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KVP0004A灭菌确认及日常控制作业指导书

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2020年4月19日
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灭菌确认及日常控制作业指导书
1、目的
在产品实现过程中，灭菌过程的有效性难以由后续过程充分验证。为保证能持续稳定地生产合格的产品，需要对灭菌过程进行确认。本程序阐述了对灭菌过程进行确认和日常的控制要求。
2、范围
2.1 适用于公司内部的环氧乙烷灭菌设备和工艺的确认
2.2 EO灭菌产品和辐照灭菌产品的常规控制
3、职责
3.1质检部QA人员负责灭菌确认方案和报告的编制、审核，负责过程数据的收集，以及试验偏离的分析；
3.2 研发部根据灭菌报告，编制灭菌工艺文件；
3.3 生产部配合进行灭菌确认实施及常规生产操作；
3.4 质检部检验员配合进行灭菌确认及常规生产的生物、物理、化学性能等的检测；
3.5 管理者代表负责灭菌方案和报告的批准。
4、程序
4.1 环氧乙烷灭菌确认
4.1.1 确认方案的编制：
确认方案应至少包括以下内容：
4.1.1.1 设备试运行（必要时）：
1) 设备信息；
2) 设备物理性能确认；
3) 模拟运行；
4.1.1.2 预处理设备：
1) 空间温度均匀性；
2) 负载温度均匀性；
4.1.1.3 灭菌柜设备性能鉴定
1) 真空泄漏试验；
2) 压力泄漏试验；
3) 壁温温度均匀性试验；
4) 空间温度均匀性；
5) 负载温度均匀性；
4.1.1.4 微生物性能鉴定
应考虑到灭菌循环各阶段的参数控制范围
1) 预处理过程（若采用）
考虑以下参数的控制范围：
a) 预处理时间；
b) 加热温度；
c) 加湿要求；
d) 产品转移时间；
2) 处理过程
考虑以下参数范围的控制：
a) 处理时间；
b) 加热温度；
c) 真空深度以及真空速率；
d) 保压时间；
3) EO暴露灭菌过程
考虑以下参数的控制范围：
a) EO的加入量或者达到的压力范围；
b) EO注入时间
微生物性能鉴定在下列两种方式中任选一种：
a) 部分阴性法：
要求试验至少包括以下7组灭菌结果：
至少有1组试样均显示有菌生长；
至少有4组试样中显示部分样品有菌生长；
至少有2组试样显示无菌生长；
b) 半周期法：
要求在除时间外所有其它过程参数不变的情况下，确定无存活菌的EO最短作用时间，并再重复进行2次来证实该最短灭菌周期。3次试验均应证明生物指示剂上无菌生长。另需进行一个短周期灭菌，以证明复苏技术的可靠性。
4) 清洗换气过程
考虑以下参数的控制范围：
a) 真空深度以及真空速率；
b) 清洗次数；
5) 其它因素
还应考虑到下列因素：
a) 汽化器的温度上下限；
b) 灭菌柜水温控制上下限；
c) 水箱加热的上下限；
4.1.1.5 需要考虑的其它因素
1) 灭菌剂：
应明确所使用的环氧乙烷的等级以及惰性气体的混合比例；
2) 培养基：
应明确所使用的培养基的种类，并在正式使用前进行培养基的灵敏度试验；
3) 生物指示剂：
应明确所使用的生物指示剂的微生物的种类、含菌量以及D值等状况；
4) 传感器：
应对所使用的传感器进行校验，确定其有效；
5) 负载产品的选择：
负载产品的选择应考虑到产品的灭菌、装载系数等因素，以确定该灭菌工艺的覆盖范围；
6) PCD的选择：
PCD的选择也会影响到产品灭菌工艺的覆盖范围，并按照产品装载图的要求，放置到指定的位置；
7) 产品的初始污染菌状况：
应对产品的初始污染菌状况进行分析。能够随机抽样检测，也能够对历史数据进行回顾。
4.1.2 确认过程的执行：
在灭菌开始之前，质检部QA应按照方案的要求，列出详细的试验项目清单和要求，并在每一循环开始时，指导灭菌操作人员进行填写， QA人员应在灭菌确认项目的每一个循环结束后，对灭菌操作人员填写的操作记录进行复核，以确保进行的每一项确认均符合方案要求。
在试验过程中出现的任何偏离，操作人员应立即报告质检部QA人员，由QA人员根据偏离状况决定是否需要进行进一步的试验。
4.1.3 确认报告的编写：
质检部QA人员按照确认方案的要求，对试验数据进行分析整理，完成确认报告。
确认报告应至少包括以下内容：
1) 设备的物理性能总结；
2) 灭菌工艺的适用范围；
3) PCD的要求和放置位置图；
4) 灭菌过程各工艺参数的要求和范围；
5) 试验偏离描述（适用时）。
4.1.4 再确认条件
1) 新设备或设备进行搬移，须进行试运行确认；
2) 设备变动、更换重要部件、设备搬移，需要进行物理性能的再确认，并根据变动的状况，确定再确认的范围；
3) 设备搬移等重大变动，须考虑是否需要进行生物性能的再确认；
4) 每年应进行一次物理性能和微生物性能的再确认。
4.2 辐照灭菌确认
4.2.1 辐照灭菌的准备
产品的辐照灭菌是经过合约灭菌商进行。辐照灭菌确认之前，应明确需要灭菌的产品密度。选择辐照灭菌的负载，以确定辐照灭菌工艺所覆盖的产品范围。
4.2.2 初始污染菌检测
随机抽取3组样品，每组样品的数量为10个，分别进行产品初始污染菌的检测。
4.2.3 剂量确认和最小辐照灭菌剂量确认
根据产品初始污染菌的含量，按照标准的要求选择10-2的无菌保证水平对应的剂量对产品进行辐照灭菌，并对辐照灭菌后的样品进行无菌培养。根据得到的合格的培养结果，查对标准中对应的10-6的无菌保证水平对应的辐照剂量，即得到最小的合格辐照灭菌计量值。
4.2.4 辐照灭菌的不均匀度
应考虑辐照灭菌的不均匀度对产品辐照灭菌的影响，质检部门QA人员应对辐照灭菌供方的剂量分布图测试方案进行审核，必要时跟客户进行沟通，以确定供方方案的有效性。
4.2.4 最大辐照灭菌剂量确认
考虑以下因素，选择辐照剂量的上限值，进行辐照灭菌，并对灭菌后的产品进行模拟老化，以得出产品的有效期和最大辐照剂量的上限值。
1) 产品材料的性能；
2) 产品的使用状况和存储状况；
3) 辐照灭菌的不均匀度。
4.2.5 辐照灭菌报告的编写
质检部门QA人员对试验数据进行收集，编写辐照灭菌的报告，得出辐照灭菌工艺范围。
4.2.6 剂量审核
应保证至少每三个月，进行一次辐照剂量的再确认。
4.2.7 辐照灭菌的再确认
1) 辐照灭菌的供方进行加源，需要重新进行剂量分布的再确认；
2) 产品初始污染菌异常，需要进行计量再确认；
3) 产品设计改变，质检部门QA人员对更改进行分析，以决定是否需要进行在确认。
4.2.8 辐照灭菌供应商的选择
按照《采购控制程序》进行攻防的选择，并签署质量协议，明确产品的加工剂量要求。
4.3 EO灭菌的常规控制
4.3.1 灭菌操作人员按照灭菌工艺要求，进行产品的灭菌。
4.3.2 EO灭菌剂的加入剂量的确认除经过称重法进行控制以外，还应经过EO气体诸如前后压力的变化，对灭菌开始时柜内EO的浓度进行计算，以进行进一步的确认。质检部按照灭菌工艺的要求，对灭菌批记录和参数进行复核。
4.3.3 生物指示剂的培养
每一灭菌循环结束后，灭菌操作人员应在12小时内取出PCD,送至检验室，检验室在收到PCD的12小时以内进行生物指示剂的培养。并在试管架的指定侧面黏贴的《菌片培养标识卡》上记录灭菌批号、培养日期和预计技术日期，并有专人每天对生物指示剂的生长状况进行记录。
4.3.4 质检部产品放行人员应对灭菌工艺记录的参数符合性和生物指示剂的培养结果进行确认，只有两者均符合要求时，才能认为该批产品灭菌合格。若发生偏离，质检部应会同其它部门对偏离进行评审。必要时，执行《不合格品控制程序》。
4.4 辐照灭菌的常规控制
4.4.1技术部根据辐照灭菌确认报告编制辐照灭菌工艺卡。
4.4.2 生产部在产品灭菌合同上将辐照灭菌剂量范围要求通知供方。
4.4.3 质检部对辐照灭菌供方提供的辐照灭菌报告中的辐照灭菌剂量值进行检查，只有当产品的灭菌剂量范围符合工艺要求，方可认为满足要求，否则按《不合格品控制程序》。
4.5 记录保存
按《记录控制程序》进行。
5. 支持性文件
5.1 ISO11135 《医疗器械 环氧乙烷灭菌 确认与常规控制》
5.2 EN550 《医疗器械的灭菌—环氧乙烷的验证和日常控制》
5.3 EN1422 《医用消毒器—环氧乙烷灭菌器要求的测试方法》
5.4 ISO11137 《辐照灭菌的确认和日常控制》
5.5 TIR27 25kGy《灭菌剂量计算VD最大值》、
5.6 EN552 《辐照灭菌的过程确认和日常控制》
5.7 ISO11137-1 《测量灭菌医疗器械产品上携带微生物密度的方法》
5.8 《产品的监视和测量控制程序》
5.9 《采购控制程序》
5.10 《不合格品控制程序》
5.11 《记录控制程序》
6、质量记录
6.1环氧乙烷协议灭菌单位（即供方）的资质证明（包括营业执照、生产企业许可证、ISO13485质量管理体系证书等）及灭菌协议；
6.2 灭菌工艺验证记录：
a) 灭菌产品的详细说明（包括包装、灭菌器内被灭菌物品的放置形式）；
b) 灭菌器的技术规格；
c) 灭菌器的试运行数据；
d) 物理性能鉴定和生物学性能鉴定的全部记录（包括3个半周期和1个亚周期试验）；
e) 灭菌器每年验证的相关文件记录；
f) 灭菌工艺确认方案；
g) 灭菌器操作人员的任职资格或培训记录；
h) 环氧乙烷灭菌器操作规程；
i) 灭菌器维护与校准的相关记录；
j) 提供环氧乙烷气体的成分的检验报告和供应商的资质证明；
k) 环氧乙烷灭菌生物指示剂的质检报告及供应商资质证明；
l) 提供加湿用水（蒸馏水、注射用水或去离子水）的制水记录及质量检测报告；
6.2环氧乙烷日常灭菌记录：
a) 生物指示剂含菌量检验记录
b) 环氧乙烷灭菌批记录
6.3 辐照协议灭菌单位的资质证明（包括营业执照、辐射安全许可证、日本GMP证书、ISO9001和ISO13485质量管理体系证书）及灭菌协议
6.4辐照灭菌工艺验证记录：
a) 辐照灭菌验证方案
b) 初始污染菌检测报告
c) 初始污染菌回收率检测报告
d) 辐照剂量设定实验报告
e) 辐照剂量分布图
f) 辐照剂量验证报告
g) 物理性能鉴定和生物学性能鉴定的全部记录
h) 辐照灭菌设备的检定、维修及相关保养记录
6.5 辐照灭菌日常操作：
剂量计测量给定材料中吸收剂量的记录
剂量大小值