药物临床试验数据现场核查要点(注释版).pdf

-1-附件填写说明：在如下填写说明中：蓝色字体为说明性文字，作为自查过程的参考；凡发现不符合条目中要求的情况，须将每个问题详细描述在各个条目下方。药物临床试验数据现场核查要点序号现场核查要点一、期临床试验、人体生物等效性(BE)/人体药代动力学(PK)试验、疫苗临床试验数据现场核查要点通用内容1.临床试验条件与合规性（含各方在临床试验项目中职责落实）1.1*临床试验单位承担药物临床试验的条件与合规性：1.1.1临床试验须在具有药物临床试验机构资格的医院内进行（含具有一次性临床试验机构资格认定的批件），落实临床试验条件是否支持试验项目实际的实施过程。查看 CFDA 临床试验机构资格认定证书或公告，以确认该试验进行时机构具备资格，确认资质认定证书包含该试验的专业。1.1.2具有合法的药物临床试验批件。核对药物临床试验批件，核对所列试验与实际试验方案是否完全一致（包括试验药物的剂型、剂量等）；批件中特别提出的建议是否有在方案体现等。1.1.3核对项目开始实施时间与国家食品药品监督管理总局药物临床试验批件时间相符性。核对 CFDA 批件日期和中心启动（SIV）日期，SIV 时间需在 CFDA 批件日期之后；1.2 伦理审查批件及记录的原始性及完整性：1.2.1有出席伦理审查会议的签到表和委员讨论的原始记录。签到表可以通过查看伦理批件确认，核查签到表人数及组成是否符合GCP 要求。由于委员讨论的原始记录属于伦理委员会内部文件并且可能不一定提供给监查员查看，因此须向机构或伦理负责人员确认委员讨论原始记录是否存档，然后备注：“经与 xx（职位，如机构秘书）确认，委员讨论的原始记录为伦理委员会内部文件，已按规定保存完整。”如可能，请提供存档负责人的联系方式。1.2.2委员表决票及审查结论保存完整且与伦理审批件一致。查看伦理委员会批件，其中须包含委员最终投票结论（表决意见）和审查结论；-2-关于委员表决票的详细信息须向机构工作人员确认后备注：“经与 xx（职位，如机构秘书）确认，委员表决票为伦理委员会内部文件，已按规定保存完整。”1.3 临床试验合同经费必须覆盖临床试验所有开支（含检测、受试者营养/交通费补贴、研究者观察费等）。考虑三种情况：1.合同由申办者和研究中心签订，由CPM 通过申办者确认；2.合同由 CRO 和研究中心签订，由CPM 邮件确认；3.CRC 的费用，由 SMO 或研究中心（CRC 雇用方）确认；确认本中心的主协议、修订协议以及方案相关规定（注意患者的检查费用），确保涵盖所有试验开支。核查患者交通费补贴是否有签收单或其他文件确认已给予患者。1.4 申办者/合同研究组织（CRO）按照药物临床试验管理规范（GCP）原则、方案及合同承担相应职责的文件和记录（如合同或方案中规定的项目质量管理责任及监查、稽查相关记录等）。查看以下文件是否完整：1.交叉核对监查确认信(confirmation letter)、随访信(follow-up letter)、监查记录（签到）表（monitoring log）2.确认启动访视报告是否存档，报告中参会人员与签到表及培训记录是否一致3.随访信是否包含待解决事项，并确认是否及时解决并记录完好4.稽查确认函及证书（如有）交叉比对确认信/随访信/签到表的日期一致。核对监查次数与分中心小结报告中是否一致。2.临床试验部分（以研究数据的真实完整性为关注点）2.1 受试者的筛选/入组相关数据链的完整性：2.1.1*申报资料的总结报告中筛选、入选和完成临床试验的例数与分中心小结表及实际临床试验例数一致，若不一致须追查例数修改的环节。核对总结报告、分中心小结报告、筛选/入选表、完成试验受试者编码目录/鉴认代码表，核对筛选、入选及完成的病例数在以上不同文件中是否均一致。2.1.2*方案执行的入选、排除标准符合技术规范（如实记录体检、血尿常规、血生化、心电图等详细内容），其筛选成功率为多少？（含有证据的初筛受试者例数）。筛选成功率=入组数/筛选数 x100%=X%。核对 HIS 系统确认筛选入选访视相关操作均符合方案要求并记录完好。确认入排标准相关病史均可溯源；入/排标准中涉及资料是否齐全：根据项目组要求，核对患者是否满足入排标准，核对方案流程图中筛选访视的所有操作流程均符合要求，并有完整的原始记录。确认筛选入选表中患者筛选失败原因与原始病历中的记录一致。2.1.3*受试者代码鉴认表或筛选、体检等原始记录涵盖受试者身-3-份鉴别信息（如姓名、住院号/门诊就诊号、身份证号、联系地址和联系方式等），由此核查参加临床试验受试者的真实性。确认受试者鉴认代码表及原始记录是否包含足够的患者身份识别信息。2.1.4对受试者的相关医学判断和处理必须由本机构具有执业资格的医护人员执行并记录，核查医护人员执业许可证及其参与临床试验的实际情况。对照研究者简历、医师执业证书、GCP 证书、培训记录及授权表确认研究人员资质；医学相关职责均需有本中心执业医师资格的人员完成（在卫计委网站上核对医师执业证书的真实性以及执业地点是否为本中心）；根据项目组要求核对原始记录中授权研究者的职责是否与授权表中的分工一致、尤其是检验报告判断及AE报告等信息是否由授权并有资质的人员完成及签署。2.1.5受试者在方案规定的时间内不得重复参加临床试验。根据规定查看 HIS 中患者所有可获得的门诊、住院记录中有无在本试验过程中参与其他临床试验。如方案对于重复筛选有特殊要求，核对原始记录中是否有相应记录，以确定是否有违反情况；2.2 知情同意书的签署与试验过程的真实完整性：2.2.1已签署的知情同意书数量与总结报告中的筛选和入选病例数一致。确认研究中心伦理委员会批准的所有版本的知情同意书，核对所有受试者是否已签署适用的知情同意书；核对签署的知情同意书数量与总结报告中的筛选例数是否一致。如项目在研/尚未结束则须确保已签知情同意书的数量与筛选例数一致；2.2.2所有知情同意书签署的内容完整、规范（含研究者电话号码，签署日期等）。核查所有患者的ICF，确认相关信息均填写完整（包括但不限于研究者姓名/电话、伦理电话/地址、患者补偿费用等）。核查患者的 ICF 实际签署时间与筛选表中记录是否一致，相应日期的研究病历中是否有完整的知情同意过程记录。2.2.3知情同意签署时间不得早于伦理批准时间，记录违规例数。对比查看日期，尤其是更新版知情同意书；知情同意书版本号及版本日期该知情同意书对应的伦理批件日期及首例患者签署时间2.2.4*知情同意书按规定由受试者本人或其法定代理人签署（必要时，多方核实受试者参加该项试验的实际情况）。对比查看：知情同意书受试者鉴认代码表/筛选入选表知情同意过程记录（是否有与法定代理人关系描述）对比查看签字笔迹（不同版本的同一受试者的签字是否一致；受试者文件如交通费领取单、日记卡等签字笔迹是否一致）-4-2.3 临床试验过程记录及临床检查、化验等数据的溯源：2.3.1临床试验的原始记录，如执行方案、病例报告表（CRF）、采血记录、接种记录、观察记录、受试者日记卡等保存完整；核查任何一项不完整、不真实的数据。注意区分不完整和不真实，不完整的情况需要记录，不真实的情况立即内部上报；留意本地实验室采血时间，如有异常，须在ISF 中在 NTF或 SD identification log中说明。根据项目要求，确认需核查的病例数；根据方案中访视流程，逐项确认每次访视涉及的所有原始记录是否完整，是否真实；重点关注试验的“主要疗效指标”和“安全性指标”；核对同一信息在不同的原始资料中是否一致。2.3.2核查 CRF记录的临床试验过程（如访视点、接种时间、采血点、观察时间等）与执行方案的一致性；核查任何一项不一致、不真实的数据。查看试验过程中发现的方案违背的记录及伦理委员会签收记录是否保存完整；注：部分 eCRF 会对超窗等系统性违背出auto-query，这些违背在研究中心回复确认后均会体现在总结报告中，请确认是否都已经汇报伦理委员会，尤其在非100%SDV 项目中。2.3.3*核查 CRF中的检查数据与检验科、影像科、心电图室、内镜室（LIS、PACS等信息系统）/等检查数据一致；核实任何一项不一致/不能溯源的数据。事先确认试验相关科室可否提供核查条件，如无法提供核查条件，则应在 HIS系统中查看检查结果的数据。确认研究中心系统数据备份情况并记录在自查报告中。核查相应科室的数据与CRF的数据是否一致，是否均可溯源。确认心电图等热敏纸打印报告是否有复印签字后存档。2.3.4核查 CRF中的数据和信息与住院病历（HIS）中入组、知情同意、用药医嘱、访视、病情记录等关联性记录；核实完全不能关联的受试者临床试验的实际过程。核查试验受试者在筛选前及试验期间有无住院记录，如有，确认住院病历中入排标准相关信息、用药医嘱、病情记录等信息是否与CRF记录一致及是否符合方案的要求。在受试者试验过程中记录和报告的数据及访视信息须与HIS中其他就诊信息相一致，即视为关联。2.3.5核查门诊受试者的CRF中入组、访视、病情记录等信息与门诊病历（研究病历）的关联性（必要时，可通过医院HIS 系统核查门诊就诊信息）。核对 HIS系统，确认受试者在筛选前及试验期间的所有门诊记录；核对门诊病历的信息是否与 CRF中数据一致。在受试者试验过程中记录和报告的数据及访视信息须与HIS中其他就诊信息相一致，即视为关联。注意关注是否存在合并用药需要院内门诊系统开药，该信息是否与病历记录内容一致。2.3.6受试者用药应有原始记录，如受试者日记卡或医嘱或原始病文盲患者或者其他由独立见证人签署的情况需具体描述-5-历（住院/门诊/研究病历）等；核查记录的完整性（用药时间、用药量等）及其原始性。查看药品发放/回收记录、医嘱、日记卡是否完整。确认方案中对于用药时间、用药间隔、用药量等有无具体要求，如有，具体数据是否记录完整。查看完整性及原始性。注意核对首次用药时间在原始资料中有无完整记录。2.3.7*CRF/研究病历中的临床检查数据与总结报告一致（2.3.3款继续核查）；落实任何一项不一致数据发生的原由。确认 CRF数据是否完整。同时须CPM 或申办方确认统计部门或MW 部门在总结报告过程中是否保持数据一致；如果已经 100%SDV，则只需抽样查看检查数据与总结报告中的数据是否一致；如该项目未 100%SDV，则完整核对病历中记录的检查数据与总结报告的一致性。2.3.8核查 CRF的不良事件(AE)的记录及判断与原始病历/总结报告一致，核实并记录漏填的AE例数。核对总结报告和原始病历，确认AE、SAE是否记录完整并且一致。核对患者日记、实验室检查中判断为异常有临床意义的数值，HIS 系统中其余的门诊/住院记录等有无遗漏的AE；同时须 CPM 或申办方确认统计和MW 部门总结报告过程中是否有数据修改；2.4 CRF中违背方案和严重不良事件（SAE）例数等关键数据：2.4.1核查 CRF中合并用药记录与门诊/住院病历记载是否一致，核实并记录漏填的合并用药例数；若一致则核实其与总结报告是否一致。确认患者的所有门诊/住院记录，关注其所有合并用药是否记录，是否与CRF记录及总结报告一致。住院患者：关注住院病程及医嘱单中所有合并用药是否记录完整，与CRF是否一致。门诊患者：确认所有门诊记录均已获得（本院HIS 及门诊外院记录），研究者审阅并评估。对门诊病历中有异议的合并用药，研究者应备注说明合理的原因。2.4.2核查 CRF中违背方案的合并禁用药的记录与门诊/住院病历记载是否一致，核实并记录漏填合并方案禁用药的例数；若一致则核实其与总结报告是否一致。1.核对一致性：门诊/住院病历 vs.研究病历 vs.CRF 表 vs.总结报告2.相关 PD是否均已报告伦理委员会；2.4.3 CRF中偏离和/或违背方案相关记录和处理与实际发生例数（门诊/住院病历）及总结报告一致；核实并记录漏填的例数。对比查看以下文件：研究中心方案违背报告表，是否经由PI 签署，是否均已递交伦理委员会；CTMS/Inntrax 中记录的方案违背；与分中心小结/总结报告对比查看一致性；CPM 与统计部门确认PD是否按照方案进行数据统计并撰写总结报告，如统计部分由-6-申办方执行，则经由CPM 与之确认；2.4.4*CRF中发生的SAE处理和报告记录，与原始病历（住院病历、门诊/研究病历）、总结报告一致；核实并记录瞒填的例数。核对 HIS系统中受试者的所有住院记录，确认是否有漏报SAE。对比查看以下文件确认是否有漏报、缺报告；SAE原始记录，确认是否有漏报、晚报等。本院患者核对复印的住院病历与HIS 系统中的病历是否一致。SAE报告表(CFDA,PFDA，MOH，申办者)及发送成功确认（如快递底单、传真回执），伦理签收记录、机构签收记录（如适用）SAE在 CRF中的报告表2.5 试验用药品/疫苗的管理过程与记录：2.5.1*试验用药品/疫苗的来源和药检具有合法性（参比制剂的合法来源证明为药检报告、药品说明书等）。CRA 确认该中心试验过程中涉及所有批次的药检报告是否均存档并已递交伦理委员会，通过CPM 和申办方确认药检报告合法性2.5.2*试验用药品/疫苗的接收、保存、发放、使用和回收有原始记录；核实原始记录各环节的完整性和原始性。对比查看以下文件，确认所有记录保存完整：药物运输装箱单及签收单药物入出库登记表药物发放回收表、研究者处方（如适用）患者病历记录/日记卡药物返还/销毁记录（如适用）及销毁前清点确认表2.5.3*试验用药品/疫苗接收、保存、发放、使用、回收原始记录的数量一致，核实并记录各环节数量的误差。对比查看以下文件：药物运输装箱单及签收单药物入出库登记表药物发放回收表患者病历记录/日记卡药物返还/销毁记录（如适用）及销毁前清点确认表试验药物的清点：寄往研究中心药物总量=现库存量+已发放给患者总量+患者已返还总量（已使用+未使用）+隔离/损毁（如适用）+已回收/销毁总量2.5.4试验用药品/疫苗运输和储存过程中的温度均符合要求。查看以下文件：药品运输签收单签收日期-7-运输过程温度记录（如有）药品保存温度记录表（注意特殊情况：一人全年无休，长时间最高温最低温完全相同）超温的处理记录（如有）2.5.5试验用药品/疫苗批号与药检报告、总结报告等资料一致。对比药品包装标签、药检报告及IXRS分装单，查看批号是否可追溯并一致；总结报告一项对项目在研/尚未结束不适用，须注明。3.委托研究3.1 其他部门或单位进行的研究、检测等工作，是否有委托证明材料。委托证明材料反映的委托单位、时间、项目及方案等是否与申报资料记载一致。被委托机构出具的报告书或图谱是否为加盖其公章的原件。对被委托机构进行现场核查，以确证其研究条件和研究情况。如有委托外单位进行研究或检测的情况，包括申办者委托中心实验室、中心ECG 等的，须请CPM 确认委托单位、时间、项目及方案是否与申报资料一致。查看被委托机构出具的报告是否为加盖公章的原件，如没有或不适用，须由CPM 或申办者提供统一说明。2.6 临床试验的生物样本采集、保存、运送与交接记录：2.6.1*生物样本采集、预处理、保存、转运过程的各环节均有原始记录；追溯各环节记录的完整性和原始性。参考方案要求，查看记录是否完整；确认患者所有样本的采集、预处理、保存、转运过程均需有原始记录，确认是否记录完整。2.6.2血样采集时间与计划时间的变化与总结报告一致。查看方案计划的血样采集时间，对比研究中报告的血样采集时间是否一致，如有不一致，查看方案偏离报告表；2.6.3根据化学药品性质需进行特殊处理的生物样本采集、预处理应在方案中有规定，且原始记录与方案要求一致。如适用，根据方案要求4.其他4.1*出现下列情况，视为拒绝或逃避检查：-8-4.1.1拖延、限制、拒绝检查人员进入被检查场所或者区域的，或者限制检查时间的；不适用4.1.2无正当理由不提供或者规定时间内未提供与检查相关的文件、记录、票据、凭证、电子数据等材料的；不适用4.1.3以声称相关人员不在,故意停止经营等方式欺骗、误导、逃避检查的；不适用4.1.4拒绝或者限制拍摄、复印、抽样等取证工作的；不适用4.1.5其他不配合检查的情形。不适用二、人体生物等效性(BE)/人体药代动力学(PK)试验数据现场核查要点专有内容5.BE、PK生物样本检测部分（检测数据的真实完整性为重点）5.1 具备与试验项目相适应实验室检测设备与条件：5.1.1分析测试的关键实验设备、仪器应有相关维护记录。5.1.2*遵循药物I 期临床试验管理指导原则(试行),2011年12 月 2 日以后的试验项目须开启源计算机（采集原始数据的计算机）和工作站的稽查系统。5.2 生物样本检测实验过程记录的真实完整性：5.2.1生物样本检测实验须有完整的原始记录（包括实验单位、人员、日期、条件及实验结果等）；核实记录的完整和原始性。5.2.2*生物样本分析方法学确证的原始数据与总结报告一致。5.2.3*核查血药浓度数据与对应标准曲线计算的一致性；现场重新计算用以核实试验数据的真实性。5.3 生物样本的管理轨迹可溯源：5.3.1*生物样本有接收、入库、存放的原始记录，且记录完整（含样本标识、数量、来源、转运方式和条件、到达日期和到达时样本状态等信息）5.3.2贮存的生物样本有领取、存入的原始记录。-9-6.1 核查原始数据、统计分析和总结报告与锁定的数据库一致性：6.1.1*数据库锁定后是否有修改及修改说明；核实和记录无说明擅自修改的数据。须由 CPM 和数据管理部门（DM)和统计部门(Bios)确认；6.1.2*锁定数据库的入组、完成例数与实际发生的入组、完成例数对应一致；核实和记录不一致的例数。须由 CPM 和数据管理部门（DM)确认;6.1.3*核查锁定数据库与CRF和原始病历记录的主要疗效指标及安全性指标一致性(如有修改需进一步核查疑问表的修改记录)；记录检查例数和擅自修改的数据。5.3.3在规定期限内，该项目保存的生物样本留样及其原始记录；核查留存生物样本的实际数量及记录的原始性。5.4 分析测试图谱的可溯源性：5.4.1*图谱上的文件编码/测试样本编码与受试者生物样本编码的对应关系能够追溯；核实和记录不可追溯的环节。5.4.2所有纸质图谱包含完整的信息（进样时间、峰高/峰面积、血药浓度等）；核实和记录不完整的信息。5.4.3*核查未知样本、方法学验证样本及随行标准曲线、QC样本的图谱，并在源计算机溯源，核对其与工作站电子图谱的一致性；记录检查数量以及不一致和不可溯源的数量。5.4.4*核查未知样本、随行标曲、QC样本图谱其进样/采集时间与文件编码顺序、试验时间顺序的对应一致性；追踪和记录所有不一致的数据。5.4.5*纸质图谱数据与总结报告一致性，记录不一致数量。5.5*核查并记录影响Cmax、AUC等 BE评价数据手动积分。5.6 复测生物样本应有复测数量、复测原因、采用数据的说明。5.7*血药浓度/药代动力学/生物等效性的分析计算数据及结果在相应的软件上可重现，且与总结报告一致。三、期临床试验数据和疫苗临床试验数据现场核查要点专有内容6.、期临床试验/疫苗临床试验部分（以数据库的真实性为重点）-10-查看原始病历记录和锁定的CRF数据，核对主要疗效指标和安全性指标数据是否一致。具体同第 2.3.1-2.3.8部分6.1.4核对统计报告例数与锁定数据库的一致性。须由 CPM 和数据管理部门（DM)和统计部门(Bios)确认；6.1.5核对总结报告例数与锁定数据库的一致性。须由 CPM 和数据管理部门（DM)和统计部门(Bios)确认；