同型半胱氨酸和总胆红素对胰岛β细胞功能的交互作用分析_陈艳.pdf

中国糖尿病杂志2023年1月第31卷第1期Chin J Diabetes，January 2023，Vol.31，No.1 糖尿病临床研究 同型半胱氨酸和总胆红素对胰岛 细胞功能的交互作用分析陈艳王萍【摘要】目的探讨同型半胱氨酸（Hcy）和总胆红素（T-BIL）对胰岛 细胞功能的交互作用。方法选取 2018 年 5 月至 2021 年 4 月于我院内分泌科就诊的 T2DM 患者 242 例（T2DM 组），同期选取 183 名体检健康者为正常对照（NC）组，探讨 T2DM 的影响因素，分析高 Hcy 和低 T-BIL 对胰岛 细胞功能的交互作用。结果T2DM 组 BMI、HbA1c、Hcy、FPG、FIns、TC、LDL-C 及 HOMA-IR 高于NC 组（P0.05），T-BIL 和 HOMA-低于 NC 组（POR（E）+OR（F）-1，高 Hcy 和低 T-BIL 有交互作用，可进一步损伤胰岛 细胞功能。结论高 Hcy 和低 T-BIL 对 T2DM 患者胰岛 细胞功能有协同交互作用，临床治疗上应重视 Hcy 升高及 T-BIL 降低，有助于保护胰岛 细胞功能。【关键词】糖尿病，2 型；总胆红素；同型半胱氨酸；交互作用doi：10.3969/j.issn.1006-6187.2023.01.011Interaction analysis of homocysteine and total bilirubin on islet cell function CHEN Yan，WANGPing.Department of Endocrinology，Nanjing Gaochun Peoples Hospital，Nanjing 211300，ChinaCorresponding author：WANG Ping，Email：【Abstract】ObjectiveTo investigate the interaction analysis of homocysteine（Hcy）and total bilirubin（T-Bil）on islets-cell function.MethodsA total of 242 patients with type 2 diabetes mellitus（T2DM）were enrolled in this study as T2DM group，and 183 healthy subjects were selected as the control group.The influencing factors for T2DM were analyzed，and the interaction effects of high Hcy level and low T-BILlevel on islets were analyzed.ResultsBMI，HbA1c，Hcy，FPG，FIns，TC，LDL-C and HOMA-IR inT2DM group were higher than those in NC group（P0.05），while T-BIL and HOMA-were lower thanthose in NC group（P OR（E）+OR（F）-1，respectively.They had interaction that could further damage the islets-cell function.ConclusionHigh Hcy and low T-BIL levels has synergistic interaction on patients islets-cell function.Attention should be paid to the increase of Hcy and the decrease of T-BIL level in clinical practice，whichmay help in protecting patients islets-cell function.【Key words】Diabetes mellitus，type 2；Total bilirubin；Homocysteine；InteractionDM 是由于胰岛素不足或胰岛素生物效应降低引起的代谢障碍疾病，表现为持续血糖升高，人群 发 病 率 为 1%2%1。T2DM 占 DM 患 者90%以上2。高血糖引起氧化应激反应，导致胰岛 细胞功能受损，进而影响胰岛素分泌，糖代谢失调，血糖升高。有效阻止胰岛 细胞凋亡及保护胰岛 细胞功能，对防治 T2DM 至关重要3。氧化应激在 T2DM 发生发展中起重要作用，作者单位：211300 南京市高淳人民医院内分泌科通信作者：王萍，Email： 47中国糖尿病杂志2023年1月第31卷第1期Chin J Diabetes，January 2023，Vol.31，No.1总胆红素（T-BIL）在抗氧化和抗炎方面非常重要，T-BIL 对胰岛 细胞有保护作用4。同型半胱氨酸（Hcy）升高是心血管疾病和 MS 的危险因素，可能对胰岛 细胞完整性和胰岛素分泌功能产生不利影响5。目前已有 T-BIL 和 Hcy 对胰岛 细胞功能影响的相关报道6。本研究通过探讨 Hcy 和T-BIL 对胰岛 细胞功能的交互作用，旨在为临床防治 T2DM 提供依据。对象与方法一、研究对象选取 2018 年 5 月至 2021 年 4 月于我院内分泌科就诊的 T2DM 患者 242 例（T2DM 组），其中男 112 例，女 130 例，平均年龄（47.6313.25）岁。均符合 1999 年 WHO 糖尿病诊断标准7。排除标准：严重心功能不全患者；肝肾功能不全患者；严重感染患者。同期选取 183 名体检健康者为正常对照（NC）组，其中男 83 例，女 100 例，平均年龄（45.2711.34）岁。本研究通过医院伦理委员会审核批准，所有研究对象均签署知情同意书。二、研究方法记录两组性别、年龄、既往病史等，计算 BMI。禁食 12 h 于次日晨空腹抽取肘静脉血 5 ml，检测TC、TG、HDL-C、HDL-C、FPG、BUN、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、血尿酸（SUA）、总蛋 白（TP）、FIns、HbA1c、Hcy 及 T-BIL。采 用GOD 法检测血糖，试剂购自科华东菱生物公司；放射免疫法检测 FIns，人胰岛素试剂盒购自白天津德普诊断产品有限公司；TBA-40FR 型全自动生化分析仪（日本东芝公司）检测血清 Hcy 和T-BIL。计算胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、胰岛 细胞功能指数（HOMA-）8。三、统计学处理采用 SPSS 20.0 软件进行统计学分析。正态分布计量资料以 xs 表示，两组间比较采用独立样本 t 检验。计数资料以 n（%）表示，采用 2检验。采用多因素 Logistics 回归分析 T2DM 的影响因素。采用工作特征曲线（ROC）评估高 Hcy 和低T-BIL 对胰岛 细胞功能的影响。以 P1 时，说明两因素存在正交互作用；当 S1 时，说明两因素无交互作用；当 S1 时，说明两因素存在负交互作用。交互效应超额相对危险度 RERI（EF）：表示交互作用的效应量，绝对值越大表示交互作用越强，RERI（EF）OR（EF）-OR（E）-OR（F）+1。归因比（AP）：表示归因交互效应在 E、F 两暴露因素联合效应中占比，绝对值越大说明 E、F 两暴露因素的交互作用越强；AP（EF）%RERI（EF）/OR（EF）100%。纯因子间归因交互效应百分率AP（EF）%：表示仅由于 E、F 两暴露因素引起的效应中交互效应所占的百分比，绝对值越大表示交互作用越强，AP（EF）%RERI（EF）/OR（EF）-1 100%。结果一、两组一般资料及生化指标比较T2DM 组 BMI、HbA1c、Hcy、FPG、FIns、TC、LDL-C 及 HOMA-IR 高 于 NC 组（P0.05），T-BIL 和 HOMA-低于 NC 组（P0.05）。（表 1）48中国糖尿病杂志2023年1月第31卷第1期Chin J Diabetes，January 2023，Vol.31，No.1表 1两组一般资料及生化指标比较 xs，n（%）Tab 1Comparison of general data and biochemical indexes between the two groups xs，n（%）组别GroupNCT2DMP例数（男/女）n（M/F）183（83/100）242（112/130）0.850年龄（岁）Age（Years）48.3211.6748.5310.360.847BMI（kg/m2）23.562.2327.453.120.01SBP（mmHg）138.2321.07138.1623.410.846DBP（mmHg）80.3716.2579.8417.940.203吸烟史Smoking58（31.69）78（32.23）0.475饮酒史Drinking61（33.33）82（33.88）0.076组别GroupNCT2DMP高血压Hypertension43（23.50）112（46.28）0.01高血脂Hyperlipidemia50（27.32）94（38.84）0.043冠心病CHD42（22.95）56（23.14）0.278脂肪肝Fat liver53（28.96）86（35.54）1.053FPG（mmol/L）5.290.945.871.330.01FIns（mU/L）5.402.539.593.460.01HbA1c（%）8.102.198.572.230.031TC（mmol/L）5.511.445.931.530.01组别GroupNCT2DMPTG（mmol/L）2.361.082.521.130.141HDL-C（mmol/L）1.530.841.470.910.487LDL-C（mmol/L）2.530.533.480.870.01SUA（mol/L）243.8182.67244.5681.970.926TP（g/L）72.012.6772.332.930.248ALT（U/L）32.5911.2433.819.370.224组别GroupNCT2DMPAST（U/L）29.5313.3830.7414.630.247BUN（mmol/L）5.633.766.023.410.265Hcy（mol/L）9.451.0413.523.130.01T-BIL（mol/L）14.332.6712.613.720.01HOMA-IR0.840.373.920.610.01HOMA-94.6210.8546.759.930.01二、多因素 Logistics 回归分析 T2DM 的影响因素以 T2DM 为因变量，以 BMI、FIns、HbA1c、Hcy、T-BIL、HOMA-IR 及 HOMA-为自变量，行多因素 Logistic 回归分析，结果显示，BMI、Hcy、FIns、HbA1c 及 HOMA-IR 是 T2DM 的危险因素，T-BIL 和 HOMA-是 T2DM 的保护因素。（表 2）表 2多因素 Logistics 回归分析 T2DM 的影响因素Tab 2Multivariate logistic regression analysis of influential factors for T2DM变量VariableBMIHbA1cHcyT-BILFInsHOMA-IRHOMA-0.1120.1460.177-0.3540.0590.860-0.499SE0.1070.1320.1610.2440.0330.6740.329Wald21.0961.2211.2132.1033.2201.6262.300OR1.1191.1571.1940.7021.0612.3620.60795%CI1.0221.2261.0121.3231.0051.2920.4100.8131.0041.1211.5733.3290.5390.716P0.0150.0330.0380.0340.0360.0070.003三、T-BIL 和 Hcy 对胰岛 细胞功能的影响根据 ROC 曲线分为高 Hcy、低 T-BIL 两组，截断值取最大约登指数。高 Hcy 组 FPG、FIns 及HOMA-IR 高于低 Hcy 组（P0.05），T-BIL 和HOMA-低于低 Hcy 组（P0.05）。低 T-BIL 组FPG、FIns、Hcy 及 HOMA-IR 高于高 T-BIL 组（P0.05），HOMA-低于高 T-BIL 组（P0.05）。（表 34）49中国糖尿病杂志2023年1月第31卷第1期Chin J Diabetes，January 2023，Vol.31，No.1表 3Hcy 对胰岛 细胞功能的影响（xs）Tab 3Relationship between Hcy and islet-cell function（xs）组别Group低 Hcy Low Hcy高 Hcy High Hcy例数n237188FPG（mmol/L）4.112.456.433.14*FIns（mU/L）6.492.148.172.75*T-BIL（mol/L）14.583.9210.352.76*HOMA-IR2.130.083.040.12*HOMA-82.3710.4262.349.32*与低 Hcy 组比较 vs Low Hcy group，*P0.05表 4T-BIL 对胰岛 细胞功能的影响（xs）Tab 4Relationship between T-BIL and islet-cell function（xs）组别Group高 T-BIL High T-BIL低 T-BIL Low T-BIL例数n194231FPG（mmol/L）4.231.766.352.43*FIns（mU/L）6.422.398.632.95*Hcy（mol/L）9.282.7612.373.54*HOMA-IR1.590.472.830.58*HOMA-87.1611.4863.579.76*与高 T-BIL 组比较 vs High T-BIL group，*POR（E）+OR（F）-1，高 Hcy 和 低T-BIL 有交互作用。多因素非条件 Logistic 回归分析显示，高 Hcy、低 T-BIL 及二者同时存在时，胰岛 细胞功能降低的 OR 分别为 1.584、1.817、7.613，OR（EF）OR（E）+OR（F）-1，高 Hcy 和低 T-BIL 有交互作用。（表 5）表 5高 Hcy 和低 T-BIL 交互作用定性分析Tab 5Qualitative analysis of interaction between high Hcy and low T-BIL项目Item低 HcyLow Hcy高 HcyHigh Hcy高 T-BILHigh T-BIL低 T-BILLow T-BIL单因素 Sigle factorOR（95%CI）1.0001.633（1.0622.963）2.074（1.6333.921）8.593（7.2359.604）P0.0180.010.01多因素 Multi factorsOR（95%CI）1.0001.584（0.9472.846）1.817（1.2952.389）7.613（6.5488.629）P0.0320.0280.01五、Hcy 和 T-BIL 交互作用定量分析单因素非条件 Logistic 回归分析显示，高 Hcy和低 T-BIL 同时存在时的效应是单独存在效应之和的 2.35 倍，二者交互作用引起的归因交互作用为 3.24，在二者同时存在对胰岛 细胞功能降低的风险中，52.39%由二者交互作用引起，在仅为二 者 导 致 的 胰 岛 细 胞 功 能 降 低 的 风 险 中，47.61%由二者交互作用引起。多因素非条件Logistic 回归分析显示，高 Hcy 和低 T-BIL 同时存在的效应是单独存在效应之和的 3.50 倍，二者交互作用引起的归因交互作用为 3.43，在二者同时存在对胰岛 细胞功能降低的风险中，58.27%由二者交互作用引起，在仅为二者导致的胰岛 细胞功能降低的风险中，63.56%由二者交互作用引起。（表 6）表 6高 Hcy 和低 T-BIL 交互作用定量分析Tab 6Quantitative analysis of interaction between high Hcy and low T-BIL项目Item高 Hcy 和低 T-BIL High Hcy and Low T-BILSRERI（EF）AP（EF）%AP（EF）%单因素Sigle factor2.353.2452.3947.61多因素Multi factors3.503.4358.2763.56 50中国糖尿病杂志2023年1月第31卷第1期Chin J Diabetes，January 2023，Vol.31，No.1六、ROC 曲线比较各指标及交互作用对胰岛 细胞功能的诊断价值ROC 曲线显示，高 Hcy 水平 ROC 曲线下面积（AUC）为 0.763，低 T-BIL 水平 AUC 为 0.521，高Hcy 和低 T-BIL 水平 AUC 为 0.927。高 Hcy 和低T-BIL 协同交互作用对胰岛 细胞功能的诊断价值大于单独诊断价值。（表 7、图 1）表 7高 Hcy 和低 T-BIL 交互作用对胰岛 细胞功能的诊断价值Tab 7Diagnostic value of high Hcy and low T-Bil interaction on islet-cell function项目Item高 Hcy High Hcy低 T-BIL Low T-BIL高 Hcy 和低 T-BIL High Hcy and Low T-BILAUC0.7630.5210.927约登指数Jorden index0.7210.7960.853敏感度（%）Sensitivity90.1583.8291.58特异度（%）Specificity71.2981.5486.2295%CI0.7050.8170.6130.7040.8580.965P0.010.0120.01图 1ROC 曲线比较各项指标以及交互作用的诊断价值Fig 1ROC curve comparison of various indicators and diagnosticvalue of interaction讨论T2DM 多于 3540 岁发病9。胰岛 细胞功能随着 DM 病程延长逐渐衰竭。T2DM 患者胰岛 细胞功能每年以 4.5速度降低10。有效阻止胰岛 细胞凋亡及保护胰岛 细胞功能，对防治T2DM 至关重要。T2DM 发生发展及部分并发症与氧化应激密切相关11。T-BIL 作为天然抗氧化剂，具有减轻氧化损伤、抑制脂质过氧化、清除自由基及提高抗氧化能力等作用，对胰岛 细胞有一定保护作用。T-BIL 与 T2DM 患者胰岛 细胞早时相分泌功能呈正相关，轻度高水平 T-BIL 是胰岛 细胞早时相分泌功能的保护因素12-13。本研究中 T2DM 组T-BIL 低于 NC 组，多因素 Logistic 回归分析显示，T-BIL 是 T2DM 的保护因素，与既往研究14结果一致。Hcy 是人体含硫氨基酸重要的代谢中间产物，是心血管疾病和 MS 的危险因素。Hcy 与T2DM 密 切 相 关，可 用 于 T2DM 早 期 风 险 评估15。本研究中 T2DM 组 Hcy 高于 NC 组，与既往研究16结果一致。随着 Hcy 升高，DM 患病率呈升高趋势，这是由于高 Hcy 损伤神经细胞和血管细胞，影响胰岛 细胞功能和胰岛素分泌功能17。本研究多因素 Logistic 回归显示，Hcy 是T2DM 的危险因素，与既往研究18结果一致。高 Hcy 和低 T-BIL 与胰岛 细胞功能密切相关。T2DM 患者血清 Hcy 与 T-BIL 呈负相关，高Hcy 伴过低 T-BIL 可能加重病情19。本研究中高Hcy 及低 T-BIL 患者 IR 更重，HOMA-更低，且二者对患者胰岛 细胞功能降低有协同效应，两种因素同时存在时胰岛 细胞功能降低风险高于单独存在，提示高 Hcy 及低 T-BIL 交互作用可进一步损伤胰岛 细胞功能，推测由于高 Hcy 患者伴 IR 或糖耐量异常，在持续性高血糖刺激下，氧化与抗氧化失衡，需大量 T-BIL 抑制机体氧化造成的损伤，从而降低 T-BIL，胰岛 细胞功能受损20。本研究采用 ROC 曲线评估高 Hcy 和低T-BIL 对胰岛 细胞功能影响，结果显示，高 Hcy和低 T-BIL 协同交互作用对胰岛 细胞功能的诊断价值大于单独诊断，提示 Hcy 和 T-BIL 联合对临床评估 T2DM 患者胰岛 细胞功能有重要意义。综上所述，高 Hcy 和低 T-BIL 是 T2DM 的影响因素，对胰岛 细胞功能有协同交互作用。临床应重视 T2DM 患者 Hcy 升高及 T-BIL 降低，有助于保护胰岛 细胞功能。参考文献1 Zhang YZ，Chen WY，Feng B，et al.The clinical efficacy andsafety of stem cell therapy for diabetes mellitus：a systematicreview and metaanalysis.Aging Dis，2020，11：141-153.2 Saeedi P，Halabian R，Imani AA.A revealing review of mesenchymal stem cells therapy，clinical perspectives and modification 51中国糖尿病杂志2023年1月第31卷第1期Chin J Diabetes，January 2023，Vol.31，No.1strategies.Stem Cell Investig，2019，6：34.3 Cassidy FC，Shortiss C，Murphy CG，et al.Impact of type 2diabetes mellitus on human bone marrow stromal cell number andphenotypic characteristics.Int J Mol Sci，2020，21：2476.4 Khan MA，Hashim MJ，Mustafa H，et al.Global epidemiologyof ischemic heart disease：results from the global burden ofdisease study.Cureus，2020，12：e9349.5 宋福成，马红亮，邓靖，等.稳定型心绞痛与 2 型糖尿病患者血清胆红素水平变化及临床意义.中国实验诊断学，2021，25：348-350.6 王萍，张永明，王文平，等.2 型糖尿病患者心脑血管并发症与血清胆红素及血小板参数的相关性研究.中国心血管杂志，2019，5：444.7 米怀雪，张申.替格瑞洛在非体外循环冠脉搭桥术后对 2 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