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对于内脏伤害性疼痛传导通路调节的进展
【摘要】 对于内脏伤害性疼痛传导通路的调节可以发生在外周神经、脊髓及脊髓以上的部位，且传导通路上存在一系列的药物治疗靶点。然而，目前只有三环类抗抑郁药及最新的选择性5羟色胺再吸收抑制剂被证实有抗内脏伤害性疼痛的特性，且只对一部分内脏高敏感的患者有效。因此靶点特异的内脏镇痛治疗亟待发展，本文旨在对内脏痛潜在治疗靶点及其最新进展和将来可能出现的治疗前景进行综述。
【关键词】 内脏；疼痛；靶点
　　疼痛尤其是内脏痛的治疗仍然是临床一大难题，目前对其治疗仍是建立在经验而非机制研究上。对于神经性疼痛及肠易激综合征，三环类抗抑郁药及抗惊厥药已证实有效，并在一定程度上和选择性5羟色胺再吸收抑制剂作用相似。然而，这些药物的作用机制及位点仍不明确。因此，多目标作用于多位点的药物可能是在短期内治疗内脏痛的最好选择。尽管如此，仍有证据使我们相信会出现更好的治疗方案。
　　1 瞬时型感受器电位离子通道(TRPV)与蛋白激酶受体(PAR)

　　TRPV1是一个颇为有趣的内脏痛治疗靶点。Hammer 等[1]的最新研究显示受试者肠内给予辣椒碱表现出多种症状，这反映了脊髓与迷走传入神经都表达TRPV1；辣椒碱诱导内脏高敏感呈剂量依赖性，其诱导的灼烧及痉挛高敏感模拟了典型的内脏痛及恶心症状。

　　食管炎、非糜烂反流疾病、IBS患者黏膜活检表达TRPV1的神经纤维增多，且严重排便急切直肠高敏感患者直肠的全层组织切片中也有类似结果。但并没有文献明确表明TRPV1拮抗剂临床上治疗内脏痛有效。

　　最近一系列研究表明PAR2的激活致敏伤害性神经元上的TRPV1及TRPV4受体，致敏受体反作用于伤害性神经元，使其释放P物质、降钙素相关肽等伤害性肽从而导致痛觉高敏[2～3]。

　　Barbara等的研究证明IBS患者结肠活检黏膜内含高水平的丝氨酸蛋白酶，丝氨酸蛋白酶与组胺主要位于黏膜肥大细胞。将IBS黏膜介质在体外应用于大鼠终末空肠，丝氨酸蛋白酶的失活抑制了74%肠系膜传入神经纤维放电。这些研究初步证明了通过PAR2拮抗剂抑制TRPV1与TRPV4的敏感性较TRP通道拮抗作用治疗安全性好，因为离子通道除了在伤害感觉中的作用外还有许多其他重要的生理功能。

　　TRPV4是内脏伤害性疼痛调节中极具前景的治疗靶点。最近研究工作表明，与对照组相比，在TRPV4-/-的大鼠体内结直肠扩张范围内的基本内脏启动应答减弱70%～80%。另一项相关研究表明脊髓背根神经节内支配结肠的神经细胞表达TRPV4最多，这与邻近胃肠器官相反。因此，TRPV4的拮抗作用在IBS样疾患中可能优先起效。
　　2 α2δ配体

　　研究表明加巴喷丁及普加巴林等药物作为抗惊厥药治疗神经痛与焦虑症是有效的。最新的数据证明这两种药提高了IBS患者直肠扩张的痛阈及感知阈[7～8]。加巴喷丁与普加巴林的药物机制是通过与电压门控的钙离子通道的α2δ亚基相结合，减少神经末梢去极化所致的钙内流及兴奋性神经递质的释放，从而发挥药效。尽管不是完全清楚α2δ配体确切的作用机制，但调节功能性胃肠紊乱内脏痛与焦虑的药物促进了进一步的研究，大量临床试验正在进行中。
　　3 钠通道

　　钠通道的门控是伤害性痛信号转导通路的组成部分。有研究支持痛觉传导中钠通道的中枢作用有助于调节内脏伤害性痛靶点。有文献表明IBS患者直肠内给予利多卡因，不但可降低直肠对实验性刺激的敏感性而且可减轻患者腹痛症状[10]。钠通道阻滞部分解释了TCAs的抗伤害性疼痛的作用。

　　此外，有充分证据支持在TRPV1上激活钠通道可诱发内脏痛相关的临床症状，例如卡马西平、利多卡因等药物通过作用于非选择性钠通道缓解临床患者相关症状。因此， 越来越多的选择性钠通道因子展现出令人兴奋的治疗靶点。
　　4 酸敏感离子通道退化蛋白家族。除了作为分子酸传感器，ASICs在机械性高敏感形成中发挥了作用。Page等[11]证明相比对照动物和ASIC1-/-/ASIC2-/-小鼠，ASIC3-/-小鼠显着降低了机械敏感性。一项研究进一步说明ASIC3调节内脏痛的重要性，其显示ASIC3-/-小鼠胃酸高反应性缺失，但在ASIC2-/-小鼠胃酸高反应性被完全保留[12]。虽然该研究表明了ASIC3化学敏感的重要性，但ASIC3在上消化道机械感觉传导的重要性还不清楚。与有效地减少结肠传入纤维的机械敏感性相比，非选择性Deg/ENaC阻滞剂苯羟甲胺只是部分减弱了胃食管传入纤维的机械敏感性[13]。与TRPV4相似，ASIC3是支配结肠的神经元中最丰富的ASIC亚型[14]。ASIC3在上下消化道的不同作用是有意义的，同时也突显这个通道是调节内脏痛的一个关键靶点。
　　5 生长抑素

　　生长抑素类似物奥曲肽，通过其对生长抑素2受体的拮抗作用调节内脏伤害性痛。实验医学研究已证明奥曲肽的抗痛性能。Grundy等[15]的研究结果显示，SST2受体抑制传入敏感性，在没有活化SST2受体的小鼠体内，肠系膜传入纤维形成高敏感。有趣的是，该作者在讨论SST2活化的镇痛作用可能的分子机制时提出一个假说，认为SST受体活化可能是局部加强的抑制trpv1离子通道[15]。

　　最近有研究强调β3肾上腺素受体和生长抑素在内脏痛调节中的作用[16]。这项研究表明，β3AR表达于肠肌层和黏膜下层神经丛的胆碱能神经元，β3激动剂激活这些受体诱导人结肠组织释放生长抑素。在啮齿动物模型的内脏痛作用中，β3的激动诱导生长抑素依赖性内脏镇痛作用具有剂量依赖性。目前β3激动剂已被用于临床治疗内脏感觉过敏症，其降低内脏感觉过敏的疗效可能很快会被确认。
　　6 益生菌

　　肠道菌群和胃肠黏膜、免疫系统和大脑-肠轴之间相互作用作为一个整体日益受到科研人员的重视。Gareau等[17]研究表明新生小鼠母婴分离后，小鼠肠道内所有细菌黏附和渗透力增加且乳酸杆菌物种大大减少。与对照组动物相比，预先给予两类乳杆菌可以减少新生小鼠母婴分离诱发的小鼠胃肠功能异常及细菌黏附和渗透力增加的发生，且干预后可降低兴奋皮质酮的水平。临床上已经有若干控制良好的试验证明了益生菌对IBS患者的疗效。在我们开始探索肠道菌群有助于内脏敏感性和脑-肠互动的机制时，这个领域可能会产生新的发现及调节内脏伤害性通路的治疗靶点。

　　总之，内脏伤害性疼痛传导通路敏感性增加，致使一系列胃肠疾病产生临床症状。虽然尚未研制出治疗这些疾病持续有效的药物，但新的实验医学技术允许仔细评估内脏敏感性，并可鉴别在一部分患者胃肠道症状中异常疼痛信号转导的作用。它们的到来，将为我们详细检测这些新药的效能提供机会。
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