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星形细胞瘤外科治疗现状

　　星形细胞瘤是神经系统最常见肿瘤，约占神经上皮肿瘤的75%。2000年WHO依据其细胞生物学特征将其分为Ⅰ～Ⅳ级：Ⅰ级为毛细胞星形细胞瘤,少见的尚有室管膜下巨细胞星形细胞瘤；Ⅱ级为弥漫性星形细胞瘤，包括纤维型、原浆型、肥胖细胞型；少见的还有混合性少突星形细胞瘤、多形性黄色瘤星形细胞瘤；Ⅲ级为间变性星形细胞瘤；Ⅳ级为胶质母细胞瘤，或称为多形性胶质母细胞瘤；少见的有巨细胞型胶质母细胞肿瘤［1］。由于星形细胞瘤的生长部位、病理级别、生物学行为、影像学特点和治疗策略不同，其治疗效果和预后亦多有不同。总体来看，不同级别星形细胞瘤的治疗效果与20年前相比，病人的生存期多有一定或显着的延长。属WHOⅠ级的星形细胞瘤全切后可以治愈；而其他级别的星形细胞瘤具有侵袭性生长特性，尚难达到终生治愈，特别是间变性星形细胞瘤和多形性胶质母细胞瘤的疗效和预后尚难令人满意。可喜的是随着对星形细胞瘤分子病理学研究的深入和多学科协作治疗措施的实施，恶性星形细胞瘤的临床治疗效果正在不断取得进步。
　　1 手术治疗现状
　　近年来，应用磁共振单元监测肿瘤切除的实况，有利于更彻底地切除肿瘤；对功能区肿瘤运用唤醒麻醉、神经导航病灶定位、脑皮层电图和皮层诱发电位进行脑功能区定位，能比较可靠地确定脑功能区和肿瘤切除范围的关系，可最大限度地切除脑功能区肿瘤和最大限度保护脑功能。在对具体病人实施手术治疗时，应结合肿瘤的位置和大小，利用有效的监测技术和娴熟精细的显微外科技术，有利于保护重要神经功能和尽可能彻底地切除肿瘤，为手术后辅助治疗创造有利条件。目前对恶性星形细胞瘤的显微手术治疗的优点已达到比较肯定的一致认识，即使高龄恶性星形细胞瘤病人，只要一般临床情况良好，积极的显微手术可显着改善病人的生存状态；而对低级别星形细胞瘤的手术治疗仍存在争议。部分学者一直在思考和讨论低级别星形细胞瘤是否一定需要手术治疗，手术治疗是否可对低级别星形细胞瘤病人的神经功能改善和生存产生积极影响。新近研究表明，显微手术全切除肿瘤对病人生存有益，而早期次全切除肿瘤并未延长病人的生存；病人年龄和肿瘤大小是影响生存的重要因素。早期手术和放疗对病人生存总体没有积极影响。低级别星形细胞瘤相对生长较缓慢，其中大多病人表现的癫痫易于控制，一般状态稳定；而部分病人则易快速进展为恶性星形细胞瘤。在与肿瘤、病人和治疗相关的影响低级别星形细胞瘤预后的因素当中，肿瘤组织学、分级、部位、肿瘤灶强化和肿瘤分子标记是明确影响预后的因素；而病人年龄、KPS和癫痫发作史是影响预后的独立因素；低龄、KPS≥70和直径＜5 cm无强化的肿瘤病人有较好的预后。在选择低级别星形细胞瘤的治疗措施时，对肿瘤进展危险低的病人，过激的治疗需要慎重，对肿瘤进展危险高的病人，适宜在确定诊断后立即治疗，但手术和后续治疗规范并未确立。面对临床上确诊的低级别星形细胞瘤病人，如果神经功能损害轻微，在权衡手术和辅助治疗利弊时常令人困惑，需要谨慎考虑。
　　毛细胞型星形细胞瘤 2000年WHO有关神经系统肿瘤分类中将毛细胞型星形细胞瘤归属于WHOⅠ级，有学者也称之为良性星形细胞瘤。毛细胞星形细胞瘤好发发生于儿童和青年，20～30岁为发病高峰，平均年龄为22岁；和弥漫性星形细胞瘤相比，发病年龄平均约早10年。毛细胞型星形细胞瘤可生长于中枢神经系统的任何部位，而以中线结构如小脑、下丘脑、视觉通路、脑干和脊髓等部位多见；幕上可见于颞顶叶或额顶叶。毛细胞星形细胞瘤是相对局限性生长的肿瘤，可使其周围脑组织移位，较少侵袭性生长，故它的预后较好［2］。Burkhard等总结987例星形细胞瘤和少突胶质瘤病人资料，其中55例为毛细胞型星形细胞瘤［3］。该组病例中毛细胞型星形细胞瘤做出临床诊断时的平均年龄为岁，男女比例∶1。肿瘤部位在小脑者40%，幕上35%，视路和下丘脑11%，脑干9%。平均随访12年，5年生存率100%，10年生存率%。7例接受手术后放疗，但并未显着影响存活。55例中2例病理诊断为恶性毛细胞型星形细胞瘤，其中1例于确诊后7年死亡，其余病例病理学诊断均为毛细胞型星形细胞瘤。由于毛细胞型星形细胞瘤的良性生物学行为和显微神经外科学的进展，不管手术后是否放疗，该类肿瘤病人预后优良。Morrel等报道54例小脑星形细胞瘤，其中属Ⅰ级毛细胞型39例，Ⅱ级星形细胞瘤2例，Ⅲ级者3例，Ⅳ级者10例。此组中毛细胞型星形细胞瘤占小脑星形细胞瘤的%(39/54)；而有囊性变者占85%［4］。在39例小脑毛细胞型星形细胞瘤中，29例经手术全切除后10年生存率为100%。Pencalet等分析168例儿童小脑良性星形细胞瘤，其中肿瘤位于小脑半球内者占%；从小脑侵犯到脑干者占%。肿瘤全切除率为%。病理检查结果：毛细胞星形细胞瘤占%；非毛细胞星形细胞瘤占%。手术后20年生存率达95%［5］。Alfredo等总结20例儿童小脑星形细胞瘤，经根治手术后随诊17～32年，病人生命质量按Kanofsky功能量表记分：100分者4例，90分者6例，80分者7例，70分者3例［6］。提示除3例低分外，绝大多数生存质量良好。说明应用显微外科技术对此型肿瘤争取手术全切除可取得良好效果。此外，临床少见的室管膜下巨细胞型星形细胞瘤也属WHOⅠ级星形细胞瘤，它常与结节性硬化伴发，肿瘤大多位于脑室内，手术切除后可以长期生存。Fernandez等的研究显示毛细胞星形细胞瘤虽属良性肿瘤，但如果肿瘤位于丘脑、脑干或侵及重要脑功能区而不能全切除，则预后较差［7］。
　　弥漫性星形细胞瘤 弥漫性星形细胞瘤在脑内呈浸润性生长，界限不清，属WHOⅡ级，亦称低级别星形细胞瘤，主要包括纤维型、原浆型和肥胖细胞型星形细胞瘤。纤维型星形细胞瘤的瘤组织质地致密、硬而富有弹性；原浆型星形细胞瘤的瘤组织常有微囊变而呈明胶海绵样；肥胖细胞型星形细胞瘤的瘤组织中肿瘤细胞胞质丰富，呈半透明胶冻状。此型肿瘤病程较长，进展较缓慢，常以癫痫为首发症状，伴有不同程度神经功能障碍；手术切除后可能复发，复发的肿瘤有部分恶性程度高于原发肿瘤。Hilton等报道的96例纤维型星形细胞瘤，多发生于青壮年，手术后平均生存5～8年，对普通放疗效果不明显［8］。Keles等回顾分析多中心收治的低级别胶质瘤，包括Ⅱ级星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤、混合性少突-星形细胞瘤，认为含有少突胶质成分的肿瘤与相同级别的星形细胞瘤病人相比，生存期较长；病人中儿童较成人预后好［9］。Piepmeier等报道55例幕上低级别星形细胞瘤，认为此型肿瘤与20年前治疗效果相比，生存时间已有显着延长。该组病人中有31例手术在肉眼下全切，手术后平均生存10年以上。其中17例病人术后肿瘤复发，复发后恶性度由Ⅱ级转为Ⅲ级者11例；初次复发仍为Ⅱ级，再次复发转为Ⅲ级者6例［1］。提示星形细胞瘤手术后复发者可有恶性程度增高的趋势。多形性黄色瘤型星形细胞瘤是WHOⅡ级星形细胞瘤中的罕见类型，手术中常见此类肿瘤为一局限的硬结或斑块,肿瘤组织中饱含囊液。Davies等报道4例，同时复习文献47例，此类多位于大脑半球内，常有癫痫发作病史。所报道病例中肿瘤切除后有复发者13例，病理学检查显示复发肿瘤恶性度有增高趋势，可转变为间变性星形细胞瘤和胶质母细胞瘤。所以此型肿瘤手术后需辅助以必要的放疗或化疗［11］。
　　间变性星形细胞瘤 间变性星形细胞瘤又称恶性星形细胞瘤，属WHOⅢ级，肿瘤细胞间变程度在弥漫性星形细胞瘤和多形性胶质母细胞瘤之间。此型肿瘤好发于中年，以35～60岁多见。病程较短，进展较快，可有神经功能障碍或高颅压表现。Wisoff等报道75例儿童间变性星形细胞瘤，认为肿瘤切除程度与病人预后密切相关［12］。该组病人手术后5年生存者当中，44%为根治性切除；22%为部分性切除。Kondziolka等分析间变性星形细胞瘤43例，年龄3～73岁，平均45岁；此组44%施行了开颅手术、56%经立体定向活检术后病理证实［13］。从诊断到死亡病人平均生存期为32个月；其中从接受γ-刀治疗到病人死亡平均生存期为21个月，经历γ-刀治疗者2年生存率为67%，故此认为间变性星形细胞瘤γ-刀治疗有效。
　　多形性胶质母细胞瘤 多形性胶质母细胞瘤在星形细胞瘤中恶性程度最高，约占成人胶质瘤的50%，属WHO Ⅳ级。GBM可原发于脑实质内，亦可呈继发性。继发性GBM多由间变性星形细胞瘤进一步恶变而来。目前认为原发性GBM与继发性GBM的分子发生机制有所不同。此型肿瘤在45～65岁最为多发，老年男性多见。病程短，进展快，常有高颅压和神经功能障碍表现，生存期也短，病人从诊断到死亡时间平均8个月左右。近年临床研究和实践显示，对此型肿瘤在不加重脑功能损害的情况下，尽量多切除肿瘤组织，争取达到近全切除、甚至镜下全切或肉眼全切，手术后辅助以放疗或化疗，可明显延长生存期。Lacroix等分析416例GBM，认为肿瘤切除的多少与病人生存时间有密切关系，考虑到肿瘤所处的部位的不同，是否彻底切除肿瘤可以有不同：该组病例肿瘤切除80%以上者，平均生存期个月；部分切除者生存期个月［14］。Nwokedi等分析GBM病人82例，接受手术、外放疗和γ-刀治疗，平均生存16个月，1年、2年和3年生存率分别为67%、40%和26%［15］。Kondziolka等报道64例经过手术和放疗的GBM病人，从诊断到死亡平均生存期26个月；仅用γ-刀治疗者平均生存期16个月［13］。说明手术配合放疗可延长病人生存期。
　　Kulkarni等报道4例小脑GBM，3例位于小脑半球，1例位于小脑蚓部。3例经手术肉眼全切；1例次全切。手术后肿瘤均复发，2例为局部复发；1例播散于椎管内；1例局部复发并播散于脑室系统和椎管内［16］。提示小脑GBM有沿蛛网膜下腔扩散的倾向。GBM肿瘤细胞的播散一般可发生在原发瘤灶邻近、远隔部或对侧大脑半球，但极少见经血行转移至其他组织和器官。Berstein等将C6胶质母细胞瘤移植至大鼠脑内，发现瘤细胞沿基底膜表面移行而不是穿过基底膜进入血管腔内［17］。这可解释为什么GBM绝少颅外转移而常见脑内播散或沿蛛网膜下腔在颅内和椎管内种植。由于GBM极易侵袭性生长和播散，使治疗更加棘手。Subach等对62例复发GBM进行肿瘤切除组和肿瘤切除合用BCNU组的比较，结果表明肿瘤切除合用BCNU缓释片组不仅生存期短于单纯肿瘤切除组，而且手术区感染和脑脊液漏等并发症发生率也高于肿瘤切除组［18］。Shrieve等比较118例复发性GBM分别采用γ-刀和碘近距离照射两组的治疗效果，结果两组病人的生存期差异并无显着性［19］。Voltonen等报道27例GBM包装BCNU组和包装安慰组的双盲对照治疗结果，安慰组平均生存个月，BCNU组平均生存13个月，差异无显着性［20］。故提高GBM的治疗效果仍面临诸多挑战。
　　2 放射外科治疗现状
　　放射外科，也称立体定向放射治疗，可以分次照射或单次大剂量照射,达到控制星形细胞瘤目的，主要有γ-刀、X－刀等，其中γ-刀治疗更为精确。SRT/SRS适合于治疗边界清楚的小实体性肿瘤，可作为常规普通放疗后的补充或推量治疗手段，原则上不作为首选的放疗手段。根据现有临床研究结果，对有下列情况者才可考虑采用SRT/SRS治疗［15，21］：对位于脑深部和重要功能区的小体积且边界清楚的实体性低级别胶质瘤，可单纯采用SRT治疗，以降低正常脑组织的放射损伤。某些放疗敏感性差的高级别胶质瘤，手术后经常规普通放疗，可用SRS/SRT作为补充或推量治疗，有助于增加肿瘤组织的放射剂量，提高局控率。对于手术和放疗后复发且体积较小的低/高级别胶质瘤，可考虑单纯采用SRS/SRT治疗。
　　3 展望
　　近年来以显微手术为主的综合治疗使星形细胞瘤的疗效有了明显提高，但由于星形细胞瘤具有侵袭性生长特性或位于脑重要功能区，即使神经导航显微手术也难以彻底切除肿瘤；又由于肿瘤存在放疗抗拒和对化疗药物耐药,手术后放/化疗尚不能全部杀灭残余的肿瘤细胞，术后肿瘤复发是制约提高星形细胞瘤远期疗效的瓶颈问题,也是最终攻克星形细胞瘤的关键。在星形细胞瘤的临床治疗实践中，同样是低级别星形细胞瘤，尽管治疗措施相同，一类病人术后较长时间肿瘤不复发，甚至可达到治愈；而另一类病人术后短时间内肿瘤即复发，复发的星形细胞瘤则大多转变为恶性星形细胞瘤，但也有的肿瘤复发时病理级别并没有升高。高度恶性的胶质母细胞瘤，多数治疗效果很差，平均生存期不到1年，但也有极少数病人在同样的治疗条件下存活更长时间［21］。为什么相同病理级别星形细胞瘤，对相同治疗临床疗效存在很大差异。这种差异的生物学基础是什么，显然只能从病人的个体差异找原因。每个病人都有其特殊性，如何根据肿瘤的特征和病人的具体情况，合理地制定个体化的有效治疗方案，提高远期疗效，防止复发，改善生存质量，延长病人生命，是神经肿瘤学临床研究者必须面对的现实问题。现代肿瘤的治疗理念应遵循个体化、规范化和联合治疗的原则是临床肿瘤学家们的共识。星形细胞瘤的侵袭性生长和手术后复发与其分子病理学特征密切相关，所以在制订具体病人的治疗方案时，针对肿瘤分子病理学特征和基因表达模式的个体化治疗，将是进一步提高胶质瘤综合治疗效果的新思路。
　　尽管近来在神经影像学、神经外科显微手术和放射治疗方面有许多技术进展，但对恶性星形细胞瘤病人的生存改善仍不很理想。随着对星形细胞瘤分子病理学和分子遗传学研究的深入，不断进步的显微外科技术、立体定向放疗技术结合靶向生物治疗技术，将在未来有可能治愈恶性胶质瘤，或较长时间控制恶性胶质瘤。基于现代临床肿瘤学的进展和对星形细胞瘤临床特点的新认识，对星形细胞瘤的治疗原则应强调：规范化治疗；个体化治疗；多种方法的优化联合。这是提高星形细胞瘤治疗效果的希望所在和努力方向。
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