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全氟化碳液体在复杂玻璃体视网膜手术中的应用

　　【关键词】 全氟化碳
　　全氟化碳是一种碳原子数目超过6个的氟碳化合物，最早于20世纪中叶即研制成功作为化工、生物等领域的应用材料。自20世纪60年代起，人们认识到全氟化碳液体的高度稳定化学特性和能携带大量氧的特征，可作为血液代用品广泛用于医学领域［1］。
　　Kasner在1968年提出了成人玻璃体对眼球的生理功能而言并非是必不可少的，玻璃体手术后出现的许多并发症，并非是由于眼球失去了玻璃体，而是因为残余玻璃体的继发病变所致。他的观点奠定了近代玻璃体切割手术的基础。20世纪70年代随着玻璃体注吸切割器的出现，闭合式三通道玻璃体切割手术成为治疗眼后段玻璃体视网膜疾病最主要的眼科手术方法之一。通过此类手术将病变的玻璃体切除，从而达到消除混浊、松解粘连、清除感染灶等目的，广泛用于各种复杂的眼部病变的治疗： 伴有严重PVR的孔源性视网膜脱离；严重眼外伤；眼内炎症：感染性或非感染性的眼内容炎、ARNS等；玻璃体异物：晶状体或人工晶体脱位、眼内异物、球壁异物等；全身病引起的玻璃体混浊和牵引性视网膜脱离：高血压、糖尿病、淀粉样变性等；其他：难治性青光眼，如血影细胞性青光眼、角膜移植术后等。
　　正是由于玻璃体手术的应用，使得一些用传统手术方法难治的眼病得到了更为简便有效的处理，在手术技术和应用范围上都有了很大的发展。20世纪80年代起人们发现全氟化碳液体的理化特性能作为良好的玻璃体临时替代物，1987年开始临床应用于玻璃体视网膜手术［2］，大大提高了复杂性玻璃体视网膜手术的成功率，使过去一些认为不可治愈的疾病得到了有效的治疗，疾病预后得到了很大的改善。
　　1 历史背景
　　1982年Haidt等率先进行了全氟化碳液体作为玻璃体替代物的研究［3］。1986年Stanloy Chang报道了动物实验后，在临床成功应用液态全氟三丁胺治疗视网膜脱离、巨大裂孔等手术，并获得良好疗效［2，4］。1988、1989年他与同事们又先后报道了液态全氟三丁胺在PVR、外伤性视网膜脱离、视网膜巨大裂孔等手术中作为“液态重力操作工具”的成功应用［5］。此后各国眼科医师相继对不同种类的全氟化碳液体在临床手术治疗的可行性与安全性进行了一系列的研究，全氟菲、全氟辛烷、全氟奈烷、全氟溴辛烷等相继用于临床及实验研究。1989年Nabin与Peyman将全氟菲引入了玻璃体手术中；1991全氟辛烷也被成功地用于玻璃体手术中；同年全氟奈烷和全氟氢菲也开始用于玻璃体手术中。
　　2 理化特性及作用
　　PFCL的理化性质 见表1。全氟三丁胺是最早用于玻璃体视网膜手术的氟碳化物，1987年Stanley Chang就报道了PFTA的作用，而我国自行研制的PFTA也于20世纪90年代中后期广泛应用于玻璃体手术中。但由于PFTA的化学结构中含有杂氮原子，在眼内长期存留会对视网膜造成一定的毒性损害，因而限制了PFTA的应用范围。全氟菲于1989年由Nabin等首先用于玻璃体手术中，其化学结构中不含氮、氧原子，对视网膜的毒性作用很小，可以在眼内保留2周而不引起视网膜损害，因而受到眼科医师的青睐［6］。但是由于PFP的屈光指数与生理盐水几乎相同，故而与灌注液间的界面不清，手术时不易辨认，且PFP的挥发压力极低，黏度又较高，取出时发生眼内残留的机会也较高。全氟正辛烷于1991年用于玻璃体手术，由于其独特的理化性质而很少发生眼内残留，且PFO在生产中较易纯化，纯度可达%从而避免了杂质可能对眼造成的损害，受到美国眼科医师的广泛欢迎。因为PFO的屈光指数是各种全氟化碳液体中最小的，与灌注液之间形成清晰的界面，在术中易于辨认；且PFO的挥发压力最高，在气液交换时残余的小滴很容易经巩膜穿刺口挥发，PFO的黏度最低，使用20G的针头就很容易取净。因此发生术后眼内残留的机会极大地减少。PFO除了在术中单独应用以外，还被用来改变其他全氟化碳液体的屈光指数。Chanping Liang等学者于1999年以不同的比例混合PFO与PFP，发现15∶85的混合液既有效地改变了屈光指数，从而增加了PFP在术中的可辨度，减少了术后眼内残留的机会，又尽可能地避免了视网膜损害［8］。与此同时，欧洲也成功地将全氟奈烷用于玻璃体手术中，而我国早在1990年代初期就已引进使用，并于1996年成功合成国产PFD，用于临床取得了良好的疗效。
　　表1 PFCL的理化性质
　　作用
　　无色、透明的液态 25℃时的屈光指数在～之间，与生理盐水的屈光指数相近，可维持手术中良好的屈光间质，在术中作为玻璃体的替代物便于清晰地观察眼底细节。
　　比重高 25℃时的比重为水的～2倍，能对视网膜起顶压作用，将视网膜下的液体及血液经周边孔挤压至网膜前，从而避免了在后极部行视网膜切开引流可能引起的出血、增殖膜形成等并发症的发生；在巨大裂孔手术中可以展平翻卷裂孔后唇，便于光/冷凝操作；在严重PVR病例中可以固定视网膜，便于剥膜操作；糖尿病视网膜病变顽固出血中，可以利用其重力和表面张力起止血作用；另外，利用其高比重可以浮起脱位的晶体或人工晶体及其他一些比重较低的异物，提高了手术的安全性。
　　黏度低 介于～之间，注入和吸出方便，不易残留。
　　化学性质稳定 极具惰性，不易在体内产生生物反应及酶反应。
　　具有较好的表面张力 在14～16之间，与硅油的表面张力相近，玻璃体腔注入后可以形成完整的液球，不易经由视网膜裂孔进入视网膜下；与生理盐水之间的界面张力高达～,与灌注液形成清晰的界面，取出时不易发生残留。
　　沸点高 99～177，眼内光凝或眼内电凝时不易产生气化。
　　不溶于水 两者形成界面。
　　3 适应证
　　复杂性视网膜脱离 往往伴有严重的PVR，应用PFCLs后可使网膜下液顺利地从周边孔排出，同时易于清除网膜前膜，解除牵引。
　　巨大裂孔性网膜脱离 应用PFCLs后能使翻卷的裂孔后缘复位，然后做激光光凝及气液交换。
　　糖尿病玻璃体视网膜病变 注入PFCLs后可行全视网膜光凝，并做气体交换填压。
　　外伤 眼外伤导致大裂孔及网膜下积血等并发症，可用PFCLs压迫网膜下积血使之排出，并封闭裂孔，去除PVR。
　　眼内异物 对于比重比PFCLs轻的异物，如塑料、低重度木片、晶体、人工晶体等，可注入PFCLs后使之浮起于前部玻璃体或前房，有利于异物的取出及减少对视网膜的损伤。
　　4 全氟化碳液体在眼内的损害及其可能机制
　　国外许多研究发现：全氟化碳液体滞留在眼内一段时间后对眼组织有一定毒性［8～10］。全氟化碳液体具有生物学惰性，在术中应用时短期不会对眼内组织造成损害，然而通过动物实验和多年的临床观察发现，随着全氟化碳液体在眼内的存留时间的延长，它仍会对眼内各结构造成影响，引起一系列功能性和组织学的改变，目前研究较多的是角膜和视网膜组织学的改变［11］。
　　Moreira及Green等学者报道了全氟化碳液体对角膜的影响，发现可导致角膜厚度、内皮细胞形态及屏障功能的改变［12～14］，表现为角膜基质水肿、内皮细胞数目减少、前房水细胞闪辉等，并能导致眼压升高、角膜浑浊等并发症［15～17］。Chang等和Eckardt等对全氟三丁胺、全氟正辛烷及另外几种PFCLs的动物实验表明，注入PFCL 1个月后玻璃体腔内出现重水滴的弥散，即“鱼卵样改变”(fish-egg)，网膜表面可找到单核细胞，甚至出现泡沫样细胞反应［18,19］。
　　此外，大多数PFCLs在眼内填充早期即可发现感光细胞外段盘膜不规则缺损，有虫噬改变(motheaten)，但此变化属可逆性，PFCLs在眼内存留4周以上，可以引起网膜表面出现纤维细胞，感光细胞核下沉，外节段变粗，外丛状层变窄，Müller纤维增粗等［20］，2个月时视网膜水肿、Müller纤维增生的周围有色素上皮细胞增生感光细胞间隙变窄，可出现网膜表面巨噬细胞［21～24］，晚期能导致视网膜增厚［25］。电生理表现为b波振幅降低。
　　PFCL引起角膜和视网膜发生病理性改变的确切原因尚不清楚，可能是因为以下几点。
　　机械重力作用［27］ 由于其大于水的比重可对视网膜产生顶压，影响了视网膜及脉络膜的血供进而产生进一步病理改变。当注射到视网膜面以后，液体的重力使本身就已缺血的视网膜进一步受到压迫，同时也影响脉络膜血循环。动物实验显示，视网膜结构改变主要是在与液体接触的下方视网膜。
　　自由基的毒性作用 由于全氟化碳液体制作工艺的原因，存在着少量的杂质，而未被充分氟化，此类未充分氟化物中的氟化合物、双键化合物极不稳定，分离后形成了各类自由基，进而对眼内组织产生了潜在的损害。因为其具有很强组织毒性作用。最近研究表明，改变PFCLs制备方法可提高PFCLs纯度，如临床常用的PFCLs制备通常采用了取代反应：用氟原子取代氢原子，反应中产生的热能，可使得不稳定的杂质化合物成分产生。
　　分子结构本身的作用 全氟菲不含氧及氢原子，能在眼内保存较长时间而不引起眼内结构的损害。而全氟三丁烷则由于含有氢原子而在眼内引起继发改变的时间最短。
　　Müller细胞对钾离子的虹吸作用障碍假说［27］ 由于视网膜与玻璃体之间正常的离子交换机制遭到破坏，造成视网膜内外的离子浓度失衡而导致视网膜损害。正常时Müller细胞通过虹吸作用将多余的钾离子排入玻璃体腔内，从而缓冲视网膜细胞外的钾离子浓度。当全氟化碳液体作为玻璃体腔填充物与视网膜的内界膜直接接触时，影响了Müller细胞对钾离子的虹吸作用，造成大量钾离子存积在视网膜的细胞外间质中，可以引起神经元变性和细胞死亡。
　　5 全氟化碳液体的注入与取出
　　注入 首先行完全的玻璃体切割手术，松解机化灶，使网膜恢复活动性。将细针头置于后极部乳头前，形成一个液球，然后在液球内缓缓注入，使网膜从后极向周边部逐渐复位，网膜下液可从裂孔排出。由于PFCLs具有表面张力，一般不会在小裂孔处进入网膜下。
　　取出 由于全氟化碳液体长期存留在眼内会对组织产生一定毒性作用，手术结束后须及时取出全氟化碳液体，可采用气体―液体交换或液体―硅油交换，利用其比重大、黏度低的特性用笛针吸除，但往往不能完全取净，由于屈光间质观察不清或全氟化碳液体本身界面的原因，会在术后残留少量液体于网膜表面，并随之形成小液滴最终挥发排出。
　　6 展望
　　全氟化碳液体给复杂性视网膜脱离的治疗带来了希望，已经越来越广泛地应用在眼科玻璃体视网膜手术中，为广大眼科医师提供了一种有效的液体操作工具。但由于其潜在的眼内毒性，目前只能作为暂时的玻璃体填充物，术后须立即取出。为此国外已有不少学者开始研制可以在眼内长期存留的PFCLs［28］，其研究方向是在碳化合物中加入氟碳链，使之纯度及生物耐受性提高，虽然目前仍停留在实验室观察阶段，但其发展前景值得我们努力和进一步关注。
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