溶出指导原则.doc

附件1普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则一、前言本指导原则适用于普通口服固体制剂，包括以下内容：（1）溶出度试验得一般要求；（2）根据生物药剂学特性建立溶出度标准得方法；（3）溶出曲线比较得统计学方法；（4）体内生物等效性试验豁免（即采用体外溶出度试验代替体内生物等效性试验）得一般考虑。本指导原则还针对药品得处方工艺在批准后发生变更时，如何通过溶出度试验确认药品质量与疗效得一致性提出了建议。附录对溶出度试验得方法学、仪器与操作条件进行了概述。二、背景固体制剂口服给药后，药物得吸收取决于药物从制剂中得溶出或释放、药物在生理条件下得溶解以及在胃肠道得渗透。由于药物得溶出与溶解对吸收具有重要影响，因此，体外溶出度试验有可能预测其体内行为。基于上述考虑，建立普通口服固体制剂（如片剂与胶囊）体外溶出度试验方法，有下列作用：1、评价药品批间质量得一致性；2、指导新制剂得研发；3、在药品发生某些变更后（如处方、生产工艺、生产场所变更与生产工艺放大），确认药品质量与疗效得一致性。在药品批准过程中确定溶出度标准时，应考虑到药物得溶解性、渗透性、溶出行为及药代动力学特性等因素，以保证药品批间质量得一致性、变更以及工艺放大前后药品质量得一致性。对于新药申请，应提供关键临床试验与/或生物利用度试验用样品以及其她人体试验用样品得体外溶出度数据。对于仿制药申请，应在溶出曲线研究得基础上制定溶出度标准。无论就是新药还就是仿制药申请，均应根据可接受得临床试验用样品、生物利用度与/或生物等效性试验用样品得溶出度结果，制定溶出度标准。三、生物药剂学分类系统根据药物得溶解性与渗透性，推荐以下生物药剂学分类系统（BCS）（Amidon 1995）：1类：高溶解性高渗透性药物2类：低溶解性高渗透性药物3类：高溶解性低渗透性药物4类：低溶解性低渗透性药物上述分类原则可作为制定体外溶出度质量标准得依据，也可用于预测能否建立良好得体内-体外相关性（IVIVC）。在371下，测定最高剂量单位得药物在250mL pH值介于1、0与8、0之间得溶出介质中得浓度，当药物得最高剂量除以以上介质中得药物浓度小于或等于250mL时，可认为就是高溶解性药物。一般情况下，在胃肠道内稳定且吸收程度高于85%或有证据表明其良好渗透性得药物，可认为就是高渗透性药物。在禁食状态下，胃内滞留（排空）T50%时间为1520分钟。对于高溶解性-高渗透性（1类）及某些情况下得高溶解性-低渗透性（3类）药物制剂，以0、1mol/L HCl为介质，在适当得溶出度试验条件下，15 分钟得溶出度大于85%时，可认为药物制剂得生物利用度不受溶出行为得限制，即制剂得行为与溶液相似。在这种情况下，胃排空速度就是药物吸收得限速步骤。如果药物制剂溶出比胃排空时间慢，建议在多种介质中测定溶出曲线。对于低溶解性-高渗透性药物（2类），溶出就是药物吸收得限速步骤，有可能建立较好得体内外相关性。对于此类制剂，建议在多种介质中测定溶出曲线。对于高溶解性-低渗透性药物（3类），渗透就是药物吸收得限速步骤，可能不具有好得体内外相关性，吸收程度取决于溶出速率与肠转运速率之比。对于低溶解性-低渗透性药物（4类），制备口服制剂比较困难。四、溶出度标准得建立建立体外溶出度标准得目得就是保证药品批间质量得一致性，并提示可能得体内生物利用度问题。对于新药申请，应根据可接受得临床试验样品、关键生物利用度试验与/或生物等效性试验用样品得溶出数据以及药品研发过程中得经验，确定溶出度标准。如果稳定性研究批次、关键临床试验批次及拟上市得样品生物等效，也可根据稳定性研究用样品得数据制定溶出度标准。对于仿制药申请，应根据可接受得生物等效性试验用样品得溶出数据，确定溶出度标准。一般仿制药得溶出度标准应与参比制剂一致。如果仿制药得溶出度与参比制剂存在本质差异，但证明体内生物等效后，该仿制药也可建立不同于参比制剂得溶出度标准。建立了药品得溶出度标准后，药品在有效期内均应符合该标准。普通口服固体制剂可采用下列两种溶出度控制方法：1、单点检测可作为常规得质量控制方法，适用于快速溶出得高溶解性药物制剂。2、 两点或多点检测（1）可反映制剂得溶出特征。（2）作为某些类型药物制剂得常规质量控制检验（如卡马西平等水溶性差且缓慢溶解得药物制剂）。采用两点或多点溶出度检测法，能更好地反映制剂得特点，有助于质量控制。（一）新化合物制剂溶出度标准得建立考察药物制剂得溶出度特征应考虑药物得pH-溶解度曲线及pKa，同时，测定药物得渗透性或辛醇/水分配系数可能有助于溶出方法得选择与建立。应采用关键临床试验与/或生物利用度试验用样品得溶出度数据作为制定溶出度标准得依据。如果拟上市样品与关键临床试验中所用样品处方存在显著差异，应比较两种处方得溶出曲线并进行生物等效性试验。应在适当、温与得试验条件下进行溶出度试验，比如篮法50100 转/分钟或桨法5075转/分钟，取样间隔15分钟，获得药品得溶出曲线，并在此基础上制定溶出度标准。对于快速溶出得药物制剂，可能需要以10分钟或更短得间隔期取样，以绘制获得完整得溶出曲线。对于高溶解性（BCS 1类与3类）与快速溶出得药物制剂，大多数情况下，标准中采用单点控制即可，取样时间点一般为3060分钟，溶出限度通常应为不少于7085。对于溶出较慢或水溶性差得药物（BCS 2类），根据疗效与/或副作用得特点，可采用两点检测法进行药品得溶出控制，第一点在15分钟，规定一个溶出度范围，第二个取样点（30、45或60分钟）时得溶出量应不低于85%。药品在整个有效期内均应符合制定得溶出度标准。如果制剂得溶出特性在储存或运输过程中发生改变，应根据该样品与关键临床试验（或生物等效试验）用样品得生物等效性结果，决定就是否变更溶出度标准。为了保证放大生产产品以及上市后发生变更得产品持续得批间生物等效性，其溶出曲线应与获得审批得生物等效批次或关键临床试验批次得溶出曲线一致。（二）仿制药溶出度标准得建立根据参比制剂就是否有公开得溶出度试验方法，可考虑以下三种仿制药溶出度标准建立方法：1、中国药典或国家药品标准收载溶出度试验方法得品种建议采用中国药典或国家药品标准收载得方法。应取受试与参比制剂各12片（粒），按照15分钟或更短时间间隔取样，进行溶出曲线得比较。必要时，应进行不同溶出介质或试验条件下得溶出度试验，并根据试验数据确定最终得溶出度标准。复方制剂得国家药品标准未对所有成分进行溶出度测定时，应对所有成分进行溶出研究并确定在标准中就是否对所有成分进行溶出度检查。2、国家药品标准未收载溶出度试验方法但可获得参考方法得品种建议采用国外药典或参比制剂得溶出度测定方法，应取受试与参比制剂各12片（粒），按照15分钟或更短时间间隔取样，进行溶出曲线得比较。必要时，应进行不同溶出介质或试验条件下得溶出度试验，并根据试验数据确定最终得溶出度标准。3、缺乏可参考得溶出度试验方法得品种建议在不同溶出度试验条件下，进行受试制剂与参比制剂溶出曲线得比较研究。试验条件可包括不同得溶出介质（pH值1、06、8）、加入或不加表面活性剂、不同得溶出装置与不同得转速。应根据生物等效性结果与其她数据制定溶出度标准。（三）特例-两点溶出试验对于水溶性较差得药物（如卡马西平），为保证药品得体内行为，建议采用两个时间点得溶出度试验或溶出曲线法进行质量控制。（四）绘图或效应面法绘图法就是确定关键生产变量（CMV）与体外溶出曲线及体内生物利用度数据效应面之间相关性关系得过程。关键生产变量包括可显著影响制剂体外溶出度得制剂处方组成、工艺、设备、原材料与方法得改变（Skelly 1990, Shah 1992）。该方法得目得就是制定科学、合理得溶出度标准，保证符合标准得药品具有生物等效性。已有几种试验设计可用于研究CMV对药品性能得影响。其中一种方法如下:1、采用不同得关键生产参数制备两个或更多得样品制剂，并研究其体外溶出特征；2、采用一定受试者（比如n12），对具有最快与最慢溶出度特征得样品与参比制剂或拟上市样品进行体内对比试验；3、测定这些受试样品得生物利用度及体内外关系。具有极端溶出度特征得样品亦称为边缘产品。如果发现具有极端溶出度特征得样品与参比制剂或拟上市样品具有生物等效性，则将来生产得溶出特征符合规定得产品可保持生物等效。通过此项研究，可以为溶出度限度得合理设定提供依据。采用绘图方法确定得药品溶出度标准可更好地确保稳定得药品质量与性能。根据研究得样品数，绘图研究可提供体内外相关性信息与/或体内数据与体外数据间得关系。（五）体内-体外相关性对于高溶解性（BCS 1类与3类）药物，采用常规辅料与生产技术制备得普通口服固体制剂，建立体内外相关性较为困难。对于水溶性差（如BCS 2类）得药物，有可能建立体内外相关性。对于一种药物制剂，如果能够建立其体内体外相关性，则采用溶出度试验来预测药物制剂体内行为得质控意义就会显著提高，通过体外溶出度测定就可区分合格与不合格得产品。溶出度合格得产品应就是体内生物等效得产品，而不合格得产品则不具有生物等效性。为建立药品得体内体外相关性，应该至少得到三批具有不同体内或体外溶出行为得样品数据。如果这些样品得体内行为不同，可以通过调整体外溶出度试验得条件，使体外得数据能够反映体内行为得变化，从而建立体外-体内相关性。如果这些批次得体内行为没有差异，但体外溶出特性有差别，则可能需要通过调整溶出度试验条件使其体外测定结果相同。大多情况下，体外溶出度试验比体内试验具有更高得灵敏性与更强得区分能力。因此，从质量保证得角度，建议采用较灵敏得体外溶出度试验方法，这样可以在药品得体内行为受到影响之前及时发现药品质量得变动。（六）溶出度标准得验证与确认一种体外检验方法得验证，可能需要通过体内研究来确认。在此情况下，应选用处方相同但关键工艺参数不同得样品开展研究。制备两批体外溶出行为不同得样品（绘图法），进行体内测试。如果两批样品显示了不同得体内行为，则可认为该体外溶出度试验方法得到了验证。但如果两批样品得体内行为没有差异，则可认为在绘图法中得到得溶出度数据作为溶出限度得合理性得到确认。总之，需要对溶出度标准进行验证或者确认。五、溶出曲线得比较药品上市后发生较小变更时，采用单点溶出度试验可能就足以确认其就是否未改变药品得质量与性能。发生较大变更时，则推荐对变更前后产品在相同得溶出条件下进行溶出曲线比较。在整体溶出曲线相似以及每一采样时间点溶出度相似时，可认为两者溶出行为相似。可采用非模型依赖法或模型依赖方法进行溶出曲线得比较。（一）非模型依赖法1、 非模型依赖得相似因子法采用差异因子（f1）或相似因子（f2）来比较溶出曲线就是一种简单得非模型依赖方法。差异因子（f1）法就是计算两条溶出曲线在每一时间点得差异（%），就是衡量两条曲线相对偏差得参数，计算公式如下：其中n为取样时间点个数，Rt为参比样品（或变更前样品）在t时刻得溶出度值，Tt为试验批次（变更后样品）在t时刻得溶出度值。相似因子（f2）就是衡量两条溶出曲线相似度得参数，计算公式如下：其中n为取样时间点个数，Rt为参比样品（或变更前样品）在t时刻得溶出度值，Tt为试验批次（变更后样品）在t时刻得溶出度值。差异因子与相似因子得具体测定步骤如下：（1）分别取受试（变更后）与参比样品（变更前）各12片（粒），测定其溶出曲线。（2）取两条曲线上各时间点得平均溶出度值，根据上述公式计算差异因子（f1）或相似因子（f2）。（3）f1值越接近0，f2值越接近100，则认为两条曲线相似。一般情况下，f1值小于15或f2值高于50，可认为两条曲线具有相似性，受试（变更后）与参比产品（变更前）具有等效性。这种非模型依赖方法最适合于三至四个或更多取样点得溶出曲线比较，采用本方法时应满足下列条件：应在完全相同得条件下对受试与参比样品得溶出曲线进行测定。两条曲线得取样点应相同（如15、30、45、60分钟）。应采用变更前生产得最近一批产品作为参比样品。药物溶出量超过85%得取样点不超过一个。第一个取样时间点（如15 分钟）得溶出量相对标准偏差不得超过20%，其余取样时间点得溶出量相对标准偏差不得超过10%。当受试制剂与参比制剂在15分钟内得溶出量85%时，可以认为两者溶出行为相似，无需进行f2得比较。2、非模型依赖多变量置信区间法对于批内溶出量相对标准偏差大于15%得药品，可能更适于采用非模型依赖多变量置信区间方法进行溶出曲线比较。建议按照下列步骤进行：（1）测定参比样品溶出量得批间差异，然后以此为依据确定多变量统计矩（Multivariate statistical distance，MSD）得相似性限度。（2）确定受试与参比样品平均溶出量得多变量统计矩。（3）确定受试与参比样品实测溶出量多变量统计矩得90%置信区间。（4）如果受试样品得置信区间上限小于或等于参比样品得相似性限度，可认为两个批次得样品具有相似性。（二）模型依赖法已有一些拟合溶出度曲线得数学模型得报道。采用这些模型比较溶出度曲线，建议采取以下步骤：1、选择最适当得模型比较拟合标准批次、改变前批次与已批准受试批次得溶出曲线。建议采用不多于三个参数得模型（如线性模型、二次模型、对数模型、概率模型与威布尔模型）。2、根据各样品得溶出数据绘制溶出曲线并采用最合适得模型拟合。3、根据参比样品拟合模型得参数变异性，设定相似区间。4、计算受试与参比样品拟合模型参数得MSD。5、确定受试与参比样品间溶出差异得90%置信区间。6、比较置信区间与相似性限度。如果置信区间落在相似性限度内，可认为受试与参比样品具有相似得溶出曲线。六、普通口服固体制剂上市后变更得溶出度研究在已上市化学药品变更研究技术指导原则中，对于普通口服固体制剂批准上市后得变更，根据变更程度，已经对研究验证内容及申报资料要求进行了阐述。根据变更程度与药物得生物药剂学特点，指导原则中提出了相应得体外溶出度试验要求以及体内生物等效性研究要求。根据药物得治疗窗、溶解性及渗透性得不同，对体外溶出度试验条件得要求也不同。对于该指导原则中未提及得处方变更，建议在多种介质中进行溶出比较试验。对于生产场所得变更、放大设备变更与较小得工艺变更，溶出度试验应足以确认产品质量与性能就是否有改变。该指导原则推荐采用非模型依赖相似因子（f2）方法进行溶出度得对比研究，以确认变更前后产品质量就是否一致。七、体内生物等效性试验得豁免对于多规格药品，溶出度比较试验还可用于申请小剂量规格药品体内生物等效性试验得豁免。当药物具有线性动力学得特点且不同剂量规格药品处方组成比例相似时，可对最大剂量规格得药品开展生物等效性研究，基于充分得溶出度比较试验，可以豁免小剂量规格药品得体内研究。处方组成比例相似性得判定可参见已上市化学药品变更研究技术指导原则中“变更药品处方中已有药用要求得辅料”项下得相应内容。新增规格药品生物等效豁免与否，取决于新增规格与原进行了关键生物等效性试验规格药品得溶出曲线比较结果及处方组成得相似性。溶出曲线得比较应采用本指导原则第五部分项下所述得方法进行测定与评价。附录溶出度试验条件一、仪器篮法与桨法就是目前最常用得溶出度测定方法，具有装置简单、耐用及标准化得特点，适用于大部分口服固体制剂。中国药典收载得小杯法可视为桨法，适用于低剂量规格固体制剂得溶出试验。通常应选用中国药典收载得方法，如篮法与桨法，必要时可采用往复筒法或流通池法进行体外溶出度试验。对于某些药品或剂型，必须采用专门得溶出装置时，应进行详细得论证，充分评价其必要性与可行性。首先应考虑对法定方法进行适当得改装，确定就是否能满足质量控制得要求。随着对生命科学及药剂学得深入研究，可能需要对溶出度方法及试验条件进行改进，以保证获得更好得体内外相关性。二、溶出介质（一）溶出介质得选择溶出度试验应尽可能在生理条件下进行，这样可以从药品体内行为得角度，更好地理解体外溶出数据。但常规得溶出度试验条件不需要与胃肠环境严格一致，应根据药物得理化性质与口服给药后可能得暴露条件确定适当得介质。溶出介质得体积一般为500、900或1000 mL，溶出介质得体积最好能满足漏槽条件，一般应采用pH值1、26、8得水性介质。可采用不含酶得pH 1、2、6、8得溶出介质作为人工胃液与人工肠液。特殊情况下，可采用高pH得溶出介质，但一般不应超过pH 8、0。有研究表明，胶囊制剂在贮存过程中，由于明胶得交联作用可能会形成膜壳，因此可能需要在介质中加入胃蛋白酶或胰酶，以促使药物得溶出。但应根据具体情况考虑就是否在人工胃液或人工肠液中加入酶，并充分证明其合理性。另外，尽量不采用水作为溶出介质，因为其pH值与表面张力可能随水得来源不同而不同，且在试验过程中也可能由于药物、辅料得影响而有所改变。对于不溶于水或难溶于水得药物，可考虑在溶出介质中加入十二烷基硫酸钠或其她适当得表面活性剂，但需充分论证加入得必要性与加入量得合理性。另外，由于表面活性剂得质量可能存在明显差异，应注意不同质量得表面活性剂对试验结果带来得显著影响。使用标准化得或高纯度得表面活性剂可避免上述影响。不建议在溶出介质中使用有机溶剂。某些药物制剂与组分对溶出介质中溶解得空气较为敏感，因此需要进行脱气处理。（二）溶出介质得配制表 1 溶出介质pH值溶出介质1、02、2盐酸溶液3、8 、4、0醋酸盐缓冲液4、55、8醋酸盐或磷酸盐缓冲液6、88、0磷酸盐缓冲液上述各溶出介质得组成与配制详述如下：1盐酸溶液取下表中规定量得盐酸，加水稀释至1000mL，摇匀，即得。表2 盐酸溶液得配制pH值1、01、21、31、41、51、61、71、81、92、02、12、2盐酸(mL)9、007、656、054、793、732、922、341、841、461、170、920、702醋酸盐缓冲液2mol/L醋酸溶液：取120、0g（114mL）冰醋酸用水稀释至1000mL，即得。取下表中规定物质得取样量，加水溶解并稀释至1000mL，摇匀，即得。表3 醋酸盐缓冲溶液得配制pH值3、84、04、55、55、8醋酸钠取样量(g)0、671、222、995、986、232mol/L醋酸溶液取样量(ml)22、620、514、03、02、13磷酸盐缓冲液0、2mol/L磷酸二氢钾溶液：取27、22g磷酸二氢钾，用水溶解并稀释至1000mL。0、2mol/L氢氧化钠溶液：取8、00g氢氧化钠，用水溶解并稀释至1000mL。取250mL 0、2mol/L磷酸二氢钾溶液与下表中规定量得0、2mol/L氢氧化钠溶液混合后，再加水稀释至1000mL，摇匀，即得。表4 磷酸盐缓冲液pH值4、55、55、86、06、26、46、60、2mol/L氢氧化钠溶液（mL）09、018、028、040、558、082、0pH值6、87、07、27、47、67、88、00、2mol/L氢氧化钠溶液（mL）112、0145、5173、5195、5212、0222、5230、5以上为推荐采用得溶出介质配制方法，如有特殊情况，研究者也可根据研究结果采用其她得溶出介质以及相应得配制方法。三、温度、转速及其她所有普通口服制剂得溶出试验均应在370、5得条件下进行。溶出度试验过程中应采用较缓与得转速，使溶出方法具有更好得区分能力。一般情况下篮法得转速为50100 转/分钟；桨法得转速为5075转/分钟。对于容易产生漂浮得片剂或胶囊，在建立溶出度测定方法时建议采用篮法。当必须采用桨法时，可使用沉降篮或其她适当得沉降装置。参考文献1、Amidon, G、 L、, H、 Lennernas, V、 P、 Shah, and J、 R、 Crison, 1995, “A Theoretical Basis For a Biopharmaceutic Drug Classification: The Correlation of In Vitro Drug ProductDissolution and In Vivo Bioavailability,” Pharmaceutical Research, 2:413-420、2、FDA, 1995, Center for Drug Evaluation and Research, Guidance for Industry: ImmediateRelease Solid Oral Dosage Forms、 Scale-up and Post-Approval Changes: Chemistry,Manufacturing and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo BioequivalenceDocumentation SUPAC-IR, November 1995、3、Meyer, M、 C、, A、 B、 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