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抗生素后效应与临床应用

　　【关键词】 抗生素
　　抗生素后效应指细菌与抗生素短暂接触，当药物浓度下降低于最低抑菌浓度或消除后，细菌的生长仍受到持续抑制的效应。20世纪70年代中期Mcdonald和Craig等提出了抗生素后效应这一理论，近年来国内外学者对此十分关注，研究正不断深入和广泛。其临床的意义在于，以前设计抗生素给药方案仅依靠血药浓度、消除速率、组成分布等一些药代动力学数据作为参考，忽视了药物对细菌生长繁殖规律的影响。而PAE理论指出，确定抗生素的给药间隔应根据药物最低抑菌浓度或最低杀菌浓度的时间加上PAE的持续时间，从而可延长给药时间，减少药物剂量，起到既不影响疗效又可降低药物不良反应的作用。目前PAE已成为评价新的抗菌药物、设计合理给药方案的重要参考指标，这对更科学地指导临床合理用药有积极作用。
　　1 PAE理论的机制

　　关于PAE抗生素产生的机制，目前尚未完全阐明。但通过观察到细菌与抗生素接触，当药物消除后，可使细菌产生多种可检测到的变化:酶与非酶蛋白活性、细菌形态学改变、细菌生长代谢抑制、细菌受体改变、吞噬作用敏感性改变、抗生素再接触敏感性改变等 ［1］ 。PAE作用可能是:细菌与抗生素短暂接触后，产生非致死性损伤或抗生素与细菌靶位的持续结合，导致细菌恢复再生长时间延长 ［2］ 。抗生素后促白细胞效应，指细菌与高浓度抗生素接触后，菌体发生变形，更易被吞噬细胞识别和杀伤，产生了抗生素与吞噬细胞协同杀菌效应，使细菌恢复再生长时间延长 ［3］ 。

　　2 根据药效学特点抗生素后效应的分类

　　根据药效学特点，可将抗生素分为两类。Ⅰ类为浓度依赖性抗生素，如氨基糖苷类和喹诺酮类，其杀菌作用与浓度密切相关，即血药浓度越高杀菌力越强;Ⅱ类为非浓度依赖性或时间依赖性抗生素，如β-内酰胺类，其杀菌作用与血药浓度的关系并不密切，而与大于对病原菌最低抑菌浓度的时间相关。
　β-内酰胺类 这类药物能与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白结合，该蛋白是细胞壁合成必需的酶。药物与该蛋白通过共价键结合后，破坏了细胞壁的合成，使细菌成为无细胞壁的球状体。PAE与细菌再合成细胞壁所需时间，也就是细菌再合成新的PBPs所需的时间 ［4］ 。PAE是抗生素与细菌的靶酶分子结合后，抗生素从靶位解离，酶恢复活性所需时间，这类药物与PBPs结合，除影响细胞壁合成外还激活菌体自溶酶，造成细菌细胞膜损伤，使细菌溶解死亡。PAE是细胞壁黏肽合成有关新活化酶与自溶酶之间恢复平衡所需时间 ［1］ 。β-内酰胺类药物的杀菌活性无明显浓度依赖性，主要依赖于药物与细菌接触的时间，其为部分浓度依赖性 ［5］ 。青霉素、头孢菌素对G + 菌的体外PAE约2～4h;金葡菌感染的体内PAE，头孢唑啉为～，青霉素为 ［6］ 。青霉素由于半衰期短，以往多采用连续给药或每日多次给药，现在认为，由于青霉素具有一定的PAE，宜采用大剂量少次间隔给药为宜。β-内酰胺类药物是否能采用每日1次给药，目前动物实验及临床病例观察均较少。唐荣福等发现采用青霉素每日1次给药治疗敏感金葡菌感染与每日2次给药法的效果差异无显着性，不良反应明显减轻，证实了β-内酰胺类抗生素每日1次给药的优越性。但是在选用此给药方案时应注意，不能忽视患者自身因素对治疗结果的影响，因此，目前在没有充分的临床资料证实之前，对每日1次给药方案应特别注意。但为了增强其杀菌活性，延长其PAE，减少由于药物分解所产生的致敏物质，宜采取用快速静脉滴注给药方案，将1次剂量的药物溶于100ml输液中，于 ～1h内滴完，既可在短时间内达到较高血药浓度提高疗效，又可减少伴随药物分解而产生的致敏物质。
　氨基糖苷类 氨基糖苷类抗生素通过作用于细菌体内的核糖体，抑制蛋白质合成，同时破坏菌细胞膜的完整性等多环节复杂过程发挥快速杀菌作用。这类抗生素与细菌核糖体亚单位结合，干扰蛋白质的合成。它们的PAE表示药物从结合部位解离，渗透出细菌及核糖体再合成所需时间 ［1］ 。氨基糖苷类对革兰阳性菌和革兰阴性杆菌均有明显的抗生素后效应 ［7，8］ 。为1～6h，可用较大剂量，较高血浓度以引起体内较长的PAE。如庆大霉素的浓度MIC，接触时间为～时，对金葡菌的PAE为;阿米卡星及妥布霉素的浓度MIC，接触时间为～时，对大肠杆菌的PAE分别为及～;阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素的接触时间及时，对肺炎克雷伯杆菌的PAE分别为、～、～。氨基糖苷类抗生素为静止期杀菌剂，以往多采用每日2次或每日3次的给药方案。它的最佳杀菌活性取决于高的初始浓度，且具有明显的浓度依赖性。由于其疗效具有首次接触效应，PAE和剂量依赖性，且对大多数细菌的PAE较长。目前该类药物的临床使用仍广泛沿用每日2次与每日3次给药法。近年研究发现氨基糖苷类在每日用量不变的情况下，每日1次比小剂量多次给药会产生相似或更强的杀菌作用，且毒副作用降低。该类药的作用具有很强的浓度依赖性，即提高浓度会明显增强其杀菌活性 ［9］ 。无论在体内还是体外，其后效应的持续时间都较长。采用每日1次给药方案，可增强组织穿透力及感染组织中抗菌药物的浓度疗效，同时由于谷浓度降低，能减少其耳毒性、肾毒性等不良反应的发生率，抑制耐药菌的产生。
　大环内酯类 大环内酯类抗生素是一类具有化学结构和抗菌作用与红霉素相近似的抗菌药物，因同具有大环内酯环基本结构而命名。关于大环内酯类抗生素作用机制的研究已有30多年，现有资料表明，所有大环内酯类抗生素为抑菌药，均能不同程度抑制细菌的蛋白质合成。有实验表明，当红霉素的浓度MIC、接触时间为～3h时，对肺炎链球菌的PAE为～;接触时间为～时，对金葡菌的PAE为;对链球菌接触时间为2～3h时，PAE为～ ［10］ 。罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素浓度为2MIC、接触时间为2h时，对金葡菌的PAE分别为～、～、～;而对链球菌的PAE为～。另有实验表明，罗红霉素、红霉素浓度在～1MIC、接触时间为1～6h时，对金葡菌的PAE均为～;而浓度增至5～10MIC时，PAE则延长至～ ［11］ ，PAE的长短与药物浓度呈依赖关系。大环内酯类抗生素属生长期抑菌剂，其最佳治疗方案应在组织中维持药物浓度MIC或MBC。在确定给药间隔时，可根据血药浓度MIC或MBC的时间加上PAE的持续时间来确定。最近也有人提出每日1次给药方案。有资料显示以300mg，每日1次与150mg，每日2次，两种给药法对比治疗各种感染，结果疗效相同，且有良好的胃肠系统耐受性 ［12］ ，示老年人或肾功能不良者可每日总量1次给药。

　　3 联合用药

　　临床上对严重感染、混合感染及为防止细菌产生耐药而常采用联合使用抗菌药物方案。结合PAE可重新评价联合用药的合理性。采用合理的联合用药方案时，PAE可比单独使用时更长。如庆大霉素与青霉素，阿米卡星与哌拉西林联合用药后的PAE均呈协同作用 ［13］双氯西林在2～4MIC时与庆大霉素联合用药对金葡菌产生的PAE比单用时要长1h以上;而头孢他啶与庆大霉素联用，其PAE与单用时相近或短于后者 ［14］ ;对金葡菌、表皮葡萄球菌、绿脓假单胞菌及大肠埃杀菌，哌拉西林联用氧氟沙星的PAE比单用均有不同程度的延长，对大肠埃希杆菌尤为明显 ［15］ 。对金葡球菌和粪肠球菌，阿莫西林与庆大霉素或奈替米星联合PAE多呈协同或相加效应。且与奈替米星联合PAE7～10h比
　　与庆大霉素联用PAE4～7h要长，在高浓度时PAE更长。环丙沙星与庆大霉素联用对金葡菌、大肠埃希菌的PAE在不同浓度～4MIC均呈相加作用，对铜绿假单胞菌在低浓度时联合PAE虽有所延长，但呈无关作用，随着浓度的增大，也呈相加作用。甲氧苄啶与庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素联用可使它们对肺炎克雷伯杆菌的显着延长，呈现相加的协同作用。实验报道表明，两药联合应用时，PAE增长，抗菌作用增强，不仅为临床应用提供了依据，也对制定治疗方案是有实际指导意义。
上述研究提示，对致病菌具有较长PAE的药物，可根据血浆清除半衰期和PAE，适当延长给药间隔，进一步优化给药方案，对致病菌具有较短PAE的药物，它们的给药间隔取决于血药浓度高于MIC的时间，一旦低于MIC后延迟用药，可致抗感染治疗的失败。故要求血药浓度高于MIC为佳，可增大给药剂量，以提高峰浓度维持时间，增强药物的最初杀菌效应，从而达到清除细菌的目，提高治疗的效应。

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