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抗真菌药在艾滋病合并深部真菌感染中的应用
【摘要】 深部真菌感染是艾滋病患者就诊和死亡的主要原因之一。随着新型抗真菌药物不断出现，抗深部真菌感染的方案也随之不断被优化，这将有助于改善艾滋病患者的预后，提高患者的生存质量。本文就抗真菌药在艾滋病合并曲霉、念珠菌及隐球菌感染中的应用进行综述，以促进抗真菌药在临床应用的规范化。
【关键词】 抗真菌药； 艾滋病； 深部真菌感染
ABSTRACT Deep fungal infection is one of the major opportunistic infections in HIV/AIDS patients, and has become a leading cause of infection-related mortality in HIV-positive individuals. With more and more new antifungal agents emerging, the antifungal treatment regimen will be optimized, and it will improve the prognosis and survival qualities of patients with AIDS. In order to correctly use antifungal drugs in patients with HIV, the application of antifungal drugs to aspergillosis, candidiasis and cryptococcosis in HIV/AIDS patients is reviewed in this paper.
KEY WORDS Antifungal drugs; HIV/AIDS; Deep fungal infection
艾滋病患者由于细胞免疫功能低下而极易并发各种深部真菌感染，随着艾滋病疫情的蔓延，深部真菌感染的患者日益增多。引起深部真菌感染的真菌几乎包含了所有已发现的致病性真菌和某些条件致病性真菌，临床上以念珠菌、曲霉、隐球菌等真菌引起的深部真菌感染比较多见，深部真菌感染发生部位以肺、脑等内脏器官和深部组织为主，深部真菌感染对艾滋病患者的危害性极大，这类患者的病死率极高。随着新型抗真菌药物不断问世，抗真菌方案也不断被优化，这将有助于改善艾滋滋病患者的预后，提高患者的生存质量。本文介绍抗真菌药在艾滋病合并曲霉、念珠菌及隐球菌感染中的应用，以促进临床应用的规范化。
1 侵袭性曲霉病的治疗
2000年美国感染病协会(IDSA)公布了侵袭性曲霉病的治疗指南［1］。对于侵袭性曲霉病，尤其是威胁生命的严重感染，可首选两性霉素B(AMB)进行治疗，但两性霉素B治疗侵袭性曲霉病的总有效率不足40%，对于肾功能减退或存在肝损害危险的患者也不适合使用两性霉素B，这部分患者可选用两性霉素B脂质体(AMBL)。伊曲康唑(ITR)可用作治疗曲霉病的替代药物，伊曲康唑可口服，也可静脉给药，对于长期接受抗真菌治疗的患者，如果不存在吸收障碍且没有同时使用与此药发生相互作用的药物时，可口服伊曲康唑；也可开始静脉使用两性霉素B，待病情得到控制后再口服伊曲康唑进行维持治疗。
Voriconazole(伏立康唑，VOR)是目前唯一获得FDA批准的第二代三唑类抗真菌药物，已经被批准用作治疗曲霉病的一线药物。一项研究比较了voricona-zole和两性霉素B对侵袭性曲霉病的治疗效果及不良反应［2］，结果显示，voriconazole治疗的有效率高于两性霉素B(治疗12周时的有效率分别为%和%)，存活率明显高于接受两性霉素B治疗的患者(12周的存活率分别为%和%)，接受voriconazole治疗的患者中严重不良反应发生率仅为%，而接受两性霉素B治疗的患者中严重不良反应发生率为%。
Posaconazole(泊沙康唑，POS)是新型三唑类抗真菌药，抗菌谱广，抗菌效力强。本品对曲霉和其它很多真菌都有杀菌作用，尤其是对多烯类和其它三唑类抗真菌药耐药的难治性或侵袭性真菌感染有效。体外研究显示posaconazole对曲霉的抗菌效果与voriconazole相当或强于voriconazole，初步的研究结果显示posaconazole的耐受性好。一项回顾性病例对照研究显示［3，4］，posaconazole治疗侵袭性曲霉病的成功率为42%，而传统抗真菌药治疗此病的成功率仅为26%。
Caspofungin(卡泊芬净，CSF)为第一个获FDA批准的echinocandin(棘白菌素)类抗真菌药物，该药在临床研究中很少发生药物相互作用，耐受性好，FDA已批准caspofungin用于侵袭性曲霉病的补救治疗，即主要用于治疗其它抗真菌药治疗失败的患者。一项研究评价了caspofungin在治疗难治或不能耐受常规抗真菌药物的曲霉病患者中的有效性和安全性，结果显示caspofungin治疗这类患者的有效率达%，%的患者体内曲霉达到完全清除，仅有12%的患者出现药物不良反应［5］。
Micafungin(米卡芬净，MCF)于2002年12月在日本首次上市，本品为脂肽类半合成抗生素，作用机制与caspofungin相同。对念珠菌属、曲霉属、部分丝状真菌具有广泛的抗真菌作用，对耐氟康唑和伊曲康唑的念珠菌有效。该药已被FDA批准用于治疗食道念珠菌病和预防骨髓移植患者的真菌感染。日本的一项研究表明［6］，micafungin治疗侵袭性肺曲霉病的有效率达60%，治疗坏死性肺曲霉病的有效率达67%。
随着新型抗真菌药物的不断出现，抗真菌药物联合应用也越来越受到人们的关注。体外及动物实验均未能证实两性霉素B与唑类抗真菌药的联合应用可以提高疗效［7］，由于唑类与echinocandin类抗真菌药物各自抗真菌作用的机制不同，两者联合应用可能具有潜在的协同效应。动物实验显示caspofungin与voriconazole联合应用对治疗曲霉病具有良好的疗效［8，9］。一项回顾性研究显示［10］，对于两性霉素B治疗失败的曲霉患者，联合使用caspofungin与voriconazole与单独使用voriconazole相比，联合用药方案的3月存活率明显高于单独用药方案，作为补救治疗方案，联合用药可降低病死率。
2 侵袭性念珠菌病的治疗
念珠菌菌种鉴定及药敏检测对指导侵袭性念珠菌病的治疗有重要的意义，对于曾接受过抗真菌药物治疗而疗效不佳的患者或非白念珠菌感染的患者尤为重要。Ostrosky-Zeichner等［11］研究了AMB、氟康唑(FLU)、ITR、POS、VOR、氟胞嘧啶(5FC)、CSF、MCF及阿尼芬净(anidulafungin，AFG)对念珠菌的抗菌活性，结果表明念珠菌对氟康唑的敏感性最低，对其它6种抗真菌药都具有较高的抗菌活性。
IDSA推荐的侵袭性念珠菌病的治疗方案［12］见。在选择治疗方案时，还应同时考虑患者肝、肾功能情况，尤其当患者因存在其它情况和存在复合病变而接受其它治疗时更应加以注意。
新型唑类抗真菌药物的出现为治疗侵袭性念珠菌病提供了
2000年IDSA公布了隐球菌病的治疗指南［19］，根据病人的免疫状况、感染部位来选择治疗方案。对于HIV阴性的患者，推荐的治疗方案见。对于肺隐球菌病，推荐使用唑类抗真菌药，疗程6～12月。由于两性霉素B的毒副作用，本药很少用于轻中度感染者的治疗，如果患者不能口服或重度肺隐球菌病患者，建议使用两性霉素B。
对HIV阴性患者隐球菌性脑膜炎的治疗，IDSA推荐首先联合使用AMB和5FC，力争在2周内使脑脊液无菌，绝大多数免疫功能正常的患者在6周内均能康复。更为常见的做法是，先使用AMB和5FC进行2周的诱导治疗，再使用FLU进行8～10周的清除治疗。建议治疗2周后进行脑脊液检查以明确脑脊液是否达到无菌，如果2周后脑脊液培养仍为阳性则应延长诱导治疗的时间，可继续使用FLU进行6～12月的抑制治疗。对于伴有肾脏疾病的患者，可选用AMBL进行诱导阶段的治疗。对不能耐受FLU的患者可选用ITR或VOR。对于HIV感染者，要求更为积极的抗真菌治疗以及延长维持或抑制治疗的时间，因为HIV感染者合并隐球菌感染极易复发。研究显示抗真菌维持治疗使AIDS患者隐球菌性脑膜炎的复发率从37%下降至3%，但新近的研究显示［20］，对于合并隐球菌脑膜炎的AIDS患者，在免疫功能得到重建之后长期抑制治疗或维持治疗可被中断。
　　新型唑类抗真菌药物的出现为治疗隐球菌病提供了新的选择。体外研究显示posaconazole和voriconazole具有强的抗隐球菌活性；而echinocandin类抗真菌药(如caspofungin和micafungin)抗隐球菌活性差，因此不推荐用于隐球菌病的治疗。一项研究显示［13］，在接受voriconazole进行治疗的18例患者中，7例(39%)治愈，在其余对治疗反应不满意的11例患者中，10例在疗程结束时病情稳定。Posaconazole治疗39例HIV感染合并隐球菌脑膜炎患者的结果显示［4］，每日使用posaconazole 800mg进行治疗后，59%的患者获得临床治愈，这些患者在疗程结束时脑脊液中无菌。另一研究显示［21］，29例隐球菌脑膜炎患者(其中绝大多数患者存在难治性疾病或HIV感染)接受posaconazole治疗1年后，14例(48%)治愈。
4 结语
早期积极抗真菌治疗对提高艾滋病合并深部真菌感染患者的生存质量，改善其预后至关重要。临床上应根据药敏试验以及感染病原菌、感染部位、病情轻重来确立抗真菌治疗方案。新型抗真菌药物为艾滋病患者深部真菌感染的治疗提供了新的选择，为了进一步提高抗真菌治疗的效果，这些新型抗真菌药物的有效性和安全性有待进一步研究和评价。由于艾滋病患者深部真菌感染的发生与CD4+T淋巴细胞计数密切相关［22］，因此，提高抗反转录病毒治疗的疗效，重建机体的免疫功能是降低艾滋病患者深部真菌感染发生率的关键。
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