滤过率(estimated glomerular filtratioirate，eGFR )公式多采用 Schwartz 公式。即儿童 eGFR ml/ (min 1.73 m2 ) =K x88.4 x 身高/ 血清肌酐，身高单位为cm，血清肌酐单位为unol/L，根据血清肌酐不同 的检测方法有不同K值Jaffes法测定血清肌酐028日龄K=0.33，28 日龄1岁K=0.45，212岁K=0.55，12岁以上的男性K=0.77，12岁 以上的女性K=0.55 ；酶法测定血清肌酐K=0.413。2. 儿童CKD合并生长障碍的病因：儿童CKD生长障碍与多种因素相关，包括宫内生长受限、父母身高、原发性疾病、营养状况、出生因素如早产、生长激素-胰岛素样生长因子-1轴紊乱等。CKD并发症如矿物质和骨异常（mineral and bone disorders，MBD ）、代谢性酸中毒、贫血、水和电 解质紊乱也可能影响CKD患儿生长障碍。此外，药物如长期应用外源性 糖皮质激素也会影响生长发育。三、儿童CKD合并生长障碍评估策略（一）生长评估指标推荐意见1： CKD患儿应定期评估身高，当身高低于同种族、同年龄、同 性别正常儿童平均身高2 s或低于P3时，考虑为生长障碍（1A）。生长和发育是儿童区别于成人的重要特点，各年龄阶段儿童生长速度不同， 在一定范围内受遗传、环境影响，存在相当大的个体差异。因此儿童生长 的水平有一定的正常范围。28年制定的“矮身材儿童诊治指南”中将生 长障碍定义为身高低于同种族、同年龄、同性别正常儿童平均身高2 s或 P3（-1.88 s）。CKD患儿生长水平评估指标包括身高、体重、生长速率、 生长潜力。应定期进行规范化监测，校正年龄和性别后，与参考值进行比 较。我国多为3岁以下婴儿测量身长，3岁以上测量身高。早产儿身长评 估时应考虑胎龄，如无法评估站立高度，可使用仰卧长度测量方式。年龄 较大的儿童可使用壁挂式测距仪测量站立高度。建议采用中国018岁儿 童生长参照标准及生长曲线进行评价，婴幼儿阶段尤其是母乳喂养婴幼儿 也可采用世界卫生组织（World Health Organization，WHO ）生长标 准。推荐意见2： CKD患儿应进行生长速率评估，当生长速率低于儿童生长速 率参考值的P25时，考虑为生长障碍（1A）。生长速率即身高和体重的月平均增长速度，需定期检查，连续测量。生长 速率可以清晰记录儿童个体发展轨迹，对识别儿童不良生长情况、及时发 现儿童偏离自身发育轨迹情况具有重要价值。29年首都儿科研究所生 长发育研究室牵头制定了 “中国018岁儿童、青少年身高、体重的标准化 生长曲线”，研究表示男童15岁、女童13岁之前，中国儿童身高略高于 美国及WHO 标准，之后逐渐低于美国及WHO 标准，18岁时男童身高 低于美国3. 5 cm，女童低于美国2. 5 cm，作为我国儿童青少年的生长参 照标准，用于生长速率的评估，当儿童生长速率低于参考值的P25时，考 虑为生长障碍。推荐意见3： CKD患儿可根据左手腕关节X线片腕骨骨骺的开放程度，评 估生长潜力（1C）。常用左手腕关节X线片检查，评估左手腕骨骨骺的开放程度，从而评估生长潜力。临床常用的遗传身高预测方法包括：（1）CMH 计算公式，男孩 遗传身高（cm ）=（父亲身高+母亲身高+13 ） /2,女孩遗传身高（cm ） =（父亲身高+母亲身高-13 ） /2; （2 ） FPH公式，男孩遗传身高（cm ） =45.99+0.78 （父亲身高+母亲身高）/25.29，女孩遗传身高（cm ） =37.85+0.75 （父亲身高+母亲身高）/25.29。（二）生长评估频率推荐意见4：根据患儿年龄和CKD分期个体化监测患儿生长水平，病情较 重者需要增加监测频率（1A ）。参照2019年欧洲肾脏病学会制定的儿童CKD生长激素使用指南推荐，监 测频率应基于患儿年龄和CKD分期，见表2。病情较重，发育迟缓、合并 其他疾病（中枢神经系统疾病、肝脏疾病或心脏疾病等）的患儿需要增加 监测频率。四、儿童CKD合并生长障碍的治疗儿童CKD生长障碍与多种因素相关，需要进行全面综合评估，明确影响 患儿生长的相关因素，再给予适当的治疗措施。（一）改善营养状况推荐意见5：合并生长障碍的CKD患儿的能量摄入应与同龄儿相仿，并根 据体重和生长增减速度进行调整（2D ）。CKD G25D 期患儿的目标蛋白 质摄入量为建议膳食摄入（suggested dietary intake SDI）上限，不应 低于SDI下限，以促进最佳生长（2D）。透析患儿蛋白质摄入量可高于非 透析患儿，以弥补透析时蛋白质的损失（2D）。对于血尿素水平持续偏高 的患儿，在排除其他导致血尿素水平升高的原因后，将蛋白质摄入量调整 至SDI下限（2D）。营养不良是CKD患儿生长障碍的主要原因之一，且与CKD进展、心血管 事件及死亡事件相关。我国1项调查数据显示，CKD患儿营养不良发生率 高达58.5%，其中生长迟缓的比例约占45%，CKD患儿病程越长、分期 越高，发生营养不良的风险越高。Rees等对来自18个国家153例受腹膜 透析的2岁以内的CKD患儿进行回顾性分析发现，胃造痿喂养可显著改 善患儿营养不良，促进患儿线性生长。因此服不能满足营养需求时可给 予部分或完全肠内营养管饲，以改善营养状况。1项观察性研究表明，在 CKD患儿2岁后至青春期前进行肠内营养管饲可改善身高和体重，且年龄 较小的患儿和未接受透析治疗的患儿受益更大。营养治疗主要包括能量、 蛋白质、液体和无机盐4个方面。多项研究表明，CKD患儿在接受健康同龄儿童推荐的膳食能量摄入量，可 正常生长。对于体重和生长不理想的患儿建议能量摄入在推荐范围的上限。 蛋白质是细胞和器官维持正常功能的基本组成部分。当肾功能下降时，蛋 白质摄入过多会导致肾脏高滤过，同时蛋白质分解产生的产物会体内蓄积，从而损伤靶器官。但低蛋白质饮食可能会导致营养不良、发育不良和蛋白 质能量消耗，应避免在CKD早期限制蛋白质摄入。1项RCT研究证明， CKD患儿低蛋白饮食可显著降低生长速率。但另1项荟萃分析研究显示， 低蛋白饮食对患儿生长发育的危害存在不确定性。CKD G25期患儿的蛋 白质摄入应不低于同龄儿推荐摄入量低限；对于透析患儿，因透析过程中 有部分蛋白丢失，这类患儿蛋白质的摄入应高于非透析患儿；但对于血尿 素持续增高的CKD患儿，除外脱水、糖皮质激素等因素，蛋白质摄入应 为同龄儿推荐摄入量的低限。2020年国际儿童肾脏营养组制定了儿童 CKD G25期的能量和蛋白质摄入推荐，具体需结合我国儿童营养状况进 一步综合评估。（二）纠正贫血推荐意见6:合并生长障碍的CKD患儿，需纠正贫血（2D ）。贫血是儿童CKD常见的并发症之一，贫血对生长发育的影响仍存有争议。 2019年1项关于欧洲CKD患儿生长障碍的多中心队列研究显示，贫血对 生长发育的影响较小。但Boehm等通过队列研究发现予重组人促红细胞 生成素纠正贫血，可改善CKD患儿的生长发育。因此仍建议对于伴生长 障碍的CKD患儿，需积极纠正贫血。（三）纠正CKD-MBD 推荐意见7:合并生长障碍的CKD患儿，需纠正钙磷代谢紊乱，纠正继发 性甲状旁腺功能亢进（2D）。CKD-MBD 是儿童CKD的常见并发症之一，因为肾功能下降而引起矿物 质和骨代谢异常，多认为临床可引起生长发育落后，但欧洲的多中心研究 显示CKD-MBD对生长发育的影响较小，尚缺乏有力证据证实CKD-MBD可引起生长发育落后。但国外指南均建议在使用生长激素前需纠正继发性 甲状旁腺功能亢进。因此，对于伴生长障碍的CKD患儿，仍建议需积极 维持正常的血钙、血磷和纠正继发性甲状旁腺功能亢进。（四）提高透析充分性推荐意见8：合并生长障碍的CKD透析患儿，需提高透析充分性（1C）。多项对照实验发现延长血液透析时间、频率，每日透析、血液透析滤过相 比血液透析可促进CKD患儿追赶生长，提高透析充分性可提高生长激素 敏感性。此外，1项对比3种不同透析方式对CKD患儿生长影响的研究 发现，与自动腹膜透析机行间歇性腹膜透析及传统血液透析相比，接受连 续非卧床腹膜透析的患儿生长更好，实际年龄身高增加量标准差评分最佳， 此外还可促进葡萄糖吸收补充能量，连续非卧床腹膜透析以及其他延长留 腹时间的每日腹膜透析方式，对于年龄更小的正在透析、等待移植的患儿 来说可能更利于生长。（五）补充外源性生长激素推荐意见9:合并生长障碍的CKD G35期患儿，在改善营养状况、纠正 贫血、纠正继发性甲状旁腺功能亢进、纠正代谢性酸中毒、提高透析充分 性等基础上，如动态评估后仍存有生长障碍可考虑加用外源性生长激素（1A）。在接受肾移植的CKD患儿，如果1年内没有追赶生长，可在移植 1年后开始生长激素治疗（1A）。自20世纪90年初开始有多项RCT、队列研究结果表明生长激素治疗可 有效提高CKD患儿生长速率，改善身高。1项关于CKD患儿应用生长激 素的Meta分析显示，纳入10项RCT研究共481例患儿，给予补充生长 激素可显著提高患儿生长速率，且大剂量组28 U/ （m2 周）较小剂量 组14 U/ （m2 周）年身高增长1.4 cm （0.62.2 cm ）。另1项关于 CKD肾移植后患儿的Meta分析显示，纳入5项RCT研究共378例患儿， 肾移植后患儿使用生长激素亦可显著提高生长速率。2012年Cochrane 系统综述纳入了 16项RCT，结果显示给予生长激素治疗组，身高显著改 善、生长速率增快，且给药1年后虽生长速率低于给药1年内的生长速率， 但仍高于对照组。因此对于青春期前的CKD患儿，无论是否透析或肾移 植，若出现生长障碍，可考虑补充重组人生长激素以促进患儿追赶生长， 生长激素治疗对终身身高有益。但由于仅2项RCT研究纳入CKD G2期 的患儿，所以主要对合并生长障碍的CKD G35期患儿提出推荐意见。 此外，对G35期的年龄大于6月龄的CKD患儿包括透析患儿，身高在P3P10，如生长速率低于P25，在其他可能导致生长障碍的相关因素得 以纠正后，也可以考虑使用生长激素（2D）。此外，对于肾移植患儿，多项RCT研究显示尽早减停激素可显著促进追赶 生长，外源性生长激素的补充也可以促进患儿追赶生长。考虑到患儿肾移 植术后尽早停用激素可出现追赶生长，建议如果1年内没有追赶生长，可 在移植1年后开始生长激素治疗。推荐意见10：在使用生长激素前，需与患儿家长充分讨论使用生长激素的 利弊和经济成本效益，同时需充分评估患儿病情，严格掌握生长激素的适 应证、禁忌证、停药指征等（2D）。对于CKD患儿在使用生长激素前需充分评估病情，且与家长充分沟通讨 论。生长激素治疗前评估、禁忌证、治疗方案、停药指征参照于28年 定的“矮身材儿童诊治指南”Z013年“基因重组人生长激素儿科临床规范 应用的建议”和2019年欧洲肾脏病学会制定的儿童CKD生长激素使用指 南。生长激素治疗前建议评估（1）生长水平（身高或身长、体重、生长速率 和生长潜力、左腕关节X线片、遗传身高和矮小症相关检查）；（2）肾脏 指标（eGFR、血清肌酐、尿素氮）；（3）钙磷代谢相关指标（血清钙、磷、 甲状旁腺激素、碱性磷酸酶和25-羟基-维生素D）；（4）血清白蛋白、血 红蛋白、血气分析；（5）血糖水平（包括糖化蛋白）；（6）甲状腺激素水 平；（7）胰岛素样生长因子1和胰岛素样生长因子结合蛋白3水平；（8） 垂体磁共振成像；（9）眼底检查；（10）肿瘤标志物，如甲胎蛋白、癌胚 抗原等。存在生长激素治疗禁忌证的CKD患儿应避免使用生长激素治疗。禁忌证 主要包括：（1）骨骺闭合；（2）已知对药物或相关成分过敏；（3）重度继 发性甲状旁腺功能亢进症甲状旁腺激素（parathyroid hormone ， PTH ） 5 ng/L ； （4）增生性或重度非增生性糖尿病视网膜病变；（5） 肾脏移植术后第1年；（6）急性危重症患儿；（7）活动性恶性肿瘤患儿。关于儿童生长激素使用剂量尚无统一标准，针对不同剂量生长激素的多项 RCT研究显示，每周给予生长激素28 U/m2 （相当于每天0.046 mg/kg ）, 患儿生长速率增加更为明显，尤其是使用生长激素1年后，生长速率显著 优于低剂量组（生长激素每周14 U/m2，相当于每天0.023 mg/kg ）。本 指南主要根据“矮身材儿童诊治指南”和019年欧洲肾脏病学会制定的儿 童CKD生长激素使用指南中的生长激素剂量使用推荐，剂量范围为 0.10.2 U/ （kg d）（每周0.230.46 mg/kg ），并根据体重、治疗反应 等定期调整剂量。根据剂型可将生长激素分为短效和长效，短效生长激素 每天给药，为了模拟内源性生长激素分泌的生理昼夜节律，建议晚上睡前 30 min皮下注射，注射侧需每天更换。长效生长激素每周只需注射1次，注射频率短，更方便住校、注射不方便及小年龄患儿使用。常用注射部位为大腿中部外侧面，也可以选择上臂或脐周等处。推荐意见11：建议每36个月监测生长激素治疗情况，包括生长水平（身 高或身长、体重、生长速率、青春期性发育、骨骼成熟情况）、肾功能、 甲状旁腺激素水平、钙磷代谢情况、血糖、血红蛋白、血气分析、血胰岛 素样生长因子1及不良反应等（2D）。应用生长激素的患儿需定期监测治疗的有效性和安全性，根据生长水平、 生化指标等，及时调整治疗方案。在监测疗效的同时，需监测不良反应。 多项队列研究显示，生长激素即使治疗长达10年，不会增加CKD生长障 碍患儿的eGFR下降速度。儿童肾脏移植受者接受生长激素治疗后，不增 加移植后排斥和恶性肿瘤风险。尚无证据证明生长激素治疗与青春期发育 提前或加速骨成熟相关，但仍需要对10岁以上患儿每年进行青春期评估， 排除骨龄加速成熟，骨成熟加速的患儿应考虑停用生长激素。尽管现有证 据显示生长激素并没有增加CKD患儿的不良事件发生，但临床试验仍随 访观察时间相对短，有待临床进一步观察。美国通过对国家合作生长研究项目数据库分析发现，1985年至2010年6 月纳入使用生长激素的65 204例患儿中，71例患儿出现了颅内高压，其 中2 144例患儿因慢性肾功能不全使用生长激素，10例患儿出现了颅内 压增高，虽发生率不高，但为了尽可能降低风险，建议在开始生长激素治 疗前进行眼底检查。如果生长激素治疗期间出现持续性头痛或呕吐，应立即行眼底检查等。生长激素治疗可能会加重糖代谢异常，建议在治疗前和治疗中定期监测葡 萄糖代谢水平。生长激素使用后快速生长可能会导致股骨头滑脱，如果出 现症状，建议进行X线片检查，如果确诊为股骨头滑脱，需停止生长激素 治疗。当出现以下事件时建议停止生长激素治疗，（1）骨骺闭合（已经没 有生长潜力）；（2）肾脏移植时；（3）合并持续性继发性甲状旁腺功能亢 进（PTH5 ng/L），当PTH水平恢复到目标范围，可重新开始使用；（4）发生颅内高压；（5）股骨头骨骺滑脱患儿；（6）除外其他影响生长 发育的因素后，生长激素使用6个月无反应；（7）骨成熟加速患儿；（8） eGFR出现不明原因下降；（9）严重疾病或创伤；（10）治疗后患儿达到 遗传身高。推荐意见12 :对于正在使用糖皮质激素治疗的合并生长发育障碍的CKD 患儿，生长激素使用需谨慎，不建议高剂量糖皮质激素治疗时使用生长激 素（2D）。部分CKD患儿使用糖皮质激素，也会引起生长障碍，同时会影响生长激 素治疗反应。尚缺乏关于糖皮质激素剂量对生长激素影响的RCT研究，但 1项小样本回顾性分析显示，糖皮质激素剂量高于0.35 mg/ （kg d）时， 外源性生长激素的促生长作用显著减弱。此外，2020年意大利儿科内分 泌学会和肾脏病学会进行了生长激素使用相关问题的调查研究，结果显示 68%的专家不推荐生长激素应用于仍使用高剂量糖皮质激素治疗的合并 生长发育障碍的CKD患儿。建议在使用糖皮质激素时，尽可能减至小剂 量后再考虑使用生长激素。儿童生长发育受遗传、营养、消化吸收、内环境等多种因素综合影响，CKD 导致的生长障碍会对患儿的生理、心理造成非常不利的影响。CKD患儿生 长障碍的管理需要儿科及肾科专家、药剂师、护士、家庭与社会等多方面 的共同支持。为了预防CKD患儿生长障碍的发生，应定期监测患儿生长 状况。一旦出现生长平缓甚至下降趋势，应尽早探寻原因并予以纠正。当 出现生长障碍时，在改善营养状况、纠正贫血、纠正继发性甲状旁腺功能 亢进、纠正代谢性酸中毒、提高透析充分性等基础上，仍存有生长障碍， 可考虑加用外源性生长激素，促进生长，改善CKD患儿的生存质量和改 善预后。本指南制定中也存有不足之处，证据来源多基于国外指南和国外 临床研究，缺乏多中心RCT，缺乏本土数据，有待在指南指导下开展我国 CKD患儿合并生长发育障碍的临床研究，如我国CKD患儿的蛋白质能量 摄入与生长的关系、激素剂量及累积剂量对生长的影响，不同生长激素剂 量对生长的影响及评估指标、拟肾移植的患儿生长激素最佳使用时机等， 从而进一步更新完善、建立适合我国CKD患儿的临床循证指南。