学术讨论—第五六章药用合成高分子材料20100420.ppt

第五章第五章 药用合成药用合成(hchng)高分子高分子材料材料n第一节第一节 丙烯酸类丙烯酸类均聚物和共聚物均聚物和共聚物 n第二节第二节 乙烯基类乙烯基类均聚物和共聚物均聚物和共聚物 n第三节第三节 环氧乙烷类环氧乙烷类均聚物和共聚物均聚物和共聚物n第四节第四节 其它其它(qt)合成药用高分子材料与制合成药用高分子材料与制品品 第一页，共一百一十二页。u聚合反应:单体聚合成为高分子的反应(fnyng)；u均聚反应、均聚物：只用一种单体进行聚合者称为均聚反应，也称聚合反应，产物为均聚物；u共聚反应、共聚物：当两种或两种以上的单体一起聚合则称共聚合，产物称共聚物。几个几个(j)基本概念基本概念第二页，共一百一十二页。n化学结构明确，分子量确定化学结构明确，分子量确定;n来源稳定、性能优良、品种与规格较多来源稳定、性能优良、品种与规格较多;n通过分子结构设计与新的聚合方法还可获得具有特通过分子结构设计与新的聚合方法还可获得具有特 定结定结构的高分子材料，以满足不同构的高分子材料，以满足不同(b tn)类型药物剂型尤其是新类型药物剂型尤其是新型给药系统的需要。型给药系统的需要。药用合成高分子材料药用合成高分子材料(cilio)与天然材料与天然材料(cilio)相比相比有以下优点有以下优点:第三页，共一百一十二页。u需严格控制材料中混杂的需严格控制材料中混杂的未反应单体未反应单体、残残余余(cny)引发剂引发剂、催化剂催化剂和和小分子副产物小分子副产物等，等，以避免可能引起的以避免可能引起的生物不相容性生物不相容性及与及与药物药物的不良相互作用的不良相互作用；u生产条件通常比较生产条件通常比较苛刻苛刻，制备过程，制备过程复杂复杂，并且需要适应药品生产质量管理规范要求并且需要适应药品生产质量管理规范要求的专业生产辅料工厂或车间生产；的专业生产辅料工厂或车间生产；u从开发到用于制剂生产需要比较长的从开发到用于制剂生产需要比较长的时间时间。药用合成高分子材料药用合成高分子材料(cilio)与天然材料与天然材料(cilio)相比相比有以下缺点有以下缺点:第四页，共一百一十二页。第一节第一节 丙烯酸类均聚物和共聚物丙烯酸类均聚物和共聚物【目的要求】【目的要求】1、熟悉聚丙烯酸，聚丙烯酸钠、卡波沫的来源与制法、熟悉聚丙烯酸，聚丙烯酸钠、卡波沫的来源与制法2、了解聚丙烯酸，聚丙烯酸钠，卡波沫化学、了解聚丙烯酸，聚丙烯酸钠，卡波沫化学(huxu)结构结构3、掌握聚丙烯酸，聚丙烯酸钠，卡波沫的性质、掌握聚丙烯酸，聚丙烯酸钠，卡波沫的性质4、熟悉聚丙烯酸，聚丙烯酸钠，卡波沫应用、熟悉聚丙烯酸，聚丙烯酸钠，卡波沫应用第五页，共一百一十二页。一一.聚丙烯酸、聚丙烯酸钠聚丙烯酸、聚丙烯酸钠 及其它们及其它们(t men)的衍生物的衍生物（一）结构与制备（一）结构与制备 聚丙烯酸（聚丙烯酸（PAA）是由）是由丙烯酸单体丙烯酸单体加成聚合而生成加成聚合而生成的高分子，如果将聚丙烯酸用氢氧化钠的高分子，如果将聚丙烯酸用氢氧化钠(qn yn hu n)中和即中和即得到聚丙烯酸钠（得到聚丙烯酸钠（PAA-Na），它们都是），它们都是水溶性水溶性的的聚电解聚电解质质，其化学结构如下：，其化学结构如下：第六页，共一百一十二页。与与PAAPAA PAA-NaPAA-Na相似，假如以相似，假如以丙烯酸钠为单体丙烯酸钠为单体，在，在水溶性氧化水溶性氧化-还原引发体系和二乙烯类还原引发体系和二乙烯类交联剂交联剂存在下经存在下经沉淀聚合反应则可以生成沉淀聚合反应则可以生成水不溶性水不溶性的交联聚丙烯酸钠。的交联聚丙烯酸钠。交联聚丙烯酸钠是一类交联聚丙烯酸钠是一类(y li)高吸水高吸水树脂材料。它虽树脂材料。它虽然不溶于水，但能迅速吸收重量达自身然不溶于水，但能迅速吸收重量达自身数百倍的水分数百倍的水分而充而充分溶胀。它的化学结构和反应原理如下：分溶胀。它的化学结构和反应原理如下：交联聚丙烯酸交联聚丙烯酸交联聚丙烯酸钠交联聚丙烯酸钠第七页，共一百一十二页。第八页，共一百一十二页。第九页，共一百一十二页。（二）性能（二）性能(xngnng)与应用与应用 由于由于PAA PAA-Na及其衍生物的高分子骨架及其衍生物的高分子骨架(主要主要)是由可电离的是由可电离的羧基阴离子羧基阴离子组成，所以它们都有很强的组成，所以它们都有很强的亲水亲水性性。因此。因此PAA PAA-Na能能溶于水溶于水，这主要是因为，这主要是因为:PAA在水中能电离成高分子阴离子和氢离子在水中能电离成高分子阴离子和氢离子,而羧酸阴离子的而羧酸阴离子的相互排斥作用有利于大分子卷曲链的相互排斥作用有利于大分子卷曲链的伸展伸展(shnzhn)和溶剂化和溶剂化，并且并且PAA被碱中和形成被碱中和形成PAA-Na后，它的解离程度增加，后，它的解离程度增加，在水中的溶解度也进一步增大。但溶液中在水中的溶解度也进一步增大。但溶液中氢氧化钠过量氢氧化钠过量时，钠离子与羧酸根阴离子的结合机会增多，导致解离度时，钠离子与羧酸根阴离子的结合机会增多，导致解离度减少，大分子趋向卷曲状态，并引起它的减少，大分子趋向卷曲状态，并引起它的溶解度下降溶解度下降。第十页，共一百一十二页。高分子网络中的交联键作用使高分子网络中的交联键作用使交联聚丙烯酸钠交联聚丙烯酸钠不能溶于水中，但不能溶于水中，但却具有很高的却具有很高的吸水能力吸水能力：聚合物网络中羧酸基团的高度聚合物网络中羧酸基团的高度亲水性亲水性；产生高产生高渗透压渗透压；当树脂外部溶液中含有当树脂外部溶液中含有盐离子盐离子时，聚丙烯酸网络内外的渗时，聚丙烯酸网络内外的渗透透 压差压差(y ch)减少，同时对羧酸基团的减少，同时对羧酸基团的解离解离有一定的抑制作用，吸水性能有一定的抑制作用，吸水性能（吸水量和吸水速度）明显减弱；吸水量和吸水速度）明显减弱；吸水能力与网络结构中的吸水能力与网络结构中的微孔直径微孔直径、交联度交联度、交联键长交联键长以及树脂以及树脂本身的本身的粒度粒度等因素有着密切关系。等因素有着密切关系。交联聚丙烯酸钠交联聚丙烯酸钠第十一页，共一百一十二页。聚丙烯酸（钠）及其衍生物对人体聚丙烯酸（钠）及其衍生物对人体无毒无毒或或低毒低毒、对皮肤对皮肤无刺激性无刺激性、即使人体摄入也不被消化吸收；、即使人体摄入也不被消化吸收；制备过程中制备过程中单体单体和某些和某些溶剂溶剂则对人体有害，因则对人体有害，因此对此对残留残留(cnli)溶剂溶剂、未反应单体未反应单体和和低聚物低聚物组分含量组分含量有比较严格的要求。有比较严格的要求。应用应用(yngyng)第十二页，共一百一十二页。交联聚丙烯酸钠大量用作交联聚丙烯酸钠大量用作医用尿布医用尿布、吸血巾吸血巾、妇女卫生巾妇女卫生巾等一次性复合卫生材料；等一次性复合卫生材料；聚丙烯酸（钠）和其它衍生物则被在软膏、聚丙烯酸（钠）和其它衍生物则被在软膏、乳膏等外用药剂和化妆品中作为乳膏等外用药剂和化妆品中作为(zuwi)基质基质、增增稠剂稠剂、分散剂分散剂、增粘剂增粘剂以及以及薄膜包衣薄膜包衣、药物、药物缓缓释控释材料释控释材料等使用。等使用。第十三页，共一百一十二页。二二 卡波沫（卡波沫（CarbomerCarbomer，CPCP）（一）（一）结构与命名结构与命名(mng mng)(mng mng)又名卡波姆(c a r b o me r)卡波普(c a r b o p o 1)。是。是丙烯酸丙烯酸与与烯丙基蔗糖烯丙基蔗糖的共聚物，由于蔗糖的多羟基的共聚而产生轻度的共聚物，由于蔗糖的多羟基的共聚而产生轻度的交联结构。的交联结构。卡波沫的化学卡波沫的化学(huxu)结构式结构式第十四页，共一百一十二页。第十五页，共一百一十二页。卡波姆最早由美卡波姆最早由美 国国 Go o d r i c h（古（古立德）公立德）公 司生产，现已收入美司生产，现已收入美、英等、英等 国的国的药典药典，我，我 国国 2 0 0 0 版药典也已收载。版药典也已收载。是一种优良的新型药用辅料是一种优良的新型药用辅料，被广泛应，被广泛应用于用于化妆品化妆品和和药品药品的研究的研究(ynji)生产中。在药生产中。在药剂中主要用作剂中主要用作增稠剂增稠剂、助悬剂助悬剂、黏合剂黏合剂、凝胶剂的基质凝胶剂的基质和控缓释制剂的和控缓释制剂的骨架材料骨架材料等。等。第十六页，共一百一十二页。根据聚合物单体的不同结构可将其分为两类：根据聚合物单体的不同结构可将其分为两类：卡波姆卡波姆900900系列（系列（丙丙烯酸单聚物烯酸单聚物与与丙烯基蔗糖丙烯基蔗糖或或丙烯基季戊四醇丙烯基季戊四醇交联）和交联）和卡波姆卡波姆13001300（为（为丙烯酸一烷基异丁烯酸共聚物丙烯酸一烷基异丁烯酸共聚物与与丙烯基季戊四醇丙烯基季戊四醇交联）系列；交联）系列；通过控制聚合物的通过控制聚合物的相对分子量相对分子量及及交联度交联度可得到不同型号及用途的可得到不同型号及用途的CPCP产品；产品；常用的有卡波姆常用的有卡波姆910910、934934、934P934P、940940、941 941、971P971P、974P974P，等型号，等型号 ，其次还有，其次还有13421342、13821382等，其中等，其中“P”“P”代表该产品为药典级；代表该产品为药典级；卡波姆卡波姆71G71G由卡波姆由卡波姆971P971P不加其他不加其他(qt)(qt)物质滚动挤压而制成。物质滚动挤压而制成。第十七页，共一百一十二页。（二）卡波沫的性质（二）卡波沫的性质(xngzh)（类似聚丙烯酸类似聚丙烯酸）l白色，疏松，酸性，引湿性强，特异臭，粉末；白色，疏松，酸性，引湿性强，特异臭，粉末；l亲水性（亲水性（1%：PH2.53.0），溶胀，不溶解，粘度低，用碱（），溶胀，不溶解，粘度低，用碱（NaOH、KOH、氨水、碳酸氢钠、硼砂、三乙醇胺等）中和（、氨水、碳酸氢钠、硼砂、三乙醇胺等）中和（PH6.011.0），），溶解，溶解，体积增大体积增大1000倍倍，粘度快速增大达最大粘度且稳定，进一步碱化，粘度快速增大达最大粘度且稳定，进一步碱化，粘度降低；粘度降低；l加入加入5个或个或5个以上乙氧基非离子表面活性剂（个以上乙氧基非离子表面活性剂（羟基给予体羟基给予体）-形形成氢键成氢键-增稠增稠粘度增加；粘度增加；l乳剂乳剂(rj)系统中有系统中有乳化乳化和和稳定稳定双重作用；双重作用；l稳定性：粉末加热、中和后凝胶水解、氧化、冻熔、高压稳定性：粉末加热、中和后凝胶水解、氧化、冻熔、高压稳定稳定，粘度，粘度稳定稳定（Ph、光不稳定）、光不稳定）等。等。第十八页，共一百一十二页。（三）卡波姆的应用（三）卡波姆的应用(yngyng)p黏合剂黏合剂和和包衣材料包衣材料；p局部外用制剂局部外用制剂基质基质；p乳化剂乳化剂、增稠剂增稠剂、助悬剂助悬剂；p缓控释材料缓控释材料（溶胀（溶胀凝胶）。凝胶）。药释药释PH依赖；依赖；药物释放表现为零级或近于零级；药物释放表现为零级或近于零级；小用量表现为阻滞功能小用量表现为阻滞功能(gngnng)；储存影响释药。储存影响释药。第十九页，共一百一十二页。应用(yngyng)实例n刘荣等以卡波姆刘荣等以卡波姆934 为为助悬剂助悬剂制备氢氧化铝制备氢氧化铝混悬液混悬液，振摇分装后，微，振摇分装后，微粒沉降缓慢，沉降后不结块，分散性好，克服了贮藏期间凝胶易发粒沉降缓慢，沉降后不结块，分散性好，克服了贮藏期间凝胶易发生黏稠和凝聚、不易倾倒的现象。生黏稠和凝聚、不易倾倒的现象。n宁德俄等用卡波姆宁德俄等用卡波姆940 研制了研制了滞留型滞留型复方氧氟沙星复方氧氟沙星滴眼液滴眼液，不但可，不但可增增稠稠和和延长滞留延长滞留，且与其它增稠滞留剂相比，卡波姆在，且与其它增稠滞留剂相比，卡波姆在高温灭菌过程中稳高温灭菌过程中稳定定，并可保持滴眼剂的黏度不变。，并可保持滴眼剂的黏度不变。nS h a h i wa l a 等以卡波姆等以卡波姆934制备了尼美舒利局部制备了尼美舒利局部皮肤用制剂皮肤用制剂，以大，以大鼠足肿胀试验为模型，鼠足肿胀试验为模型，2 4 h 后水肿抑制率为后水肿抑制率为66.68%，约为对照组的，约为对照组的3 倍，表明倍，表明(biomng)该系统可该系统可延缓药物释放延缓药物释放，延长药物在皮肤上的保留时，延长药物在皮肤上的保留时间。间。n谢平等谢平等 研制的硝酸眯康唑凝胶研制的硝酸眯康唑凝胶2 4 h内内透皮吸收透皮吸收速率为乳膏的速率为乳膏的1.5 倍。倍。第二十页，共一百一十二页。第二十一页，共一百一十二页。第二十二页，共一百一十二页。三三 丙烯酸树脂（类）丙烯酸树脂（类）（一）结构一）结构(jigu)、种类与制备、种类与制备 甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸酯、丙烯酸酯丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲基丙烯酸等单体按照不同等单体按照不同比例比例共聚共聚而成的一大类聚合物（树脂材料），主要可作而成的一大类聚合物（树脂材料），主要可作为药物制剂的为药物制剂的薄膜包衣薄膜包衣。甲基丙烯酸共聚物的结构式甲基丙烯酸共聚物的结构式 第二十三页，共一百一十二页。甲基丙烯酸酯共聚物的结构式甲基丙烯酸酯共聚物的结构式第二十四页，共一百一十二页。l原料原料：甲基丙烯酸酯、丙烯酸酯、甲基丙烯：甲基丙烯酸酯、丙烯酸酯、甲基丙烯酸等单体；酸等单体；l反应条件反应条件：光、热、辐照和化学引发（过硫：光、热、辐照和化学引发（过硫酸盐）；酸盐）；l反应类型反应类型：共聚反应；：共聚反应；l制备方法制备方法：根据产品的要求，分为：根据产品的要求，分为乳液聚合乳液聚合、溶液聚合溶液聚合或或本体本体(bnt)聚合聚合等。等。制备制备(zhbi)第二十五页，共一百一十二页。德国德国Rohm(罗姆罗姆)生产生产Eudragit(尤特奇尤特奇肠溶型、胃肠溶型、胃崩型、高渗透崩型、高渗透(shntu)型、低渗透型、低渗透(shntu)性等性等)系列树系列树脂。脂。国外丙烯酸树脂的种类国外丙烯酸树脂的种类第二十六页，共一百一十二页。国内丙烯酸树脂国内丙烯酸树脂(shzh)种类种类国内丙烯酸树脂国内丙烯酸树脂(shzh)的研发生产的研发生产起步较晚起步较晚，品种较少品种较少，规格型号不齐规格型号不齐，质量不稳定质量不稳定。渗透型树脂国内尚无厂渗透型树脂国内尚无厂家生产，家生产，只能依赖进口。只能依赖进口。第二十七页，共一百一十二页。（二）丙烯酸树脂(shzh)的性质n性状性状:粉末粉末、颗粒、颗粒、水分散体和有机溶液水分散体和有机溶液4 种形态。种形态。n玻璃化转变温度（均具有良好的成膜性，必要时加增塑剂。玻璃化转变温度（均具有良好的成膜性，必要时加增塑剂。丙丙烯酸酯含量越大，需要增塑剂的必要性越小烯酸酯含量越大，需要增塑剂的必要性越小）n肠溶型大于肠溶型大于160度（显著刚性、脆性大）；度（显著刚性、脆性大）；n渗透型约渗透型约55度；度；n胃崩型低于胃崩型低于-8度。度。n最低成膜温度最低成膜温度（树脂乳液在梯度加热干燥条件下形成（树脂乳液在梯度加热干燥条件下形成连续性均匀连续性均匀而而无裂纹无裂纹薄膜的最低温度。薄膜的最低温度。MFT）n丙烯酸酯比例与丙烯酸酯比例与MFT成反比；成反比；n亲水性增塑剂降低亲水性增塑剂降低MFT，疏水性增塑剂升高，疏水性增塑剂升高(shn o)MFT；n混合使用不同型号树脂，有利于混合使用不同型号树脂，有利于MFT高者成膜。高者成膜。第二十八页，共一百一十二页。n 机械性质（机械性质（拉伸强度拉伸强度、柔韧性柔韧性）除除胃崩型树脂胃崩型树脂和和肠溶型树脂肠溶型树脂1号号以外，其他树脂很少能制备成具有以外，其他树脂很少能制备成具有一定拉伸强度和柔韧性的独立薄膜。一定拉伸强度和柔韧性的独立薄膜。通常混合使用树脂或（和）加入增塑剂改善薄膜的机械性能。通常混合使用树脂或（和）加入增塑剂改善薄膜的机械性能。n溶解性溶解性易溶于甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮易溶于甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮(bn tn)、氯仿等极性有机溶剂；、氯仿等极性有机溶剂；水中的溶解性取决与树脂结构中的水中的溶解性取决与树脂结构中的侧链基团侧链基团和溶液的和溶液的 PH值值。第二十九页，共一百一十二页。（三）应用(yngyng)举例n肠溶薄膜包衣肠溶薄膜包衣(bo y)材料材料：主要用于易主要用于易受胃受胃 酸破坏酸破坏或或对对胃刺激性较大胃刺激性较大的药物，兼有的药物，兼有防水隔离防水隔离的作用。的作用。应用较应用较多的是国产聚丙烯酸树脂多的是国产聚丙烯酸树脂和聚和聚 丙烯丙烯 酸树脂酸树脂。n肠必清颗粒肠必清颗粒的有效成分的有效成分总番泻苷总番泻苷，主要作用于大肠，主要作用于大肠，以聚丙烯酸树脂以聚丙烯酸树脂 ，等量混合制成等量混合制成5 的包衣液对的包衣液对肠必清颗粒包肠必清颗粒包肠溶衣肠溶衣后，后，可以使药物完全在肠道释放，可以使药物完全在肠道释放，更好地发更好地发 挥药物的作用。挥药物的作用。第三十页，共一百一十二页。n胃溶薄膜包衣材料胃溶薄膜包衣材料：聚丙烯酸树脂聚丙烯酸树脂常用作胃溶型薄膜包常用作胃溶型薄膜包衣材料，有利于药物衣材料，有利于药物防潮防潮、避光避光、着色着色(zhu s)和和掩味掩味等。等。n心可舒片心可舒片用聚丙烯酸树脂用聚丙烯酸树脂包薄膜衣后解决了其在包装包薄膜衣后解决了其在包装和贮运过程和贮运过程 中的破损中的破损、潮解潮解、霉变、霉变、变色等现象，变色等现象，其抗湿性、其抗湿性、抗热性、抗热性、抗磨损抗磨损、外观等方面均优于糖衣外观等方面均优于糖衣片片。n非甾体类消炎药非甾体类消炎药布洛芬布洛芬稍有特异臭，用胃溶型聚丙烯酸稍有特异臭，用胃溶型聚丙烯酸树脂乳胶液对其包薄膜衣可以树脂乳胶液对其包薄膜衣可以掩盖其不良特异掩盖其不良特异 臭臭，而且比糖衣片在贮存期，而且比糖衣片在贮存期质量稳定质量稳定。第三十一页，共一百一十二页。n缓控释薄膜包衣材料缓控释薄膜包衣材料n 刘洋等采用胃崩型树脂水分刘洋等采用胃崩型树脂水分(shufn)散体散体Eudragit NE 30 D为为包包衣材料衣材料，肠溶型，肠溶型 Eudragit L 3 0 D一一 55 为为致孔剂致孔剂包衣制备阿昔包衣制备阿昔洛韦缓释微丸洛韦缓释微丸,在在 p H=6.8 的磷的磷 酸盐缓冲液中可稳定释药酸盐缓冲液中可稳定释药1 2 h.n缓控释片剂骨架材料缓控释片剂骨架材料n双嘧达莫双嘧达莫临床上主要用于治疗血栓栓塞性疾病，需长期服药，但其临床上主要用于治疗血栓栓塞性疾病，需长期服药，但其生生物半衰期短物半衰期短且主要在胃内吸收且主要在胃内吸收,宜制成胃内缓释制剂，宜制成胃内缓释制剂，采用肠溶型聚采用肠溶型聚丙烯酸树脂丙烯酸树脂、胃溶型树脂胃溶型树脂和和 HPMC为缓释骨架制成为缓释骨架制成胃内飘浮片胃内飘浮片,可以可以增加药物在胃内的停留增加药物在胃内的停留时间，时间，达到达到减小血药浓度波动减小血药浓度波动、降低降低毒副作用毒副作用、便于患者服用的目便于患者服用的目的的.第三十二页，共一百一十二页。n其他应用其他应用n固体固体(gt)分散体材料；分散体材料；n微囊囊材；微囊囊材；n透皮吸收制剂骨架及压敏胶；透皮吸收制剂骨架及压敏胶；n黏合剂材料。黏合剂材料。第三十三页，共一百一十二页。第三十四页，共一百一十二页。四、聚甲丙烯酸铵酯四、聚甲丙烯酸铵酯 由由甲基丙烯酸甲酯甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯丙烯酸乙酯、甲基丙甲基丙 烯酸氯化三甲铵基乙酯烯酸氯化三甲铵基乙酯按一定的比例按一定的比例(bl)共共（co-）聚）聚(poly-)而成而成;已收入中国药典已收入中国药典2005年版年版;控释制剂包衣材料控释制剂包衣材料or控释骨架材料控释骨架材料；安全性同聚丙烯酸树脂。安全性同聚丙烯酸树脂。第三十五页，共一百一十二页。第二节第二节 乙烯基类均聚物和共聚物乙烯基类均聚物和共聚物【目的要求】【目的要求】1、熟悉聚乙烯醇，聚维酮，交联聚维酮，乙烯、熟悉聚乙烯醇，聚维酮，交联聚维酮，乙烯、醋酸乙烯醋酸乙烯共聚物来源共聚物来源(liyun)与制法与制法2、了解聚乙烯醇，聚维酮，交联聚维酮，乙烯、醋酸乙烯共、了解聚乙烯醇，聚维酮，交联聚维酮，乙烯、醋酸乙烯共聚物化学结构聚物化学结构3、掌握聚聚乙烯醇，聚维酮，交联聚维酮，乙烯、醋酸乙烯、掌握聚聚乙烯醇，聚维酮，交联聚维酮，乙烯、醋酸乙烯共聚物的性质共聚物的性质4、熟悉聚聚乙烯醇，聚维酮，交联聚维酮，乙烯、醋酸乙烯、熟悉聚聚乙烯醇，聚维酮，交联聚维酮，乙烯、醋酸乙烯共聚物应用共聚物应用 第三十六页，共一百一十二页。一一.聚乙烯醇聚乙烯醇(j y x chn)树脂树脂（PVA）（一）聚乙烯醇树脂的结构（一）聚乙烯醇树脂的结构(jigu)和制备和制备n水溶性聚合物；水溶性聚合物；n聚乙烯醇由聚乙烯醇由聚醋酸乙烯聚醋酸乙烯（PVAc）碱性或酸性醇解而）碱性或酸性醇解而成成;n不能由不能由乙烯醇单体乙烯醇单体直接聚合制备直接聚合制备.(乙烯醇极不稳定乙烯醇极不稳定不存在乙烯醇单体不存在乙烯醇单体)。第三十七页，共一百一十二页。u按照按照粘度粘度分为：分为：高粘度（分子量高粘度（分子量200000）;中粘度（分子量中粘度（分子量130000）;低粘度（分子量低粘度（分子量30000）。）。u 产品名称后面有一些产品名称后面有一些(yxi)数字代号数字代号，如：，如：PVA04-88。第一组数字代号乘第一组数字代号乘100为为PVA 的的聚合度聚合度；后一组数字代号则为后一组数字代号则为醇解度醇解度。（聚醋酸乙烯醇解制备聚乙烯醇时的（聚醋酸乙烯醇解制备聚乙烯醇时的醇解百分率醇解百分率）。）。第三十八页，共一百一十二页。PVAPVA的物理化学性质的物理化学性质(xngzh)(xngzh)与其与其醇解度醇解度、聚合度聚合度以及产品中以及产品中的的羟基羟基有很大关系。有很大关系。u性状性状：白色至奶油色无臭颗粒或粉末；：白色至奶油色无臭颗粒或粉末；u溶解性溶解性：PVAPVA溶解性随醇解度和聚合度而变化溶解性随醇解度和聚合度而变化PVAPVA溶于水溶于水,水温越高则溶解度越大水温越高则溶解度越大;几乎不溶于有机溶剂几乎不溶于有机溶剂;部分醇解部分醇解和和低聚合度低聚合度的的PVAPVA溶解极快溶解极快,而而完全醇解完全醇解和和高高 聚聚合度合度PVAPVA则溶解较慢则溶解较慢;对对PVAPVA溶解性的影响溶解性的影响:醇解度大于聚合度醇解度大于聚合度;PVAPVA溶解过程：溶解过程：亲和、润湿一溶胀一无限溶胀一溶解亲和、润湿一溶胀一无限溶胀一溶解。分子量越大、结晶度越高，水溶性越差分子量越大、结晶度越高，水溶性越差，醇解度为醇解度为87-89%87-89%的聚乙烯醇水溶性最好，低于或高于这一范围，的聚乙烯醇水溶性最好，低于或高于这一范围，水溶性都会下降。水溶性都会下降。（二）聚乙烯醇树脂（二）聚乙烯醇树脂(shzh)的性状的性状第三十九页，共一百一十二页。u成膜性成膜性:PVA易成膜，其膜的机械性能优良，膜的易成膜，其膜的机械性能优良，膜的拉伸强度拉伸强度随随聚合度聚合度、醇解度醇解度升高而增强。升高而增强。u粘接性粘接性:PVA与亲水性的纤维素有很好的粘接力与亲水性的纤维素有很好的粘接力.一般情一般情况，况，聚合度、醇解度越高，粘接强度越强聚合度、醇解度越高，粘接强度越强。u热稳定性热稳定性:PVA（玻璃化温度（玻璃化温度(wnd)为为85度）粉末加热到度）粉末加热到100度（开始脱水）左右时，外观逐渐发生变化。部分醇解的度（开始脱水）左右时，外观逐渐发生变化。部分醇解的 PVA在在 190度左右开始熔化，度左右开始熔化，200度时发生分解。完全醇解的度时发生分解。完全醇解的 PVA在在 230度左右才开始熔化度左右才开始熔化，240度时分解。度时分解。热裂解热裂解实验实验表明：表明：聚合度越低，重量减少越快；醇解度越高分解时间越短聚合度越低，重量减少越快；醇解度越高分解时间越短。第四十页，共一百一十二页。u安全性安全性：PVA毒性很低无刺激性，日本和美毒性很低无刺激性，日本和美国等已批准国等已批准(p zhn)用于医药和食品工业用于医药和食品工业。总之总之(zngzh)：PVA具有合成方便、具有合成方便、安全低毒、安全低毒、产品质量易于控制、产品质量易于控制、价格便宜、价格便宜、使用方便等特使用方便等特点。因此，点。因此，PVA是优良药用辅料。是优良药用辅料。第四十一页，共一百一十二页。（三）应用(yngyng)举例n用作涂膜剂的用作涂膜剂的成膜材料成膜材料 以以 PVA05-88 PVA05-88为成膜材料制备的为成膜材料制备的土槿皮涂膜剂土槿皮涂膜剂性质稳定性质稳定 ，涂，涂在皮肤在皮肤(p f)(p f)上能迅速成膜上能迅速成膜 ，膜片不易脱落。，膜片不易脱落。n在凝胶型制剂中作在凝胶型制剂中作基质基质 采用采用 CMC-N a和和 PVA-124作为混合型亲水性凝胶基质制得作为混合型亲水性凝胶基质制得的的丹皮酚凝胶丹皮酚凝胶，涂展性好、凝胶与皮肤表面能很好地藕合、，涂展性好、凝胶与皮肤表面能很好地藕合、能形成弹性膜能形成弹性膜、使用舒适、药物稳定性好并有、使用舒适、药物稳定性好并有缓释作用缓释作用。第四十二页，共一百一十二页。n助悬剂助悬剂n增稠剂增稠剂n增粘剂增粘剂n缓控释制剂的骨架缓控释制剂的骨架(gji)材料材料n微球微球n高分子高分子-药物结合物药物结合物n其他其他第四十三页，共一百一十二页。二、聚醋酸乙烯酞酸酯二、聚醋酸乙烯酞酸酯（PVAP）性质性质PVA与醋酸、酞酸酐反应而得；与醋酸、酞酸酐反应而得；白色至类白色微酸臭无定形粉末；白色至类白色微酸臭无定形粉末；玻璃化转变玻璃化转变(zhunbin)温度：温度：42.5度度在在PH4.55.0范围溶解度有敏锐的相应性；范围溶解度有敏锐的相应性；第四十四页，共一百一十二页。应用(yngyng)n黏度调节剂；黏度调节剂；n肠溶包衣肠溶包衣（常需加增塑剂，（常需加增塑剂，高温高湿下包衣层不易水解高温高湿下包衣层不易水解）；n隔离层包衣（糖衣隔离层包衣（糖衣(tngy)片片芯，代替虫胶）；片片芯，代替虫胶）；n口服无毒、无刺激性。口服无毒、无刺激性。第四十五页，共一百一十二页。三聚维酮（聚乙烯吡咯烷酮）三聚维酮（聚乙烯吡咯烷酮）（一）化学结构（一）化学结构(jigu)与制备与制备u聚维酮（聚维酮（PVP）是由）是由N-乙烯基乙烯基-2-吡咯烷酮吡咯烷酮（VP）单体催）单体催化聚合生成的一类水溶性聚合物。化聚合生成的一类水溶性聚合物。u以以过氧化物过氧化物为引发为引发(yn f)剂剂u自由基聚合反应。自由基聚合反应。第四十六页，共一百一十二页。（二）聚维酮的性状（二）聚维酮的性状(xngzhung)n白色至乳白色粉末；白色至乳白色粉末；n易吸湿、无嗅、易吸湿、无嗅、可压性好（弹性复原）可压性好（弹性复原），n5%的水溶液的水溶液pH 为为3-7。n易溶于水和甲醇、乙醇、丙二醇、甘油以及有机酸、酯、易溶于水和甲醇、乙醇、丙二醇、甘油以及有机酸、酯、酮、氯仿等；酮、氯仿等；n不溶于醚、烷烃、矿物油、四氯化碳等。不溶于醚、烷烃、矿物油、四氯化碳等。n聚维酮化学性质比较稳定，能与大多数无机盐、天然或合聚维酮化学性质比较稳定，能与大多数无机盐、天然或合成聚合物、化合物在溶液中混溶。可与多种化合物形成成聚合物、化合物在溶液中混溶。可与多种化合物形成可溶可溶复合物复合物、不溶复合物不溶复合物以及以及分子加成物分子加成物。第四十七页，共一百一十二页。n聚维酮溶液的聚维酮溶液的粘度粘度：与：与溶剂溶剂、溶液浓度溶液浓度和聚维和聚维酮本身的酮本身的分子量分子量密切相关。密切相关。n粘度分级以粘度分级以K值表示值表示(biosh)（K与平均相对分子质与平均相对分子质量有关，中国药典收载量有关，中国药典收载K30）；）；n浓度小于浓度小于10%的的PVP水溶液粘度很小，大于水溶液粘度很小，大于10%，粘度增加很快；，粘度增加很快；nK增加，溶液的粘度增加，胶粘性增加，溶解增加，溶液的粘度增加，胶粘性增加，溶解速率下降速率下降第四十八页，共一百一十二页。（三）应用(yngyng)举例n固体分散体固体分散体 米莉莉等报道以米莉莉等报道以PVP为载体用溶剂法将为载体用溶剂法将非诺贝特非诺贝特制成固体分散制成固体分散物物，制成水溶性凝胶骨架片，体外溶试验，结果表明，非诺，制成水溶性凝胶骨架片，体外溶试验，结果表明，非诺贝特级释片释放机制符合一级动力学模型贝特级释片释放机制符合一级动力学模型，有良好，有良好缓释效果缓释效果；n包衣材料的包衣材料的致孔剂致孔剂 Dakkuri等报道等报道 PVP作为作为(zuwi)致孔剂对致孔剂对 N-苄基苄基-N，N 二二 甲甲 基一基一 N一一(2-吡吡 啶啶 基基)乙二胺盐酸盐乙二胺盐酸盐骨架型缓释片骨架型缓释片释释放度的影响。与不加放度的影响。与不加 PVP的处方相比的处方相比，加加5 PVP处方处方8 h释放度释放度 增加增加3 7，加，加2 0P VP 处方处方 8 h释放度增加释放度增加55，当加入当加入l 0 2 0 PVP时时，溶出模式达最优化，药物以每，溶出模式达最优化，药物以每小时小时l 0的速度释放的速度释放。第四十九页，共一百一十二页。n亲水凝胶骨架材料亲水凝胶骨架材料 以以吲哚美辛吲哚美辛分别分别 PVP K15,PVP K30 和和 PVP K90溶于溶于 7 O 的乙醇，随后在的乙醇，随后在70度真空中抽干溶剂度真空中抽干溶剂，再室温真空干，再室温真空干燥燥 24h，在从干燥粉末，在从干燥粉末(fnm)分别取含分别取含1 0 mg吲哚美辛共沉吲哚美辛共沉淀样品淀样品，经体外溶试验表明，经体外溶试验表明，增加增加PVP含量或增大含量或增大PVP分子分子量量，释药速度均随之延缓，释药速度均随之延缓，其中，其中 吲哚美辛吲哚美辛 PVPK90共沉淀共沉淀物物释药速度最慢释药速度最慢.选择不同分子量的选择不同分子量的PVP 及调整与药物用量的比例可调及调整与药物用量的比例可调节释药速率节释药速率。第五十页，共一百一十二页。n胃内滞留片胃内滞留片 杜青等为提高生物利用度制备杜青等为提高生物利用度制备桂利嗪桂利嗪胃漂浮胃漂浮胶囊胶囊(jio nn)(jio nn)，并对其，并对其漂浮性漂浮性、释药性释药性及及稳定性稳定性进行实验。结果表明，其在人工胃液中可漂浮进行实验。结果表明，其在人工胃液中可漂浮8h8h，并能，并能缓慢释放药物缓慢释放药物，加入乳糖或，加入乳糖或PVPPVP可以可以加速药物的释放，在室温条下贮存加速药物的释放，在室温条下贮存1818个月，个月，漂浮能力和药物溶出度没有明显变化。漂浮能力和药物溶出度没有明显变化。第五十一页，共一百一十二页。总之：聚维酮是被美国药典正式收录的药用总之：聚维酮是被美国药典正式收录的药用辅料之一，它安全无毒，具有许多优良辅料之一，它安全无毒，具有许多优良(yuling)(yuling)的特的特性，加之规格多样，使用灵活，所以在药剂生产性，加之规格多样，使用灵活，所以在药剂生产中有着十分广泛的应用。中有着十分广泛的应用。可以用作：固体制剂的可以用作：固体制剂的粘合剂粘合剂、药品、药品包衣材包衣材料料、固体分散载体固体分散载体、缓释控释制剂缓释控释制剂以及在药物以及在药物制剂中起到制剂中起到助悬助悬、增稠增稠、胶体保护胶体保护等。等。第五十二页，共一百一十二页。四四 交联聚维酮交联聚维酮l由由乙烯基吡咯烷酮乙烯基吡咯烷酮单体和少量单体和少量双官能团单体双官能团单体的的共聚反应共聚反应制备而成的制备而成的网状结构网状结构高分子；高分子；l是聚乙烯吡咯烷酮的高分子量物理是聚乙烯吡咯烷酮的高分子量物理(wl)交联物（氢键）；交联物（氢键）；l白色、无味、流动性良好、粉末或颗粒；白色、无味、流动性良好、粉末或颗粒；l1%水糊状物水糊状物PH为为58；l不能溶于水不能溶于水、有机溶剂以及强酸、强碱。但可以在水中发生、有机溶剂以及强酸、强碱。但可以在水中发生溶胀溶胀；l毛细管活性高，可将毛细管活性高，可将大量水分吸收大量水分吸收到它的聚合物骨架中到它的聚合物骨架中来，因此主要用作药物片剂的来，因此主要用作药物片剂的崩解剂崩解剂（12%）。）。l压片压力加大，片剂硬度增加，压片压力加大，片剂硬度增加，崩解时限崩解时限影响不大影响不大。第五十三页，共一百一十二页。l干性干性黏合剂黏合剂、填充填充(tinchng)(tinchng)剂剂、赋形剂赋形剂；l无毒、无副作用、不被胃肠道吸收。无毒、无副作用、不被胃肠道吸收。第五十四页，共一百一十二页。应用(yngyng)举例n作为崩解剂作为崩解剂 罗云等使用交联聚维酮提高强力银翘片罗云等使用交联聚维酮提高强力银翘片中扑热息痛溶出度试验表明：与淀粉相比，中扑热息痛溶出度试验表明：与淀粉相比，交联聚维酮交联聚维酮可显著提高强力银翘片溶出度一可显著提高强力银翘片溶出度一倍倍，且不随贮存时间而改变。，且不随贮存时间而改变。曹炳军等研究交联聚维酮对维曹炳军等研究交联聚维酮对维 A酸片溶酸片溶出度的影响，表明：交联聚维酮加入对维出度的影响，表明：交联聚维酮加入对维A酸酸片溶出度有显著影响。不需另加片溶出度有显著影响。不需另加(ln ji)崩解剂，崩解剂，贮存前后对维贮存前后对维A酸片溶出度无显著变化酸片溶出度无显著变化，这，这有利药品的贮存有利药品的贮存。第五十五页，共一百一十二页。n 五五.乙烯乙烯(y x)/醋酸乙烯醋酸乙烯(y x)（酯）共聚物（酯）共聚物(EVA)u以以乙烯乙烯和和醋酸乙烯醋酸乙烯（酯）（酯）两种单体共聚下生成两种单体共聚下生成(shn chn)；u过氧化物过氧化物或或偶氮异丁腈偶氮异丁腈为引发剂；为引发剂；u水不溶性高分子。水不溶性高分子。第五十六页，共一百一十二页。l根据共聚物中根据共聚物中醋酸乙烯酯醋酸乙烯酯的含量和分子量的高低，可将共的含量和分子量的高低，可将共聚物分为聚物分为低低、中中、高高三种类型三种类型;l分别采用分别采用本体聚合本体聚合、溶液聚合溶液聚合或或乳液聚合乳液聚合生产方法进行生产方法进行制备制备.l分子量的增加，共聚物的分子量的增加，共聚物的玻璃化温度和机械强度玻璃化温度和机械强度均逐渐均逐渐增高。增高。l在分子量相同的情况下，在分子量相同的情况下，醋酸乙烯醋酸乙烯的比例越大，材料的比例越大，材料的溶解性、柔软性、弹性的溶解性、柔软性、弹性和和透明性透明性越大；越大；l无毒，无刺激性。无毒，无刺激性。l适用适用(shyng)皮肤、腔道、眼内、植入给药皮肤、腔道、眼内、植入给药系统。系统。第五十七页，共一百一十二页。聚合物的聚合物的结晶度结晶度和和玻璃化转变温玻璃化转变温度度是影响聚合物是影响聚合物通透性通透性的两个的两个(lin)主要因素。主要因素。对于对于EVA来说：来说：结晶度结晶度和和玻璃玻璃化转变温度化转变温度与聚合物中与聚合物中醋酸乙醋酸乙烯烯的含量有关的含量有关(yugun)：醋酸：醋酸乙烯比例在乙烯比例在40%内，药物通透内，药物通透性主要受性主要受结晶度结晶度影响，影响，醋酸乙烯醋酸乙烯含量越高，结晶度越低，药物通含量越高，结晶度越低，药物通透性越大透性越大。醋酸乙烯比例高于醋酸乙烯比例高于50%，一，一方面，方面，结晶度结晶度下降，另一方面，下降，另一方面，玻璃化转变温度玻璃化转变温度升高，药物升高，药物的通透性是上述两者的综合的通透性是上述两者的综合作用。作用。第五十八页，共一百一十二页。第三节第三节 环氧乙烷类均聚物和共聚物环氧乙烷类均聚物和共聚物一一.聚乙二醇（聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）u用用环氧乙烷环氧乙烷与与水水或或乙二醇乙二醇逐步逐步(zhb)加成聚合而得加成聚合而得;u水溶性水溶性聚醚。聚醚。第五十九页，共一百一十二页。l作为药用辅料：作为药用辅料：PEG400PEG400、PEG600 PEG600、PEG800 PEG800 PEG1000PEG1000、PEG1500 PEG1500、PEG2000 PEG2000、PEG4000 PEG4000、PEG6000PEG6000。l对于分子量大