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普乐可复在肾移植中的临床应用探讨

　　【关键词】 移植
　　摘要:目的：评价普乐可复对肾移植患者免疫抑制作用的疗效和安全性。方法：将70例肾移植患者分为两组。普乐可复组(n=35)：主要用药为普乐可复+硫唑嘌呤(Aza)+泼尼松(Pred)；环孢素A(CsA)组(n=35)：主要用药为CsA+Aza+Pred。结果：观察6个月，普乐可复组急性排斥发生率为0，而CsA组有9例(%)发生急性排斥反应()；普乐可复组的肝毒性和神经毒性反应发生率均比CsA组低()；普乐可复组有3例(%)发生高血糖反应()。结论:普乐可复在肾移植中排斥发生率低，毒副作用小，是一种安全高效的新型免疫抑制剂。
　　关键词：普乐可复；环孢素A；肾移植
　　Clinical Application of FK506 in Renal Transplantation
　　Abstract: Objective: To investigate the immunosuppressive efficacy and safety of FK506 on renal transplant recipients. Method: 70 cases of renal transplant recipients were divided into two groups: FK506 group was treated with FK506+Aza+Pred, CsA group was treated with CsA+Aza+Pred. Result: After six months‘ observation, there is no acute rejection in FK506 group while 9 patients in CsA group(%) presented acute rejection(). Incidence of hepatotoxicity and neurotoxicity in FK506 group was lower than that of CsA group(). 3 cases in FK506 group presented high blood glucose (%)(). Conclusion: FK506 is a new effective and safe immunity inhibitor in kidney transplant.
　　Key words: FK506；CsA；Kidney transplant

　　在过去的20年间，环孢素A在临床上的广泛应用大大地提高了器官移植的存活率，但由于它对肝脏、肾脏及心血管存在较大的毒副作用，且在改善移植肾的长期存活率上效果不佳而使其应用受到某些限制。近几年来，随着新型免疫抑制剂普乐可复的应用，临床发现它对各种器官移植的排斥反应具有强烈的抑制作用［1，2］，在防治移植肾的急、慢性排斥反应，延缓和逆转其慢性功能减退方面优于环孢素A。本文旨在通过以FK506为主和以CsA为主的两组免疫抑制剂治疗方案的比较，进一步探讨评价FK506在肾移植中的疗效和安全性。
　　1 材料和方法1 观察对象：2003年10月至2005年2月间在复旦大学附属中山医院行肾脏移植手术的患者70例，随机分成两组。其中男性49例，女性21例，年龄21～58岁，原发症包括：尿毒症、慢性肾炎、慢性肾功能不全，术前均行血液透析术。两组病例在年龄、性别、原发疾病、淋巴细胞毒交叉配合试验及HLA2A、B 及DR匹配方面差异无显着性。2 用药方法：两组患者于手术当天均分别加环磷酰胺(CTX)200mg及甲泼尼龙(MP)1g于生理盐水20ml中缓慢静脉注射。术后d1、d2分别用、CTX200mg配20ml生理盐水中缓慢静注。d3各组开始口服PK506或CsA，观察时间为6个月。初始免疫抑制治疗：FK506组患者用药：FK506+硫唑嘌呤(Aza)+泼尼松(Pred)。普乐可复的用药途径为口服，剂量为～/kg/d，分2次，饭前1h或饭后2h内给予，如果无法口服，可静脉给药，～/kg/d，为24h持续静滴，根据血药浓度调整剂量。维持治疗：根据临床上对排斥的估计和患者的耐受性，儿童对于首选治疗，开始剂量是成人推荐量的～2倍。CsA组35例患者用药：环孢素A＋硫唑嘌呤(Aza)+泼尼松(Pred)。初始免疫抑制治疗：环孢素A口服或静滴，剂量均为：12～20mg/()，分两次。3 观察指标和项目：术后肝功能情况：总胆红素(T-BIL I)、血清直接胆红素(D-BIL I)、浓度；术后肾功能情况：血清肌酐(Cr)浓度；急性排斥发生率，肝毒性反应、神经毒性反应及高血糖反应等并发症的发生率。4 统计学处理：血清D-BIL I、T-BIL I、ALT、Cr检测数据均用±s表示，采用t检验。
　　2 结果
　　肝肾功能恢复情况：普乐可复组血清肌酐值明显降低，而且下降速度比CsA组要快。治疗6个月均不需进行血透替代治疗，肾功能有良好的改善。CsA组有4例(%)血肌酐值波动或不降，甚至高达800μmol/L以上，且出现术后无尿现象，用CTX进行冲击以及血透和进行抗淋巴细胞球蛋白(ALG)治疗后，血清肌酐值逐渐下降；CsA组有3例出现肝毒性反应，FK506组中没有出现此类反应，主要是血丙氨酸转氨酶增高，经服用保肝药物以及减少CsA用量后恢复正常，见表1。
　　急性排斥反应：结合临床表现、化验、核素扫描等检查手段，FK506组未出现明显的急性排斥反应表现，如：尿少、血压升高、移植肾的肿大等。而CsA组有9例出现这种些表现()。通过注射抗胸腺细胞球蛋白或MP冲击治疗后，症状缓解，检查肾功能可见逐步得到改善。
　　神经毒性反应：FK506组中出现3例，表现为神经精神障碍如兴奋、多语、双手震颤，几天后2例症状自行消失，1例通过调低FK506浓度后得到改善。
　　高血糖反应：FK506组有1例出现血糖升高，为静脉滴注的患者，改用口服后症状及血糖水平即下降。

　　表1 两组患者血清肝肾功能相关指标的比较
　　3 讨论
　　普乐可复(FK506)是1984年从土壤放线菌中分离的一种大分子大环内酯类免疫抑制剂，它的免疫抑制作用的分子机制主要是通过与内源性细胞内受体(胞浆结合蛋白2FKBP12)结合成复合物，抑制细胞质内磷酸酶神经钙蛋白的变性，阻断IL－2的转录，抑制T细胞的活化，从而发挥强大的免疫抑制作用［3］。FK506作用机制和环孢素A(CsA)相同，它能减少自身抗体的产生和免疫复合物在肾脏沉积，减轻细胞因子对肾小球基膜上的电荷作用，降低分离滤过，促使肾足突重建而减少尿蛋白。普乐可复常见副作用包括：高血压、血糖代谢紊乱、肾功能损害、牙龈增生、高血钾、低镁血症等，但较CsA更少发生高血压及血脂异常，肝毒性明显较CsA小。大量的普乐可复有肾毒性，而许多第一代的钙通道阻滞剂有改善普乐可复的毒性所致的损伤。普乐可复的神经毒性作用，在治疗剂量下可以引起部分患者震颤及感觉异常，多数情况下为较温和并有一定自限制，极少数情况下可以出现失语、共济失调、思维混乱，严重时可出现癫痫发作［4］，FK506还能抑制IL-1～4、9、10等细胞因子产生及IL-2R表达，能抑制CTL产生，抑制特异性T辅助细胞及T辅助细胞依赖的B细胞增生，其疗效是环孢素A(CsA)的10～100倍［5］，并对挽救激素和OKT3不敏感的难治性排斥反应，也有一定效果。因而普乐可复组的急性排斥发生率明显比CsA组低()，且对已发生排斥反应的抑制作用也比CsA好。FK506口服吸收很快，空肠、十二指肠是其主要吸收部位，其药物吸收有明显的个体差异。当患者给予一次口服剂量/kg后，其血药浓度在～6h达高峰，尽管有较大的时间范围差别，但大多数患者口服FK506后，3d内可以达到血药浓度的稳定状态。以往以环孢素为主的免疫抑制方案中，急性排斥反应问题依然存在，增加剂量虽然有进一步效果，但是带来严重的不良反应，特别是肝肾毒性。本文结果显示：普乐可复组的血清胆红素水平明显低于CsA组()，而且有资料显示在动物实验研究中，普乐可复具有肝保护和促进肝细胞再生的药理作用［5］。普乐可复对肝肾毒性比CsA小的原因是由于普乐可复具有更强大的免疫抑制作用，故服用剂量较少，因而对肝肾影响亦少，对于严重肝功能损害的患者由CsA切换成普乐可复治疗，确是一种较好的救治方法［6］。
　　综上所述，FK506具有较强的免疫抑制作用，它是一种安全有效的免疫抑制剂，移植肾排斥反应发生率明显减低，毒副作用少，可作为主要的免疫抑制剂。对于难治性和慢性排斥反应、严重肝功能损害等患者由CsA切换FK506治疗，亦是一种较好的救治方法，但FK506的长期疗效和副作用还有待进一步临床观察。
　　参考文献:
　　［1］Schleibner S, Krauss M, Wagner K, et al. FK506 versus cyclosporin in the prevention of renal allograft rejection--European pilot study six-week results［J］. Transplant Int，1995，8(2)：86-90.
　　［2］Jordan ML, Naraghi R, Shapiro R, et al. Tacrolimus for rescue of refractery renal allograft rejection［J］. Transplant Proc，1998，30(4)：1257-1260.
　　［3］Hutchinson IV. The mode of action of prograf (tacrolimus) and its significance for long term graft survival. New Horizons in Kidney［J］. Transplantation，1997，1：22-26.
　　［4］Eidelman BH, Abu-Elmagd K, WilsonJ, et al. Neurologic complication of FK506［J］.Transplant Proc,1991,23(6):3175-3178.
　　［5］郭宏波，张玉海. 肾移植术后肝功能异常患者用他克莫司替代环孢素A疗效的初步观察［J］. 中华器官移植杂志，2000，21(4)：245-247.
　　［6］朱有华，闵志廉，王立明，等.普乐可复在肾移植中的临床应用［J］. 中华器官移植杂志，2000，21(4)：119-121.