免疫遗传学讲稿.pptx

第一节第一节 红细胞抗原遗传与新生儿溶血症红细胞抗原遗传与新生儿溶血症红细胞血型系统是由血清学方法测定的红细胞膜抗原系统这些红细胞膜抗原的化学本质是多肽或多糖这些抗原由一个或数个紧密连锁基因位点所决定编码编码 系统命名系统命名 系统符号系统符号 抗原数抗原数 基因命名基因命名 染色体定位染色体定位 001ABOABO4ABO9q34.1-q34.2002MNSMNS40GYPA,GYPB,GYPE4q28-q31003PP11P122q11.2-qter004RhRh45RHD,RHCE1p36.2-p34005LutheranLU18LU19q12-q13006KellKEL22KEL7q23007LewisLE3FUT319p13.3008DuffyFY6FY1q22-q23009KiddJK3JK18q11-q12010DiegoDI9AEI17q12-q21011YtYT2ACHE7q22012XgXG1XGXp22.32013SciannaSC3SC1p36.2-p22.1014DombrockDO5DO（未知）015ColtonCO3AQP17p14016Landsteiner-WienerLW3LW19p13.2-cen017Chido/RodgersCH/RG9C4A,C4B6p21.3018HhH1FUT119q13019KxKX1KXXp21.1020GerbichGE7GYPC2q14-q21021CromerCROM10DAF1q32022KnopsKN5CR11q32023IndianIN2CD4411p13ABO 血型系统Karl Landsteiner，1900年发现，1930年获得诺贝尔奖，人类发现的第一个血型系统。有天然的抗体存在。由三个不同的基因座位控制抗原的产生。Trait and Gene.可能因为孕妇与胎儿血型不合而引起新生儿溶血症。ABO血型及其抗原图图15-1 ABO血型系统抗原合成途径示意图血型系统抗原合成途径示意图hh纯合子：Bombay（Mumbai)Se/se:分泌状态血型OABAB抗原-ABAB抗体A,BBA-IgM，IgGRh血型系统1940年发现（Landesteiner&Wiener），由紧密连锁的两个基因D和CE编码的多肽组成；处于同一条色体上连锁基因群称为单倍型(haplotype),无d抗原无天然抗体，一般在RhD-的母亲怀第二个RhD+胎儿时发病,虽然较ABO系统所导致的溶血症少，但往往更为严重。Rh血型，及其引起的新生儿溶血症DCEdCEDcEDCeDcedcEdCe dce DCEDCE/DCEDCE/dCEDCE/DcEDCE/DceDCE/DceDCE/dcEDCE/dCeDCE/dcedCEdCE/DCEdCE/dCEdCE/DcEdCE/DcedCE/DcedCE/dcEdCE/dCedCE/dceDcEDcE/DCEDcE/dCEDcE/DcEDcE/DceDcE/DceDcE/dcEDcE/dCeDcE/dceDCeDCe/DCEDCe/dCEDCe/DcEDCe/DCeDCe/DceDCe/dcEDCe/dCeDCe/dceDceDce/DCEDce/dCEDce/DcEDce/DceDce/DceDce/dcEDce/dCeDce/dcedcEdcE/DCEdcE/dCEdcE/DcEdcE/DcedcE/DcedcE/dcEdcE/dCedcE/dcedCedCe/DCEdCe/dCEdCe/DcEdCe/DcedCe/DcedCe/dcEdCe/dCedCe/dcedcedce/DCEdce/dCEdce/DcEdce/Dcedce/Dcedce/dcEdce/dCedce/dce第二节第二节 HLA系统与医学系统与医学位于位于6p21.316p21.31，全长，全长3600kb3600kb，已经确定地基因位点有，已经确定地基因位点有224224个，其中个，其中128128个为功能型基因，个为功能型基因，具有表达产物。具有表达产物。I I类抗原：类抗原：HLA-AHLA-A、HLA-BHLA-B和和HLA-CHLA-C组成，是三个发现最早的基因位点。他们均编码抗原组成，是三个发现最早的基因位点。他们均编码抗原分子的重链（分子的重链（链），而抗原分子的轻链（链），而抗原分子的轻链（链）则由链）则由22微球蛋白基因（位于微球蛋白基因（位于1515号染号染色体上）编码。这些抗原广泛分布于机体的有核细胞表面。已知色体上）编码。这些抗原广泛分布于机体的有核细胞表面。已知HLA-AHLA-A具有具有207207个等位个等位基因；基因；HLA-BHLA-B有有412412个；个；HLA-CHLA-C有有100100个。个。图图15-2 HLA系统染色体定位系统染色体定位和排列顺序示意图和排列顺序示意图图图15-3 HLA-类基因区各基因排列示意图类基因区各基因排列示意图（二）（二）HLA-类基因区类基因区图图15-4 HLA-类基因区各基因排列示意图类基因区各基因排列示意图图图15-5 HLA-类基因区各基因排列示意图类基因区各基因排列示意图（三）（三）HLA-类基因区类基因区二、二、HLA与疾病的关联与疾病的关联关联（关联（association）是两个遗传性状在群体中实际同时出现的频率高于随机同时出现的频率的现象关联程度用相对风险率（相对风险率（relative risk，RR）表示（Woolf公式，其中P：病人数；C：对照人数；+：具有某等位基因；-：无某等位基因）：RR=（P+C-）（）（P-C+）三、三、HLA抗原与器官移植抗原与器官移植图图15-6 HLA单倍型遗传示意图单倍型遗传示意图排斥反应:当移植物与接受移植的个体HLA表现型不一致，移植的器官将被作为异物，引发免疫排斥反应。移植物抗宿主反应：骨髓移植时发生。HLA的DNA分型PCR-SSP(Sequence-specificprimedPCR)PCR-SSOP(sequence-specificoligonucleotideprobe)SequenceBasedTyping(SBT).PCRChip第三节第三节 遗传性免疫缺陷病遗传性免疫缺陷病细胞免疫缺陷，如遗传性胸腺发育不全而导致T细胞缺陷；B细胞缺陷，导致免疫球蛋白异常而造成体液免疫缺陷（Xq21.3-22，酪氨酸蛋白激酶）；颗粒白细胞（如吞噬白细胞）缺陷而引起的综合征；补体缺陷；联合免疫缺陷病（severecombinedimmunodeficiency，SCID）一、遗传性无丙种球蛋白血症一、遗传性无丙种球蛋白血症（agammaglobulinemia）Brutonstyrosinekinase(Btk)gene，涉及B细胞受体（BCellReceptor，BCR）信号传递途径。X-linked（Xq21.3-q22）患儿出生6个月后开始出现反复感染，包括肺炎、支气管炎、脑膜炎、败血症等二、严重联合免疫缺陷病（二、严重联合免疫缺陷病（severe combined immunodeficiency，SCID）X连锁隐性遗传SCID，中最常见的一种，约占SCID患者的50，IL2、IL4、IL7、IL9、ILl5受体的链突变腺苷脱氨酶（ADA）缺陷症，约占20%，常染色体隐性遗传SCID，ADA基因定位于染色体20q13，cDNA长1533bp编码362个氨基酸MHC表达缺陷其他类型的SCID补体系统的遗传病主要成分：主要成分：C1q，C1r，C1s，C2,C3,C4,C5,C6,C7,C8,C9.Factor H，Factor I，C1-INH 30余种成分。余种成分。C3缺陷：频发细菌感染缺陷：频发细菌感染C2缺陷：immunecomplexdisorders,(orofoneoftheother“early”componentslikeC1q,C1r,C1s,orC4).常见于systemlupuserythematosus(SLE).C9.常常无明显症状。C1INH.AdeficiencyofC1INHproduceshereditary angioedema.第四节第四节 遗传性自身免疫病遗传性自身免疫病（autoimmune disease，AID）表表15-2 自身免疫病的分类举例自身免疫病的分类举例器官特异性器官特异性 非器官特异性非器官特异性 急性急性 特发性血小板减少性紫癜自身免疫性溶血性贫血EB病毒感染后出现的多种自身抗体慢性慢性 重症肌无力甲状腺炎类风湿性关节炎系统性红斑狼疮定义：定义：正常免疫耐受功能受损导致免疫细胞及其成分对自身组织结构和功能的破坏，并出现一定临床表现的一类疾病。种类多达40多种，发病机制涉及多基因、多因素。共性：共性：常呈慢性发作、多发于女性、血清中存在特异或非特异性自身抗体、激素或免疫抑制剂治疗有一定疗效三、几种常见自身免疫病三、几种常见自身免疫病系统性红斑狼疮（系统性红斑狼疮（SLE）I型糖尿病型糖尿病重症肌无力重症肌无力类风湿性关节炎类风湿性关节炎ImmunoglobulingeneticsFigure1.ThebasicstructureofimmunoglobulinsIg分子模型programmedgenesegmentrearrangementFigure3.Organizationofthekappaandlamdalightchaingenesinthegermlineorundifferentiatedcellschromosomes2chromosomes22Figure4.AsacelldifferentiatesintoamatureBcellthatwillmakealightchain,thereisrearrangementofthevariousgenes(exons)Figure5.InadditiontoseveralJexons,theheavychaingenefamilyalsocontainsseveraladditionalexonscalledtheD(diversity)exons.Alloftheexonsareseparatedbyintrons.Chromosomes14Figure6.Astranscriptioninitiatesfromthepromoterapre-mRNAismadewhichcontainssequencesfromtheL,V,D,JCandCregionsaswellassequencesfortheintronsbetweenLandV,betweenJandC,andbetweenCandCFigure5Thepre-mRNAisprocessed(spliced)inthenucleusandtheremainingintrons,includingthosebetweentheexonsintheCgenes,areremovedFigure5.Thepre-mRNAisprocessed(spliced)inthenucleusandtheremainingintrons,includingthosebetweentheexonsintheCgenes,areremovedMechanismofJunctionalDiversityFormationFig6.Generationofjunctionaldiversitythroughrecombinationillustratedbetweentwogenesegments:D(blue)andJ(green).Sectionshighlightedinredshownucleotidesaddedateachstage.B Cell Receptor(Immunoglobulin)HeavyKappaVgenesegments1000300Dgenesegments15-Jgenesegments44Nregioninsertion+-Junctionaldiversity+Somaticmutation+CombinatorialassociationVxDxJ1000X15X4VxJ300 x4Total6x1041.2x103Combinatorialassociation7.2x107ThePrimaryRepertoire&TheSecondaryRepertoireRAG1/RAG2recombinasegeneratesasubstantialdiversityofimmunoglobulinmolecules(theprimaryrepertoire).Activation-induceddeaminase(AID)(DNAdeaminase)triggeredsomatichypermutationfollowingantigenencounterinmanandmouse,yieldingasecondaryrepertoire.GCtoATIgMIgG