瘦素的再认识.pdf

fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz中华糖尿病杂志 2022 年3 月第 14 卷第 3 期Chin J Diabetes Mellitus,March 2022,Vol.14,No.3瘦素的再认识龚凤英吕枭锐中国医学科学院 北京协和医院内分泌科 卫健委内分泌重点实验室 协和转化医学中心，北京 100730通信作者：龚凤英，Email：【摘要】瘦素是1994年由Jeffrey M Friedman发现的主要由白色脂肪组织分泌的相对分子质量为16 000的脂肪细胞因子。瘦素与其在下丘脑神经元的受体结合，通过激活下游信号通路，发挥抑制摄食、增加能量消耗、改善糖脂代谢等作用。研究报道，肥胖症的发生发展与瘦素抵抗密切相关。瘦素抵抗的原因主要包括瘦素通过血脑屏障受限、瘦素受体表达减少以及受体后信号通路受损或者表观遗传调控异常。最新的研究发现，高瘦素血症也能驱动肥胖瘦素抵抗，而部分降低血中瘦素水平具有抗肥胖的作用。瘦素除了作用于中枢神经元抑制食欲外，还能直接调节外周组织包括脂肪组织、肝脏、骨骼肌等的糖脂代谢；瘦素通过激活交感神经促进白色脂肪棕色化。这些研究结果，加深了人们对于瘦素的认识，也为开发基于瘦素的减肥和改善肥胖相关糖脂代谢异常的药物提供新的实验证据。【关键词】瘦素；瘦素抵抗；糖脂代谢；减肥；白色脂肪棕色化基金项目：北京市自然科学基金（7222137，7182130，7082079）；国家自然科学基金（81370898，30771026，30540036）；中 国 医 学 科 学 院 中 央 级 公 益 性 科 研 院 所 基 本 业 务 费（2017PT32020，2018PT32001，2019PT320007）；国家临床重点专科建设项目单位（WBYZ2011873）；北京协和医院中青年基金项目（2013020）Rerecognization of leptinGong Fengying,Lyu XiaoruiDepartment of Endocrinology,Key Laboratory of Endocrinology of National Health Commission,theTranslational Medicine Center,Peking Union Medical College Hospital,Chinese Academy of MedicalSciences and Peking Union Medical College,Beijing 100730,ChinaCorresponding author:Gong Fengying,Email:Fundprograms:Beijing Natural Science Foundation(7222137,7182130,7082079);NationalNatural Science Foundation of China(81370898,30771026,30540036);Nonprofit CentralResearch Institute Fund of Chinese Academy of Medical Sciences(2017PT32020,2018PT32001,2019PT320007);National Key Program of Clinical Science(WBYZ2011873);Peking Union MedicalCollege Hospital Foundation(2013020)自从 1994 年美国学者 Jeffrey M Friedman 首次克隆 ob基因以来，人们发现了第一个由ob基因编码的白色脂肪组织（white adipose tissue，WAT）合成和分泌的脂肪细胞因子瘦素。瘦素的发现改变了人们对脂肪组织的看法，从被动的惰性的储存能量器转变为具有主动调节行为和代谢的动态内分泌器官12。研究发现，瘦素是人体能量储存的主要感受因子。脂肪组织通过分泌瘦素向中枢反馈人体的能量状态，作用于下丘脑食欲调节神经元，发挥抑制食欲，促进能量消耗的作用12。瘦素的发现，曾经使人们看到了减肥的新靶点。但是令人遗憾的是，许多研究很快发现，大多数肥胖患者并不是瘦素缺乏，而是存在高瘦素血症。高水平的瘦素不能有效作用于下丘脑调节食欲的前阿片黑素细胞皮质激素（proopiomelanocortin，POMC）神经元和神经 肽 Y/刺 豚 鼠 相 关 蛋 白（neuropeptide Y/Agoutirelatedprotein，NPY/AgRP）神经元，抑制食欲，增加耗能，这种现象被称为瘦素抵抗3。近年来，随着对瘦素的深入研究，人们 综述 DOI：10.3760/115791-20210811-00437收稿日期 2021-08-11本文编辑 张志巍引用本文：龚凤英,吕枭锐.瘦素的再认识J.中华糖尿病杂志,2022,14(3):278-281.DOI:10.3760/115791-20210811-00437.278fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz中华糖尿病杂志 2022 年3 月第 14 卷第 3 期Chin J Diabetes Mellitus,March 2022,Vol.14,No.3对瘦素的认识也有了进一步的提高，本文中我们将从以下几方面阐述对瘦素的再认识。一、高瘦素血症驱动肥胖瘦素抵抗瘦素主要是由WAT合成和分泌的，生理范围内的血清瘦素水平与脂肪含量呈正相关。在能量过剩的情况下，随着肥胖发生，脂肪组织含量增多，血清瘦素水平同时升高，似乎肥胖相关的高瘦素血症是肥胖的结果1。但是随着肥胖的进一步发展，高水平瘦素和肥胖相关代谢异常（包括胰岛素抵抗和心血管疾病）等之间存在强的正相关关系，而且高瘦素血症可以独立于肥胖预测心血管疾病预后34。这些研究结果不由得让人思考，高水平瘦素本身不会在其中发挥作用吗5？其实，早在2003年就有研究发现，在高脂饮食（high fat diet，HFD）诱导的情况下，慢性升高血清瘦素水平，增加了小鼠对肥胖的易感性5。2010年，Knight等6研究显示，高瘦素血症驱动HFD诱导的肥胖瘦素抵抗。他们外源给予瘦素基因突变的ob/ob小鼠瘦素，使小鼠血清瘦素水平维持在正常范围内。结果发现，这些小鼠即使给予HFD也能保持瘦素的敏感性。相反，野生型的小鼠在给予HFD喂养后，血清瘦素水平增高，瘦素敏感性下降，瘦素受体后信号通路障碍。提示，瘦素水平增高驱动了HFD诱导瘦素抵抗的发生。Zhao等7和Pretz等8进一步采用瘦素转基因小鼠和给予小鼠瘦素干预均证实，在HFD诱导肥胖状态下，进一步增加血清瘦素水平，会加速肥胖的发生，并导致葡萄糖耐量降低，胰岛素敏感性下降，肝脏脂肪含量增多等代谢异常。细胞水平的机制研究表明，高瘦素水平引起瘦素抵抗源自瘦素的敏感性降低和瘦素受体的饱和效应9。研究发现，瘦素能促进脂肪分解，该作用在瘦素正常生理浓度范围内呈剂量依赖性。当达到最大生理浓度后，超生理剂量瘦素促进脂解的作用大幅度下降，而且瘦素敏感的小鼠对瘦素反应性明显高于瘦素敏感性差的小鼠9。这些研究结果提示，在能量过剩早期，随着脂肪组织含量增多，瘦素分泌增加（此时，血清瘦素水平与脂肪含量呈正比，瘦素水平高低反映脂肪含量的多少，可以作为肥胖的生物标志物），作用于下丘脑，发挥抑制食欲和促进能耗的生理作用。但是当能量过剩进一步发展，继续增高的瘦素水平反而导致了瘦素敏感性下降，出现瘦素抵抗，其抑制摄食和促进脂肪分解的效应明显降低，导致肥胖进一步加剧，如此反复形成恶性循环，出现肥胖相关代谢异常3，7。二、“部分降低瘦素抗肥胖”的新理念由于大多数肥胖患者存在高瘦素血症和瘦素抵抗，研究者们曾经想通过进一步提高瘦素水平来发挥瘦素抑制食欲和促进能耗的生理作用（像通过增加胰岛素水平来部分克服胰岛素抵抗一样）。但是事实证明，增加循环瘦素水平并未观察到预期的减肥效应1，3。鉴于上述高瘦素血症驱动肥胖瘦素抵抗的研究发现，美国德州西南医学中心的Philipp E Scherer教授最近提出“部分降低瘦素抗肥胖”的新理念。既然高瘦素血症本身会导致瘦素抵抗及其相关代谢紊乱，那么减少瘦素是不是能够减轻瘦素抵抗，从而发挥减肥作用呢？基于此，Philipp E Scherer教授研究团队通过构建ob基因纯合或者杂合敲除小鼠模型和成熟脂肪细胞特异性瘦素缺乏小鼠模型，研究了降低循环瘦素水平对HFD诱导小鼠肥胖发生的影响。结果发现，部分降低血清瘦素能防止HFD诱导肥胖的发生及其相关糖代谢异常7。研究者进一步构建了两种不同的部分瘦素缺乏小鼠模型，即脂肪细胞特异性先天性杂合瘦素敲除小鼠和全身杂合瘦素敲除小鼠，进一步证实了部分瘦素缺乏能抵抗HFD诱导的肥胖，并在雌性和雄性小鼠中均观察同样的效应10。另外，采用给小鼠静脉注射瘦素中和抗体或者长效瘦素拮抗剂减弱瘦素的作用后也得到了相似的结果，HFD肥胖小鼠体重增加量明显减少，葡萄糖耐量改善，小鼠下丘脑对瘦素的敏感性得到了恢复，瘦素受体后信号通路增强78。这里需要强调的是，“部分降低瘦素抗肥胖”的新理念只适用于营养过剩并出现瘦素抵抗的情况，也就是说，在瘦素抵抗状态下，比如肥胖或者HFD时，部分降低瘦素能改善肥胖及其相关糖脂代谢异常3。相反，在瘦素敏感性高的情况下，比如年轻和消瘦的状态下，循环瘦素水平较低，反映的是机体能量储存不足，在这种情况下，如果进一步降低瘦素水平，机体的反应就如同瘦素基因突变的ob/ob小鼠一样，摄食增加，能量消耗减少，不仅不能减肥，反而会导致肥胖11。此时，给予重组的瘦素治疗，而不是降低瘦素，是改善肥胖和代谢异常的有效方法，比如给予ob/ob肥胖小鼠和脂肪营养不良患者瘦素治疗，均能明显改善代谢异常7。这个治疗策略同样适用于少数表现为瘦素水平低的肥胖患者7。因此，对于“部分降低瘦素抗肥胖”的新理念应该注意其适用的范围和条件。三、瘦素的外周效应和周围瘦素抵抗瘦素在控制能量平衡方面的作用主要集中在中枢调节摄食和能量消耗上。肥胖状态下高瘦素血症驱动的瘦素抵抗也常常指的是中枢瘦素抵抗2，12。但是越来越多的研究发现，瘦素受体除了分布在下丘脑，还广泛分布于周围组织，包括脂肪组织、肝脏、骨骼肌和胰腺等器官。瘦素除了调节中枢摄食和能耗外，还广泛参与诸多生理过程，如血管生成、造血、骨形成、伤口愈合、免疫功能和肠道营养吸收等，尤其是瘦素能直接调节包括脂肪组织、肝脏、骨骼肌、胰腺 等 在 内 的 多 种 外 周 组 织 的 功 能2，13。1997 年，Shimabukuro等14首次观察到瘦素能通过直接减少脂肪细胞和胰岛细胞中甘油三酯的含量，减轻胰岛脂毒性，发挥抗糖尿病作用。之后陆续的研究发现，瘦素具有独立于其抑制摄食之外的减少脂肪含量、减轻异位脂肪沉积和降血糖的作用13，1516。研究报道，瘦素能促进骨骼肌组织脂肪酸和葡萄糖摄取，促进糖原合成，抑制脂肪合成13，16。瘦素能减少肝脏脂肪含量并抑制糖异生13，16。瘦素能减少胰岛细胞分泌胰岛素和胰高糖素13，16。在WAT中，瘦素参与脂肪细胞的成熟过程17，瘦素通过抑制脂肪合成，促进脂肪分解，促进脂肪酸氧化，发挥减轻HFD诱导肥胖小鼠体重，降低血糖，增加胰岛素敏感性的作用18。机制研究发现，瘦素通过激活WAT 中 的 交 感 神 经 系 统（sympathetic nervous system，279fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz中华糖尿病杂志 2022 年3 月第 14 卷第 3 期Chin J Diabetes Mellitus,March 2022,Vol.14,No.3SNS）儿茶酚胺途径，刺激脂肪细胞中激素敏感性脂肪酶磷酸化，促进甘油三酯水解，同时激活脂肪细胞过氧化物酶体增殖物激活受体介导脂肪酸氧化途径，促进游离脂肪酸氧化，从而既减少脂肪含量，又不会引起血游离脂肪酸升高19。在肥胖状态下，瘦素的上述改善糖脂代谢外周效应也因为瘦素敏感性降低和受体的饱和效应而减弱，称之为周围瘦素抵抗18。周围瘦素抵抗的机制目前仍然不清楚，可能与瘦素受体脱敏、细胞内信号转导通路的下调和炎症状态，比如炎症因子C反应蛋白、白细胞介素6和肿瘤坏死因子升高等因素有关18。四、瘦素促进产热和白色脂肪棕色化研究发现，瘦素除了抑制摄食以外，还具有促进能量消耗和产热的作用。该作用主要是通过增加SNS兴奋性来实现的。事实上，瘦素基因突变的ob/ob和HFD诱导肥胖小鼠皮下WAT和棕色脂肪组织交感神经支配显著减少，3肾上腺素受体表达减少，小鼠体温较低2021。而外周或中枢给予瘦素干预能够增加支配棕色脂肪组织的SNS的兴奋性，增加解偶联蛋白（uncoupling protein，UCP）1 mRNA 水平和活性22。进一步的机制研究发现，瘦素通过作用于下丘脑区域，如背内侧核、视前区、室旁核、腹侧内侧核和弓状核（arcuate nucleus，ARC），以及下丘脑外区域（如孤束核），表达瘦素受体的神经元，激活SNS，发挥促进能量消耗和产热的作用23。其中最重要的是 ARC 区的 POMC 神经元和AgRP/NPY神经元23。2020年，Jeffrey M Friedman研究团队发表在 Nature 杂志的最新研究发现，POMC 神经元和AgRP/NPY神经元瘦素受体缺失将导致支配脂肪组织的交感神经显著减少，活性降低24。脂肪组织分泌的瘦素通过血脑屏障，与下丘脑 POMC和 AGRP神经元的瘦素受体结合，激活受体后信号通路，后者通过激活室旁核中表达脑源性神经生长因子神经元，从而激活支配WAT的脊髓节前和交感节后神经元，使 WAT 中 SNS 的活性增强，脂肪分解增强24。人体内存在米色脂肪细胞的发现，使白色脂肪棕色化成为了减肥研究的新靶点。研究表明，瘦素还能促进白色脂肪棕色化21。瘦素通过激活下丘脑ARC区的POMC神经元、抑制AgRP神经元发挥促进白色脂肪棕色化的作用21。给予小鼠脑室内输注瘦素能通过激活下丘脑ARC中POMC神经元的活性，增加小鼠腹股沟皮下WAT棕色化相关基因的表达，促进白色脂肪棕色化，从而使小鼠耗能增加25。瘦素和胰岛素的共同输注能使WAT棕色化进一步增强25。此 外，联 合 失 活 瘦 素 受 体 后 信 号 通 路 的 负 性 调 节 因子蛋白酪氨酸磷酸酶1B和T细胞蛋白酪氨酸磷酸酶能增强 POMC 神经元中的瘦素和胰岛素信号传导，增强WAT棕色化和能量消耗25。与此一致，采用遗传消融的方法抑制AgRP神经元的活性能促进WAT棕色化25。相反，激活AgRP神经元的活性能抑制腹膜后和腹股沟的WAT棕色化26。另外，瘦素通过抑制脂肪细胞Hedgehog信号通路促进白色脂肪细胞棕色化，降低HFD诱导肥胖小鼠的脂肪重量27。脂肪组织表达的转录因子叉头框C2蛋白通过调节瘦素信号传导及转录激活蛋白 3PR 结构域蛋白16信号通路，促进小鼠白色脂肪棕色化28。五、肥胖的新分类2019年，瘦素的发现者Jeffrey M Friedman提出，与由胰岛素分泌不足导致的1型糖尿病和胰岛素抵抗导致的2型糖尿病类似，肥胖可由瘦素分泌不足或瘦素抵抗两种情况引起。于是，将肥胖分为1型肥胖和2型肥胖1。1型肥胖表现为瘦素水平低，瘦素敏感性高；2型肥胖表现为瘦素水平高和瘦素抵抗。虽然预测瘦素敏感性的精确瘦素水平尚未明确定义，但有证据表明，与瘦人相同的肥胖人群瘦素水平，男性5 ng/ml，女性16 ng/ml，提示瘦素敏感性良好1。但是，与胰岛素和糖尿病相比，瘦素和肥胖至少有如下两点显著差异：首先，与胰岛素缺乏1型糖尿病相比，瘦素水平低的肥胖人群可能更少；其次，对胰岛素抵抗的2型糖尿病患者，即使是胰岛素抵抗最严重的患者，如果给予足够高剂量胰岛素，也能引起降血糖的效应。然而，对于瘦素抵抗的人或者动物，即使外源性给予非常高水平的瘦素也不会引起显著的减肥效应1，3。这种差别可能与影响胰岛素和瘦素反应的进化力量不同有关1。六、瘦素的临床应用和治疗前景目前可用于临床治疗的瘦素被称为重组人甲硫氨酰瘦蛋白（metreleptin，美曲普汀），是一种重组的人瘦素类似物，已经被美国食品和药品监督管理局和日本批准用于治疗先天性或者获得性脂肪营养不良29。对于先天性瘦素缺乏导致的肥胖患者，皮下注射瘦素，能明显减轻体重，改善胰岛素抵抗、脂肪肝等代谢异常29。由于大多数肥胖患者存在高瘦素血症和瘦素抵抗的现象，所以，基于此现象的减肥药物研发多数集中于减轻瘦素抵抗。目前可能有效的减轻瘦素抵抗的策略包括瘦素增敏剂、能量限制和运动、增加瘦素进入中枢神经系统、增加瘦素受体表达以及减少瘦素信号通路的负性调节因子蛋白酪氨酸磷酸酶1B和细胞因子信号转导抑制分子3的表达。瘦素与其他几种能增加瘦素敏感性的抗肥胖药物联合治疗肥胖症的临床前研究正在进行中，包括胰淀素、胆囊收缩素、胰高糖素样肽1、成纤维细胞生长因子21和胰岛素等2931。综上，美国德州西南医学中心的Philipp E Scherer教授团队最新提出的“高瘦素血症驱动肥胖瘦素抵抗”的新理念以及“部分降低瘦素抗肥胖作用”的新发现，给基于瘦素的减肥药物研发提供了一个全新的方向。但是目前部分降低血清瘦素水平，静脉注射瘦素中和抗体或者长效瘦素拮抗剂减肥和改善肥胖相关代谢异常的作用，还仅仅停留在动物水平，基于非人灵长类动物的瘦素单克隆抗体制备和相关的动物试验正在进行中，尚未开展人的临床试验，期待未来能进一步开展并获得相关的实验结果。利益冲突所有作者声明无利益冲突 280fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz中华糖尿病杂志 2022 年3 月第 14 卷第 3 期Chin J Diabetes Mellitus,March 2022,Vol.14,No.3参考文献1Friedman JM.Leptin and the endocrine control of energybalanceJ.Nat Metab,2019,1(8):754764.DOI:10.1038/s422550190095y.2Izquierdo AG,Crujeiras AB,Casanueva FF,et al.Leptin,obesity,and leptin resistance:where are we 25 yearslater?J.Nutrients,2019,11(11):2704.DOI:10.3390/nu11112704.3Zhao S,Kusminski CM,Elmquist JK,et al.Leptin:less ismoreJ.Diabetes,2020,69(5):823829.DOI:10.2337/dbi190018.4Kang KW,Ok M,Lee SK.Leptin as a key between obesityand cardiovascular diseaseJ.J Obes Metab Syndr,2020,29(4):248259.DOI:10.7570/jomes20120.5Ogus S,Ke Y,Qiu J,et al.Hyperleptinemia precipitatesdietinduced obesity in transgenic mice 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