学术讨论—第十一节--阿片样镇痛药.ppt

第十一章第十一章 阿片阿片(pin)样镇痛药样镇痛药镇痛药是一类作用于中枢神经系统，选择性减轻痛镇痛药是一类作用于中枢神经系统，选择性减轻痛觉而不影响其它感觉的药物觉而不影响其它感觉的药物(yow)缺点：成瘾性、戒断症状及呼吸抑制缺点：成瘾性、戒断症状及呼吸抑制（Opioid Analgesics）第一页，共四十六页。分类分类(fn li)从植物药中提出从植物药中提出(t ch)的生物碱类的生物碱类合成镇痛药合成镇痛药半合成镇痛药半合成镇痛药内源性多肽内源性多肽第二页，共四十六页。受体激动剂受体激动剂5个手性中心个手性中心(zhngxn)：5R,6S,9R,13S,14R左旋体有效左旋体有效第一节第一节 吗啡及相关吗啡及相关(xinggun)的阿片样激的阿片样激动剂动剂一、吗啡一、吗啡(ma fi)的分子结构的分子结构第三页，共四十六页。立体结构立体结构(jigu)：“T”型型1）B环和环和C环：顺式连接，几乎环：顺式连接，几乎垂直垂直2）D环和环和C环：反式，同平面环：反式，同平面3）C环和环和E环：顺式，几乎垂直环：顺式，几乎垂直第四页，共四十六页。二、二、吗啡吗啡的结构的结构(jigu)修饰修饰1）羟基烃基化）羟基烃基化2）羟基酯化）羟基酯化3）N-烃基化和烃基化和14-羟基化羟基化4）7，8位双键和位双键和14-H改造改造(gizo)5）分子内引入）分子内引入C6 C14内乙烯桥内乙烯桥第五页，共四十六页。第二节第二节 合成合成(hchng)镇痛药镇痛药O 吗啡吗啡(ma fi)喃类喃类O 苯吗喃类苯吗喃类O 哌啶类哌啶类O 氨基酮类氨基酮类O 环己烷衍生物环己烷衍生物O 氨基四氢萘类氨基四氢萘类第六页，共四十六页。1.吗啡吗啡(ma fi)喃类喃类（Morphinans）z激动拮抗激动拮抗(ji kn)混合型药混合型药物（拮抗物（拮抗(ji kn)性镇痛药）性镇痛药）z阿片阿片受体拮抗剂，阿片受体拮抗剂，阿片受体激动剂受体激动剂 5倍倍z用于中重度止痛，麻醉的辅用于中重度止痛，麻醉的辅助药物助药物N-甲基吗啡喃镇痛甲基吗啡喃镇痛(zhn tn)作作用弱用弱引入引入3-羟基，左旋体称为左啡羟基，左旋体称为左啡诺，约为吗啡的诺，约为吗啡的6倍（强的倍（强的受受体激动剂）体激动剂）第七页，共四十六页。2.苯吗喃类（苯吗喃类（Benzomorphans）非那佐辛为非那佐辛为受体激动剂，受体激动剂，10倍倍喷他佐辛是第一个非麻醉性镇痛药，激动喷他佐辛是第一个非麻醉性镇痛药，激动/拮抗剂，拮抗剂，成瘾性很小成瘾性很小环佐辛镇痛环佐辛镇痛(zhn tn)及拮抗作用均较强及拮抗作用均较强第八页，共四十六页。3.哌啶类（哌啶类（Piperidines）T4苯基苯基(bn j)哌啶类哌啶类如：哌替啶如：哌替啶 PethidineT4苯氨基苯氨基(nj)哌啶类哌啶类如：芬太尼如：芬太尼 Fentanyl 在研究在研究(ynji)阿托品阿托品的类似物时意外发现的类似物时意外发现 第一个全合成第一个全合成 受体激动剂受体激动剂第九页，共四十六页。哌替啶的结构哌替啶的结构(jigu)改造改造$N取代基的改变取代基的改变(gibin)$反构酯和反构酯和甲基取代物甲基取代物$4-苯氨基哌啶苯氨基哌啶第十页，共四十六页。芬太尼芬太尼 Fentanyl阿片阿片(pin)受体激动剂受体激动剂短时强效镇痛药短时强效镇痛药外科手术前后的止痛外科手术前后的止痛第十一页，共四十六页。芬太尼的衍生物芬太尼的衍生物阿芬太尼阿芬太尼 25倍倍舒芬太尼的治疗指数舒芬太尼的治疗指数(zhsh)高，安全性好，高，安全性好，600-800倍倍二者起效快，维持时间短，临床用于手术中辅助二者起效快，维持时间短，临床用于手术中辅助麻醉麻醉 第十二页，共四十六页。芬太尼的衍生物芬太尼的衍生物瑞芬太尼作用时间短，无累积性阿片样效应，适瑞芬太尼作用时间短，无累积性阿片样效应，适用于诱导和维持全身用于诱导和维持全身(qun shn)(qun shn)麻醉期间止痛、插管麻醉期间止痛、插管和手术切口止痛等（和手术切口止痛等（受体激动剂受体激动剂）（+）-（3R,4S,2S）活性最强，）活性最强，13000倍倍第十三页，共四十六页。4.氨基氨基(nj)酮类（二苯基庚酮类、苯丙胺类）酮类（二苯基庚酮类、苯丙胺类）受体激动剂，与吗啡受体激动剂，与吗啡相当相当耐受性、成瘾性发生耐受性、成瘾性发生较慢，戒断症状轻较慢，戒断症状轻-戒戒毒药毒药心脏心脏(xnzng)QT间期延长、间期延长、尖端扭转型室性心动尖端扭转型室性心动过速过速第十四页，共四十六页。弱弱受体激动剂受体激动剂成瘾性很小成瘾性很小适用适用(shyng)(shyng)于由慢性病于由慢性病引起的疼痛引起的疼痛左旋体左旋体镇咳镇咳 第十五页，共四十六页。5.环己烷衍生物环己烷衍生物弱弱受体激动剂受体激动剂外消旋体外消旋体不抑制不抑制(yzh)(yzh)呼吸呼吸不影响心血管系统不影响心血管系统第十六页，共四十六页。6.氨基氨基(nj)四氢萘类四氢萘类激动激动激动激动(jdng)(jdng)/拮抗剂，成瘾性小拮抗剂，成瘾性小第十七页，共四十六页。第三节第三节 内源性阿片内源性阿片(pin)样肽样肽u1973年证实了鼠脑中存在阿片受体年证实了鼠脑中存在阿片受体u1975年发现了年发现了“脑啡肽脑啡肽”u内啡肽：从垂体中分离得到的与镇痛及精神活动内啡肽：从垂体中分离得到的与镇痛及精神活动(hu dng)相关的多肽（相关的多肽（-内啡肽的作用最强内啡肽的作用最强受受体的内源性配体）体的内源性配体）u强啡肽是已知的内源性阿片肽中活性最强的强啡肽是已知的内源性阿片肽中活性最强的 受体的内源性配体受体的内源性配体第十八页，共四十六页。u内源性镇痛物质的发现，为新药研究开辟了新的途径和方法内源性镇痛物质的发现，为新药研究开辟了新的途径和方法u抗酶解肽抗酶解肽改变内源性阿片肽分子改变内源性阿片肽分子(fnz)部分结构，阻断部分结构，阻断或延长其酶解作用时间可增强其药理效应或延长其酶解作用时间可增强其药理效应 Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Me-Met-NH2 美克法胺美克法胺u内啡肽降解酶抑制剂内啡肽降解酶抑制剂 二肽羧肽酶的抑制剂，可显著地加强电针和吗啡的镇痛效应，而二肽羧肽酶的抑制剂，可显著地加强电针和吗啡的镇痛效应，而这种加强可被纳洛酮逆转这种加强可被纳洛酮逆转第十九页，共四十六页。第四节第四节 阿片受体模型阿片受体模型(mxng)及构效关及构效关系系阿片受体：阿片受体：、进一步细分为进一步细分为1、2；1、2；1、2、3受体镇痛活性最强，成瘾性也最强，是产生副作用的主受体镇痛活性最强，成瘾性也最强，是产生副作用的主要要(zhyo)原因。原因。1受体为调节痛觉神经传导的高度亲和结合位受体为调节痛觉神经传导的高度亲和结合位点；而点；而2受体控制呼吸抑制作用受体控制呼吸抑制作用受体成瘾性小，镇痛作用也不明显受体成瘾性小，镇痛作用也不明显受体镇痛活性介于前两者之间，但在镇痛的同时有明显的受体镇痛活性介于前两者之间，但在镇痛的同时有明显的致焦虑作用，有证据表明致焦虑作用，有证据表明受体对受体对受体介导的反应有调节作受体介导的反应有调节作用用第二十页，共四十六页。镇痛药结构差异镇痛药结构差异(chy)大，镇痛作用类似大，镇痛作用类似相同药效构相同药效构象，特定受体部位结合象，特定受体部位结合阿片受体模型（三点结合模型）：阿片受体模型（三点结合模型）：不能区分激动剂和不能区分激动剂和拮抗剂拮抗剂第二十一页，共四十六页。阿片阿片受体模型受体模型(mxng)（三点结合模型（三点结合模型(mxng)）负离子部位，可与镇痛药分子的碱性中心（生理负离子部位，可与镇痛药分子的碱性中心（生理条件条件(tiojin)下带正电荷）缔合下带正电荷）缔合适合芳环的平坦区，可与镇痛药分子的芳环平面适合芳环的平坦区，可与镇痛药分子的芳环平面通过范德华力相互作用通过范德华力相互作用受体表面的凹槽刚好与烃基链部分相适应（凸出受体表面的凹槽刚好与烃基链部分相适应（凸出于平面）于平面）第二十二页，共四十六页。阿片阿片(pin)受体模型的受体模型的P、T亚结合部位亚结合部位刚性结构刚性结构(jigu)、N-取代基增大，激动剂取代基增大，激动剂拮抗剂拮抗剂刚性结构、刚性结构、3-OH取代，活性增强取代，活性增强芳环结构和芳环结构和N-取代基部分分别结合在受体表面分离的不取代基部分分别结合在受体表面分离的不同亚部位同亚部位第二十三页，共四十六页。阿片阿片(pin)受体激动剂的构效关系受体激动剂的构效关系第二十四页，共四十六页。阿片阿片(pin)受体激动剂的构效关系受体激动剂的构效关系I.一个芳香性结构的疏水性一个芳香性结构的疏水性平面平面II.一个叔胺氮原子的碱性中一个叔胺氮原子的碱性中心心III.连接它们两个的乙基链突出连接它们两个的乙基链突出(t ch)于环平面的前方于环平面的前方l芳环和碱性芳环和碱性N原子是强原子是强受体激受体激动剂的必要结构部分动剂的必要结构部分l3酚羟基使活性显著增强酚羟基使活性显著增强l叔胺结构对镇痛作用是必需的叔胺结构对镇痛作用是必需的lN原子上取代基的大小对具有原子上取代基的大小对具有激动或拮抗激动或拮抗(ji kn)活性有重要活性有重要影响影响第二十五页，共四十六页。阿片阿片(pin)受体激动剂受体激动剂中枢性中枢性受体激动剂（受体激动剂（U-50488）研究表明，在心脏研究表明，在心脏(xnzng)、血管、胃肠壁以及人的胎盘组织中都、血管、胃肠壁以及人的胎盘组织中都发现了发现了-受体的存在受体的存在外周选择性外周选择性-受体激动剂受体激动剂能减轻腹胀引起的疼痛反射和肠易激综合症病能减轻腹胀引起的疼痛反射和肠易激综合症病人的腹痛强度。治疗人的腹痛强度。治疗(zhlio)阿片类药物诱导的阿片类药物诱导的肠功能障碍的功效还有待进一步评价肠功能障碍的功效还有待进一步评价第二十六页，共四十六页。第五节第五节 吗啡吗啡(ma fi)的稳定性的稳定性1.吗啡吗啡(ma fi)的自动氧化过程的自动氧化过程2.吗啡脱水重排吗啡脱水重排第二十七页，共四十六页。第六节第六节 体内体内(t ni)代谢代谢1.吗啡吗啡(ma fi)与可待因与可待因2.哌替啶哌替啶3.美沙酮美沙酮第二十八页，共四十六页。吗啡与可待因的体内吗啡与可待因的体内(t ni)代谢代谢第二十九页，共四十六页。哌替啶的体内哌替啶的体内(t ni)代谢代谢第三十页，共四十六页。美沙酮的体内美沙酮的体内(t ni)代谢代谢第三十一页，共四十六页。第七节第七节 合成合成(hchng)盐酸盐酸(yn sun)哌替啶哌替啶第三十二页，共四十六页。枸橼酸芬太尼枸橼酸芬太尼第三十三页，共四十六页。镇痛药研究镇痛药研究(ynji)新动向新动向寻找寻找(xnzho)专属性的专属性的受体激动剂将是镇痛药研究的一个受体激动剂将是镇痛药研究的一个方向方向提高药物对提高药物对受体亚型的选择性受体亚型的选择性外周阿片受体研究外周阿片受体研究阻断突触后受体阻断突触后受体第三十四页，共四十六页。羟基羟基(qingj)烃基化烃基化返回(fnhu)第三十五页，共四十六页。羟基羟基(qingj)酯化酯化返回(fnhu)第三十六页，共四十六页。N-烃基化和烃基化和14-羟基羟基(qingj)化化返回(fnhu)第三十七页，共四十六页。7，8位双键位双键(shun jin)和和14-H改造改造返回(fnhu)第三十八页，共四十六页。分子分子(fnz)内引入内引入C6 C14内乙烯内乙烯桥桥第三十九页，共四十六页。返回(fnhu)第四十页，共四十六页。N取代取代(qdi)基的改变基的改变返回(fnhu)第四十一页，共四十六页。反构酯和反构酯和甲基取代甲基取代(qdi)物物可使镇痛作用增强可使镇痛作用增强(zngqing)，不会导致累积中毒，不会导致累积中毒阿法罗定阿法罗定吗啡，临床使用（合成主要产物，起效吗啡，临床使用（合成主要产物，起效快，作用时间短）快，作用时间短）倍他罗定作用强倍他罗定作用强返回(fnhu)第四十二页，共四十六页。脑啡肽的结构脑啡肽的结构(jigu)H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH亮氨酸脑啡肽（亮氨酸脑啡肽（LE）H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH 甲硫氨酸脑啡肽（甲硫氨酸脑啡肽（ME）返回(fnhu)第四十三页，共四十六页。吗啡的自动吗啡的自动(zdng)氧化过程氧化过程返回(fnhu)第四十四页，共四十六页。吗啡吗啡(ma fi)脱水重排脱水重排返回(fnhu)第四十五页，共四十六页。内容(nirng)总结第十一章 阿片样镇痛药。1）B环和C环：顺式连接(linji)，几乎垂直。3）C环和E环：顺式，几乎垂直。5）分子内引入C6 C14内乙烯桥。激动拮抗混合型药物（拮抗性镇痛药）。4.氨基酮类（二苯基庚酮类、苯丙胺类）。左旋体镇咳。抗酶解肽改变内源性阿片肽分子部分结构，阻断或延长其酶解作用时间可增强其药理效应。1、2。阿片受体模型（三点结合模型）：不能区分激动剂和拮抗剂。阿片受体模型（三点结合模型）。返回第四十六页，共四十六页。