作用于RAS的药物.pptx

1构成：构成：肾素、血管紧张素及受体肾素、血管紧张素及受体功能：功能：调节调节心血管系统的生理功能心血管系统的生理功能 参与参与高高Bp、心肌肥大、心衰病理过程。、心肌肥大、心衰病理过程。存在：存在：体液系统体液系统 局部组织局部组织第一节第一节 肾素肾素-血管紧张素系统血管紧张素系统(renin-angiotensin system,RAS)1010肽肽9 9肽肽7 7肽肽1414肽肽8 8肽肽氨肽酶氨肽酶 B血管紧张素原血管紧张素原（肝脏产生）（肝脏产生）肾素肾素血管紧张素血管紧张素ACE血管紧张素血管紧张素AT受体受体Renin-angiotensin system(RAS)AT1受体受体AT2受体受体糜酶旁路糜酶旁路?血管紧张素血管紧张素原血管紧张素转换血管紧张素转换酶（酶（ACEACE）（激肽酶（激肽酶）AT2血管紧张素血管紧张素效应AT1肾素肾素12第二节第二节 血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）13卡托普利卡托普利 1981年第一个被批准应用年第一个被批准应用现已批准上市现已批准上市ACEI有有17种种依那普利依那普利 赖诺普利赖诺普利 贝那普利贝那普利福辛普利福辛普利14 ACEI化学结构与分类化学结构与分类与与Zn2+结合的基团结合的基团举例举例巯基巯基(SH)(SH)卡托普利卡托普利羧基羧基(COOH)(COOH)依那普利依那普利雷米普利雷米普利赖诺普利赖诺普利磷酸基磷酸基(POO-)(POO-)福辛普利福辛普利15(b)(b)(a)(a)ZnZn2 2H HCHCH3 3O OO O HS HSCHCH2 2CHCH C CN NC CO O卡托普利卡托普利(a)(a)必须结合部位必须结合部位；(b)(b)辅助结合部位辅助结合部位卡托普利与卡托普利与ACEACE结合示意图结合示意图 ACEACEACEACEACEACE是由是由是由是由1306130613061306个个个个AAAAAAAA构成的含构成的含构成的含构成的含ZnZnZnZn2+2+2+2+的金属蛋白水解酶的金属蛋白水解酶的金属蛋白水解酶的金属蛋白水解酶16活性药与前药活性药与前药vACEI与与ACE的的Zn2+结合的基团必须为结合的基团必须为-SH或或-COOH或或-POOHv许多许多ACEIACEI为前药为前药 (prodrug)依那普利依那普利 依那普利酸依那普利酸 福辛普利福辛普利 福辛普利酸福辛普利酸 注：体外实验须用活性型。注：体外实验须用活性型。17【药理作用机制药理作用机制】AngAng缓激肽缓激肽失活失活ACEACEIAng缓激肽缓激肽181、Ang减少减少 Bp、抑制心血管肥大增生（肾素、抑制心血管肥大增生（肾素、糜酶途径）、糜酶途径）2、缓激肽增多、缓激肽增多 血管扩张血管扩张Bp、抗血小板聚集、抑制心血管的增生、抗血小板聚集、抑制心血管的增生肥厚重构。肥厚重构。3、保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化、保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化 减轻血管内皮损伤，恢复内皮细胞依赖性血管舒减轻血管内皮损伤，恢复内皮细胞依赖性血管舒张作用张作用 抗氧化作用，降低脂质过氧化。抗氧化作用，降低脂质过氧化。【药理作用药理作用】194、抗心肌缺血与心肌保护作用、抗心肌缺血与心肌保护作用（与激动激肽（与激动激肽B2受体有关）受体有关）5、提高对胰岛素的敏感性、提高对胰岛素的敏感性（缓激肽介导）（缓激肽介导）6、阻止心血管病理性重构、阻止心血管病理性重构7、保护肾脏，阻止肾功能损伤、保护肾脏，阻止肾功能损伤（肾出球小动脉扩张肾小球囊内压（肾出球小动脉扩张肾小球囊内压）1、治疗高血压、治疗高血压（肾素水平高好）（肾素水平高好）伴有心衰、糖尿病、肾病高血压伴有心衰、糖尿病、肾病高血压首选首选（阻止或逆转心血管的重构，心脑肾保护作用）（阻止或逆转心血管的重构，心脑肾保护作用）2、治疗充血性心力衰竭与心肌梗死、治疗充血性心力衰竭与心肌梗死（ACEI能降低心梗并发心衰的病死率）能降低心梗并发心衰的病死率）3、肾病、肾病（糖尿病性及其他）（糖尿病性及其他）【临床应用临床应用】1、一般反应：、一般反应：胃肠道、胃肠道、CNS2、首剂低血压、首剂低血压3、干咳，偶有支气管痉挛、干咳，偶有支气管痉挛（缓激肽（缓激肽、PG、P物质物质）4、高血钾、高血钾（醛固酮减少（醛固酮减少 钾、钠交换减弱）钾、钠交换减弱）5、低血糖、低血糖（胰岛素的敏感性增加）（胰岛素的敏感性增加）【不良反应不良反应】轻轻226、致畸胎、胎儿发育不良甚至死胎；、致畸胎、胎儿发育不良甚至死胎；经乳汁分泌。经乳汁分泌。7、肾功能的损伤、肾功能的损伤（发生在肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成双肾（发生在肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成双肾血管病患者）血管病患者）8、血管神经性水肿、血管神经性水肿9、含、含-SH：味觉障碍、皮疹、白细胞缺乏：味觉障碍、皮疹、白细胞缺乏23常用常用ACEI的特点的特点卡托普利卡托普利1、口服、口服F高，起效快，高，起效快，但短但短（812h)2、含、含-SH 自由基清除自由基清除3、高血压、心衰、心梗和糖尿病肾病、高血压、心衰、心梗和糖尿病肾病（唯一）（唯一）4、毒性小、毒性小 禁用于双侧肾动脉狭窄患者禁用于双侧肾动脉狭窄患者 其他：依那普利其他：依那普利 赖诺普利赖诺普利 贝那普利贝那普利 福辛普利福辛普利 -作用慢、强、长作用慢、强、长24美国美国FDA先后批准应用的有先后批准应用的有氯沙坦、缬沙坦、氯沙坦、缬沙坦、伊白沙坦、坎替沙坦伊白沙坦、坎替沙坦他索沙坦他索沙坦、依普沙坦、依普沙坦、替米沙坦、替米沙坦第三节第三节 AT1AT1受体拮抗药受体拮抗药（AT1 receptor blocker，ARB）251、阻滞阻滞AT1受体受体 血管扩张和醛固酮血管扩张和醛固酮Bp 阻止心血管增殖肥大与重构阻止心血管增殖肥大与重构2、反馈性肾素、反馈性肾素 Ang 激动激动 AT2受体受体 激活缓激肽激活缓激肽扩张血管扩张血管Bp抗血小板聚集抗血小板聚集抗心血管增生肥大抗心血管增生肥大NO PGI2【药理作用药理作用】受体水平阻断受体水平阻断RASRAS的作用的作用临床应用：主要用于治疗高血压临床应用：主要用于治疗高血压26 血管紧张素系统血管紧张素系统 血管紧张素原血管紧张素原血管紧张素血管紧张素 血管紧张素血管紧张素ATAT1 1受体受体收缩血管收缩血管释放醛固酮释放醛固酮促细胞增殖肥大促细胞增殖肥大ATAT2 2受体受体释放释放NONO部分对抗部分对抗 AT1受体受体作用作用ACE激肽系统激肽系统激肽原激肽原 缓激肽缓激肽 失活失活扩张血管扩张血管降低血压降低血压糜酶旁路糜酶旁路肾素肾素NO,PGI2AT1受体受体拮抗剂拮抗剂27 ACEI与与ARB特点比较特点比较ARBARBARBARB1 1 1 1、完全阻滞、完全阻滞、完全阻滞、完全阻滞ACEACEACEACE和非和非和非和非ACEACEACEACE途途途途径生成的径生成的径生成的径生成的AngIIAngIIAngIIAngII与受体结合与受体结合与受体结合与受体结合2 2 2 2、只阻滞、只阻滞、只阻滞、只阻滞AT1AT1AT1AT1受体效应，不受体效应，不受体效应，不受体效应，不影响影响影响影响AT2AT2AT2AT2受体受体受体受体3 3 3 3、不影响缓激肽系统、不影响缓激肽系统、不影响缓激肽系统、不影响缓激肽系统4 4 4 4、无胰岛素增敏效应、无胰岛素增敏效应、无胰岛素增敏效应、无胰岛素增敏效应5 5 5 5、不发生咳嗽、不发生咳嗽、不发生咳嗽、不发生咳嗽6 6 6 6、无、无、无、无AngIIAngIIAngIIAngII逃逸逃逸逃逸逃逸ACEIACEIACEIACEI1 1 1 1、只阻滞、只阻滞、只阻滞、只阻滞ACEACEACEACE途径生成的途径生成的途径生成的途径生成的AngIIAngIIAngIIAngII2 2 2 2、抑制、抑制、抑制、抑制ATATATAT1 1 1 1、ATATATAT2 2 2 2受体效受体效受体效受体效应应应应3 3 3 3、加强缓激肽系统作用、加强缓激肽系统作用、加强缓激肽系统作用、加强缓激肽系统作用4 4 4 4、有胰岛素增敏效应、有胰岛素增敏效应、有胰岛素增敏效应、有胰岛素增敏效应5 5 5 5、咳嗽相对常见、咳嗽相对常见、咳嗽相对常见、咳嗽相对常见6 6 6 6、有、有、有、有AngIIAngIIAngIIAngII逃逸逃逸逃逸逃逸1、ACEI的作用机制、药理作用、临床应用的作用机制、药理作用、临床应用及不良反应。及不良反应。2、ARB的作用和应用。的作用和应用。3、ACEI与与ARB特点的比较。特点的比较。复习题：复习题：