四川大学医学免疫学4细胞因子.pptx

第第 四四 讲讲细胞因子&白细胞分化抗原和黏附分子主主 要要 内内 容容n细胞因子的分类细胞因子的分类n细胞因子的共同特性细胞因子的共同特性n细胞因子的生物学作用细胞因子的生物学作用n细胞因子受体细胞因子受体 第五章 细胞因子细胞因子n细胞因子（细胞因子（cytokine,CK）n是一种主要由参与固有免疫和适应性免疫应是一种主要由参与固有免疫和适应性免疫应答的细胞合成分泌的小分子蛋白质答的细胞合成分泌的小分子蛋白质,能调节能调节细胞生长细胞生长,分化成熟分化成熟,功能维持和免疫应答功能维持和免疫应答;参与炎性反应参与炎性反应,创伤愈合和肿瘤消长等创伤愈合和肿瘤消长等.第一节 细胞因子的分类n按其主要生物学功能分类按其主要生物学功能分类n1.白细胞介素（白细胞介素（interleukin,IL)n淋巴细胞淋巴细胞,单核细胞或其他非单个核细胞单核细胞或其他非单个核细胞产生产生n调节细胞间的相互作用调节细胞间的相互作用,参与免疫调节参与免疫调节,造造血及炎性反应血及炎性反应.n2.干扰素（干扰素（interferon,IFN）：）：I型，型，II型型n抗病毒抗病毒,抗肿瘤抗肿瘤,免疫调节免疫调节,控制细胞增殖及控制细胞增殖及引起发热等引起发热等n白细胞白细胞,成纤维细胞和活化成纤维细胞和活化T细胞产生细胞产生n3.肿瘤坏死因子（肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor,TNF）：）：，n单核吞噬细胞和活化单核吞噬细胞和活化T T细胞产生细胞产生n杀伤肿瘤细胞杀伤肿瘤细胞,参与免疫调节参与免疫调节,发热和炎症发热和炎症的发生的发生n恶病质素恶病质素n4.集落刺激因子（集落刺激因子（colony stimulating factor,CSF）n刺激不同发育阶段的造血干细胞和祖细胞刺激不同发育阶段的造血干细胞和祖细胞增殖分化增殖分化,还可促进成熟细胞的功能还可促进成熟细胞的功能.n巨噬细胞巨噬细胞CSFCSF（M-CSFM-CSF）、粒细胞）、粒细胞CSFCSF（G-G-CSFCSF）、巨噬细胞）、巨噬细胞/粒细胞粒细胞CSFCSF（GM-CSFGM-CSF）、）、干细胞干细胞CSFCSF（SCFSCF）、红细胞生成素）、红细胞生成素（EPOEPO）等。）等。n5.生长因子（生长因子（growth factor,GF）n介导不同类型细胞生长和分化介导不同类型细胞生长和分化nTGF-,NGF,EGF等等n6.趋化因子（趋化因子（chemokine）n对不同靶细胞具有趋化效应的细胞因子家对不同靶细胞具有趋化效应的细胞因子家族族n化学趋化活性化学趋化活性,在细胞黏附在细胞黏附,脱颗粒与生物脱颗粒与生物活行介质释放活行介质释放,血管生成血管生成,造血细胞和免疫造血细胞和免疫细胞发育细胞发育,淋巴器官起源中起作用淋巴器官起源中起作用.第二节 细胞因子的共同特性n一一 理化特性理化特性n绝大多数分子量为绝大多数分子量为2.5104糖蛋白。糖蛋白。n多以多以单体单体形式存在，少数为二聚体（如形式存在，少数为二聚体（如IL-12）或三聚体（如）或三聚体（如TNF）。）。n多数编码基因为单拷贝基因多数编码基因为单拷贝基因,并由并由45个外显个外显子和子和34个内含子组成个内含子组成.n二产生特点产生特点n多源性和重复性多源性和重复性:一种细胞可产生多种不同的细胞因一种细胞可产生多种不同的细胞因子子.如单核巨噬如单核巨噬 细胞可以产生细胞可以产生IL-1、6、8、10、TNFGM-CSFIFN-及及TGF-等等.多种细胞在不同条多种细胞在不同条件下亦可分泌同一种细胞因件下亦可分泌同一种细胞因 子子,如如IL-l主要由单核主要由单核-巨噬细胞产生，巨噬细胞产生，B细胞、细胞、NK细胞、成纤维细胞分泌细胞、成纤维细胞分泌IL-l。n瞬时性瞬时性n多由活化细胞产生多由活化细胞产生 n三作用特点作用特点n自分泌或旁分泌自分泌或旁分泌n高效性：细胞因子与其受体以高亲和力结合，高效性：细胞因子与其受体以高亲和力结合，微量即可发挥作用。微量即可发挥作用。n通过结合靶细胞上相应受体发挥作用。通过结合靶细胞上相应受体发挥作用。作用方式：自分泌，旁分泌，内分泌作用方式：自分泌，旁分泌，内分泌Autocrine(自分泌）自分泌）T cellIL-2IL-2RParacrine(旁分泌）旁分泌）T cellIL-12IL-12REndocrine(内分泌）内分泌）:IL-1,IL-6,TNFa与受体结合而发挥作用与受体结合而发挥作用MfCD4NKIL-12RIL-12IL-12Rn作用的复杂性作用的复杂性n多效性多效性n重叠性：不同的细胞因子可作用于同一种细胞，重叠性：不同的细胞因子可作用于同一种细胞，产生相同或相似的生物学效应。产生相同或相似的生物学效应。n协同性协同性n拮抗性拮抗性n网络性:细胞因子调节网络n多样性:介导调节免疫应答,炎性反应,促进细胞增殖,分化成熟,刺激造血等n非特异性:作用无选择性和针对性第三节 细胞因子的生物学作用细胞因子的生物学作用n调节免疫应答调节免疫应答n在免疫应答识别阶段 IFN可诱导MHC-类分子表达，促进抗原提呈；IL-10可起相反的作用，抑制抗原提呈n在增殖和分化阶段 IL-2、4、5、6等均可促进T、B细胞活化、增殖和分化，而TGF-则起抑制作用n在效应阶段 趋化因子可趋化炎性细胞，巨噬细胞活化因子（如TNF-，IL-1、IFN-、GM-CSF等）可使巨噬细胞活化，增强其吞噬和杀伤功能。n刺激造血刺激造血 某些细胞因子如IL-3可刺激多能干细胞和祖细胞的增殖和分化；GM-CSF、G-CSF、M-CSF可促进粒细胞和巨噬细胞增殖分化；EPO则可促进红细胞生成n与神经内分泌系统构成机体调节网络与神经内分泌系统构成机体调节网络n细胞因子对神经-内分泌的调节 多种细胞因子（如IL-1、IL-6、TNF等）可促进星形细胞有丝分裂；bFGF可参与神经元的分化、存活和再生，刺激神经胶质细胞移行。IL-1、TNF、IFN-等可诱导下丘脑合成和释放促皮质释放因子，诱导垂体释放ACTH，促进皮质激素的释放。IL-1、IL-6可直接作用于体温调节中枢引起发热。IL-1、TNF-、IFN-可抑制甲状腺合成和释放甲状腺素。n神经-内分泌系统对细胞因子的影响 应急时交感神经兴奋，使儿茶酚胺和糖皮质内固醇释放增多，进而抑制IL-1、TNF的合成和分泌。n参与细胞凋亡 n细胞因子直接诱导细胞凋亡 TNF-在体外可诱导肿瘤细胞、树突状细胞、大鼠肝细胞和小鼠胸腺细胞凋亡。IL-2可诱导抗原刺激后的TCR细胞凋亡。IL-4可诱导IL-2、LPS激活的单核/巨噬细胞凋亡。n细胞因子参与对细胞凋亡的调节 Fas抗原与其配体或抗体结合后可介导细胞凋亡。IL-2、TNF、IFN-可促进Fas抗原的表达，从而介导细胞凋亡。某些细胞因子（如IL-1，IL-3，IL-5，TNF，GM-CSF等）可通过影响某些肿瘤原癌基因（c-myc,c-cos等）表达而参与调节细胞凋亡。某些细胞因子则可抑制细胞凋亡，如IL-3可阻止肥大细胞凋亡，IL-2，IL-7可抑制T细胞凋亡促进增殖。第四节 细胞因子受体 （cytokine receptor,CKR）一、细胞因子受体结构和分类一、细胞因子受体结构和分类二、细胞因子受体中的共用链二、细胞因子受体中的共用链三、可溶性细胞因子受体三、可溶性细胞因子受体胞外配体结合区、跨膜区、胞内区胞外配体结合区、跨膜区、胞内区根据根据CKRCKR三个区域三个区域cDNAcDNA序列及胞膜外区氨基酸序列及胞膜外区氨基酸序列的同源性和结构特征，将序列的同源性和结构特征，将CKRCKR分为：分为：（一）造血细胞因子受体超家族（一）造血细胞因子受体超家族（二）（二）肿瘤坏死因子受体超家族肿瘤坏死因子受体超家族（三）免疫球蛋白超家族受体（三）免疫球蛋白超家族受体（四）（四）趋化因子受体趋化因子受体一、细胞因子受体结构和分类 CKRCKR多为两个或两个以上的异源二聚体或多聚多为两个或两个以上的异源二聚体或多聚体，常包括特异性配体结合链和信号转导链。体，常包括特异性配体结合链和信号转导链。共用链：共用链：一条肽链参与多种一条肽链参与多种CKRCKR的组成，称为的组成，称为“共用链共用链”，主要与，主要与信号转导有关。特异性配体结合链称为信号转导有关。特异性配体结合链称为“私有链私有链”。CKCK功能的重叠性主要是由功能的重叠性主要是由CKRCKR共用链共用链决定的。决定的。二、细胞因子受体中的共用链细胞因子受体共用链细胞因子受体共用链 三、可溶性细胞因子受体(sCKR)sCKR sCKR sCKR sCKR 是是是是CKRCKRCKRCKR的一种特殊形式。的一种特殊形式。的一种特殊形式。的一种特殊形式。sCKRsCKRsCKRsCKR的氨基酸的氨基酸的氨基酸的氨基酸序列与序列与序列与序列与mCKR mCKR mCKR mCKR 胞膜外区同源，仅缺少跨膜区和胞胞膜外区同源，仅缺少跨膜区和胞胞膜外区同源，仅缺少跨膜区和胞胞膜外区同源，仅缺少跨膜区和胞质内区。通过膜受体脱落或质内区。通过膜受体脱落或质内区。通过膜受体脱落或质内区。通过膜受体脱落或mCKRmCKRmCKRmCKR的不同剪接而形的不同剪接而形的不同剪接而形的不同剪接而形成。成。成。成。sCKRsCKRsCKRsCKR与细胞因子特异性结合，但亲和力一般与细胞因子特异性结合，但亲和力一般与细胞因子特异性结合，但亲和力一般与细胞因子特异性结合，但亲和力一般比比比比mCKRmCKRmCKRmCKR低。低。低。低。可溶性细胞因子受体形成机制sCKR生物学功能生物学功能1.将细胞因子转运至机体相关部位，增加局部细胞 因子浓度，有利于细胞因子在局部发挥作用。2.作为膜受体的清除机制,是使细胞对细胞因子的 反应降低.3.与膜受体竞争结合细胞因子，下调相应细胞因子的作用。4.一些sCKR和相应细胞因子特异性结合后，再与靶细胞表面细胞因子受体的信号转导亚单位结合，上调相应细胞因子的生物作用。第六章第一节第一节 人白细胞分化抗原人白细胞分化抗原n免疫细胞间相互识别及传递信息的物质免疫细胞间相互识别及传递信息的物质基础是表达于细胞膜表面的功能分子，基础是表达于细胞膜表面的功能分子，即细胞表面标志即细胞表面标志（surface marker），），包括多种表面抗原、表面受体和其他分包括多种表面抗原、表面受体和其他分子。子。n白细胞分化抗原白细胞分化抗原(leukocyte differentiation antigen,LDA)n是指不同谱系白细胞在正常分化、成熟的不是指不同谱系白细胞在正常分化、成熟的不同阶段及活化过程中同阶段及活化过程中出现或消失出现或消失的细胞表面的细胞表面标志标志,多属跨膜糖蛋白多属跨膜糖蛋白,分为膜外区、跨膜区、分为膜外区、跨膜区、胞质区。胞质区。n此类抗原除在白细胞表达外，也可在此类抗原除在白细胞表达外，也可在红系和巨核细胞红系和巨核细胞/血小板谱系表达；亦血小板谱系表达；亦广泛分布于血管内皮细胞、成纤维细广泛分布于血管内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞和神经内分泌细胞等非胞、上皮细胞和神经内分泌细胞等非造血细胞。造血细胞。n人白细胞分化抗原的鉴定与分类人白细胞分化抗原的鉴定与分类n应用以单克隆抗体鉴定为主的聚类分析法应用以单克隆抗体鉴定为主的聚类分析法,将不同实将不同实验室所鉴定的同一白细胞分化抗原归为同一个验室所鉴定的同一白细胞分化抗原归为同一个分化分化群群（cluster of differentiation，CD），并以序号表），并以序号表示不同的分化群。示不同的分化群。nCD也可指单克隆抗体群，但在实际研也可指单克隆抗体群，但在实际研究中若无特别说明，究中若无特别说明，CD主要是指分化主要是指分化抗原，即细胞膜分子的命名编号（抗原，即细胞膜分子的命名编号（1339）。）。nCD分子参与机体多种重要的生理和病分子参与机体多种重要的生理和病理过程理过程.第二节 黏附分子n黏附分子黏附分子（adhesion molecules,AM）n是一类介导细胞与细胞间或细胞与细胞外基是一类介导细胞与细胞间或细胞与细胞外基质间相互接触、结合和作用的一类分子质间相互接触、结合和作用的一类分子,多多为糖蛋白。以为糖蛋白。以配体配体-受体结合受体结合的形式发挥作的形式发挥作用，使细胞间或细胞与基质间发生黏附，参用，使细胞间或细胞与基质间发生黏附，参与细胞的识别、活化、信号转导及生长、分与细胞的识别、活化、信号转导及生长、分化、迁移等过程，是免疫应答、炎症反应等化、迁移等过程，是免疫应答、炎症反应等发生的分子基础。发生的分子基础。n分布分布n广泛分布于几乎所有细胞表面广泛分布于几乎所有细胞表面,也可成也可成为可溶性的黏附分子分布于细胞外基为可溶性的黏附分子分布于细胞外基质中。质中。据黏附分子结构特点可将其分为：据黏附分子结构特点可将其分为：（一）免疫球蛋白超家族（一）免疫球蛋白超家族（二）整合素家族（二）整合素家族（三）选择素家族（三）选择素家族（四）钙黏蛋白家族（四）钙黏蛋白家族（五）其他黏附分子（五）其他黏附分子分 类（一）免疫球蛋白超家族（一）免疫球蛋白超家族(IgSF)(IgSF)概概念念:是是一一类类肽肽链链折折叠叠方方式式与与IgIg相相似似,其其氨氨基基酸酸组组成成与与IgIg高高度度同同源源的的黏黏附附分分子子，包包括括TCRTCR、BCRBCR，MHCIMHCI和和MHCIIMHCII类抗原等。类抗原等。功功能能:主主要要介介导导细细胞胞间间相相互互识识别别和和作作用用及及对对抗抗原原的的识别。识别。（二）整合素家族（二）整合素家族(integrin family)n概概念念：一一类类主主要要介介导导细细胞胞与与细细胞胞外外基基质质黏黏附附，使细胞得以附着形成整体的黏附分子。使细胞得以附着形成整体的黏附分子。n功功能能:主主要要介介导导细细胞胞与与ECMECM粘粘附附，以以及及白白细细胞胞与血管内皮细胞黏附。与血管内皮细胞黏附。（三）（三）选择素家族选择素家族(selectin family)n n 全名是选择凝集素，包括全名是选择凝集素，包括全名是选择凝集素，包括全名是选择凝集素，包括L-L-L-L-、P-P-P-P-、E-E-E-E-选择素，配选择素，配选择素，配选择素，配体是寡糖基团。体是寡糖基团。体是寡糖基团。体是寡糖基团。n n 功能功能功能功能:主要介导血液流动状态下白细胞与血管内主要介导血液流动状态下白细胞与血管内主要介导血液流动状态下白细胞与血管内主要介导血液流动状态下白细胞与血管内皮细胞的局部黏附皮细胞的局部黏附皮细胞的局部黏附皮细胞的局部黏附。（四）钙黏蛋白（四）钙黏蛋白(cadherin)家族家族n概念：一类依赖概念：一类依赖CaCa2+2+抵抗蛋白酶水解作用抵抗蛋白酶水解作用,介导细介导细胞间相互聚集的黏附分子；目前已知的钙黏素家胞间相互聚集的黏附分子；目前已知的钙黏素家族共有族共有3 3个：个：E-E-cadherin（见于成人上皮细胞）（见于成人上皮细胞）、N-N-cadherin （见于成人神经组织）、（见于成人神经组织）、P-P-cadherin（见于胎盘和上皮组织）等（见于胎盘和上皮组织）等.n功能：参与介导同型细胞间的黏附作用；调节胚功能：参与介导同型细胞间的黏附作用；调节胚胎形态发育和实体组织形成与维持。胎形态发育和实体组织形成与维持。n功能功能n参与免疫细胞的发育、分化、免疫应答和免参与免疫细胞的发育、分化、免疫应答和免疫调节疫调节n炎症过程中介导白细胞与血管内皮细胞黏附炎症过程中介导白细胞与血管内皮细胞黏附n促使淋巴细胞归巢促使淋巴细胞归巢n粘附分子与肿瘤粘附分子与肿瘤n参与伤口愈合和血栓形成参与伤口愈合和血栓形成下一讲主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体