中药注射剂不良反应探讨及其对策.docx

中药注射剂不良反应探讨及其对策【摘要】目的了解中药注射剂不良反应发生的原因。方法查阅近年来 中国 医药学期刊中中药注射剂不良反应的报道，整理分析。结果引起中药注射剂不良反应的主要原因为中药注射剂内在质量不稳定、质量标准不完善、制备工艺不合理、使用不规范、患者个体差异等。结论应加强中药注射剂研发，加强中药注射剂临床合理，建立中药注射剂上市后再评价制度，以减少中药注射剂不良反应的发生。 【关键词】中药注射剂; 不良反应; 原因; 对策 中药注射剂是指在中医药理论指导下，采用科学 技术与方法，从中药、天然药物的单方或复方中提取有效物质制成的可供注入体内(包括肌肉、穴位、皮内、皮下、静脉以及其他或器官)的灭菌制剂以及供临床前配制溶液的无菌粉末或浓缩液。中药注射剂作为独创的新剂型，具有生物利用度高、作用迅速等特点，能较好地发挥利用中药 治疗 急重症的作用，在某些方面其疗效甚至超过西药，故临床应用日趋广泛，出现的不良反应也逐渐增多。2004年，葛根素注射液引起溶血现象，被立即修订说明书。2005年，莲必治注射液、穿琥宁注射液等品种因严重不良反应被修改药品说明书。2006-06，国家药品不良反应监测中心共接到鱼腥草注射液不良反应报告5488例，严重药品不良反应258例，死亡44人，鱼腥草注射液被暂停销售使用。2008-10-08，卫生部和国家食品药品监督管理局发出紧急通知，要求暂停销售、使用标示为黑龙江省完达山制药厂生产的刺五加注射液。2008-10-19，卫生部召开紧急电视电话，通报陕西省延安市志丹县人民 医院 使用山西太行药业股份有限公司生产的茵栀黄注射液后，有4名新生儿发生不良反应，其中1名出生9 d的新生儿死亡，卫生部要求各地立即停止该批号茵栀黄注射液的临床应用。从鱼腥草注射液到刺五加注射液，再到茵栀黄注射液，中药注射剂近年来问题频出，遭到了前所未有的质疑，中药注射剂究竟该何去何从?笔者认为，我们不能简单的否定或肯定，中药注射剂的不能因噎废食，我们应该采取积极的态度，科学严谨地来对待，对其出现的问题应该理智、客观地做全面分析，实事求是地研究原因，并采取有针对性的措施加以解决。1 引起中药注射剂不良反应原因中药注射剂内在质量不稳定中药材质量受产地、采收季节、土质、气候等种植条件的影响，不同基源的同一药材成分差别就更大。中药材质量的不稳定性，不同生产厂家及不同生产工艺制成的中药注射剂，其纯度不同。有的中药材中杂质(如丹参中的鞣质)与有效成分的化学结构及特性极为相近，生产过程中不易分离，也是导致不良反应的重要原因。故在用药时，尽量使用同一厂家、同一批号的药品。选择质量和好的厂家生产的产品是降低药物不良反应发生率的基本保证。中药注射剂组方复杂，药味众多，成分复杂中药注射剂含有生物碱、内酯、木脂素、萜类、鞣质、多肽、蛋白质和色素等多种成分，有的本身还是致敏物质(如鞣质和蛋白质) 。对那些过敏性体质的患者来说，中药注射剂的成分越多就越易引起不良反应。当前已列入国家标准的109种中药注射剂中，共涉及143种中药，属于复方制剂有50种(%)，其中原料药3味以上的(含3味，下同)的34种(%)，超过5味的16种，超过7味的6种，有的多达12味(如清热解毒注射液)。一味中药已含数十种成分，药味越多研究难度越大，工艺越复杂，也越容易出现不良反应。再从组成药味品种看，在59种单味注射剂所涉及的51种原料药中，非药典法定品种占%，多达19种。有的复方注射剂6味原料药中就有4味药属于非药典法定品种。非药典法定品种往往缺乏质量标准，基础研究资料积累较少，制备注射剂难度更大。难溶性的矿物质(如石膏、赤石脂、明矾)、富含异种蛋白的动物药(如干蟾皮、蟾蜍、蝮蛇、水蛭、斑蝥、地龙、鹿茸、熊胆、羚羊角、水牛角、珍珠)、树脂树胶类药物(如乳香、没药)是否适合选为注射剂原料也是一个待商榷的问题。中药注射剂质量标准不完善1993年以前，我国对中药注射剂没有明确的技术指导原则，在此前研制的七十多种注射剂中，有9种以芦丁为标准品测定总黄酮成分，而相应的品种中都不含芦丁;8个品种无含量测定项目;5个品种仅规定波长下的吸收值;有的品种可测定的含量很低，不足以控制产品的质量;还有的品种缺少原料标准。1993年，国家规定了中药注射剂研发的要求，其中一项关键规定是：以净药材投料制成的中药注射液中，可测成分必须达到总固体物的20%(静脉注射液不低于25%);以有效部位投料制成的中药注射液中，可测成分必须达到总固体物的70%(静脉注射液不低于80%)。这些规定沿用至今。成分复杂的中药注射液，其他内涵不明的物质是什么，是否与不良反应有关，目前都不得而知，如清开灵注射液所含药效成分极为复杂，但只要求做总氮和总黄酮含量测定以及黄芩苷含量 计算 。中药注射剂的制备工艺不合理不合理的中药注射剂的制备工艺可能会使毒性成分增加，引起不良反应。双黄连注射液有金银花、黄芩、连翘组成。这3味中药药性比较平和，尚未发现毒性成分。然而其中毒和过敏反应时有发生，耿丽等分析了3种不同的制备工艺与双黄连注射液不良反应的关系。发现工艺不同，双黄连注射液中的黄芩苷和汉黄芩苷含量就不同。同时还发现黄芩苷与过敏反应有关，汉黄芩苷与毒性反应有关。某些中药注射剂如果在制备过程中未将蛋白质和鞣酸完全去除，也易引起不良反应。中药注射剂含有大量微粒中药注射剂基本上都有颜色的，说明药液中有中药颗粒存在，可能小到不被肉眼看见，但绝对对人身体有害。颜色究竟由哪种成分造成，现在还不得而知。以前的国家标准和地方标准中对中药注射液不要求对不溶性微粒进行检查(中药注射液装量20 ml)，直至2005年版 中国 药典(部)才规定中药注射剂需进行不溶性微粒的检查，但2005版药典仅收载中药静脉注射剂4种：止喘灵注射液、灯盏细辛注射液、注射用双黄连、清开灵注射液。中药注射剂在时也常需与输液配伍，陈中玉等发现，中药注射液与输液配伍后发生微粒的变化，配伍后不同粒径的微粒有倍增现象，倍增程度与微粒粒径及所配伍输液品种不同而不同。李新旺所做的研究也了相同结论。输液中的不溶性微粒侵入机体能引起肉芽肿和肺气肿，造成供氧不足，引起静脉炎、局部血栓和坏死，造成过敏反应、热原反应及肿瘤样反应，具有很大的危害性。中药注射剂使用不规范辨证施治是中医治病的精华所在，中药注射剂大部分为西医所用，使用中往往不是辨证施治而是“辨病施治”，例如清开灵注射液本应用于热证发热却被误用于寒证发热，易引起 ADR。双黄连药性寒凉，受凉后发热咳嗽或虚寒腹泻用双黄连静脉滴注属错用。中药注射剂与其他药物合用，特别是多药合用往往导致ADR发生率上升。据王玉荣等报道，100例中药注射剂ADR中合并用药占55%。中药注射剂与输液、其他中药注射剂、西药注射剂混合后，可改变其有效成分，或使杂质析出，或改变不溶性微粒的含量。中药注射剂说明书中，关于药理、毒理、药动学的资料较少，临床使用的禁忌症、注意事项、不良反应资料不全或不详细，只是简单的一提，甚至空缺。严格地说这样的药品说明书是不合格的，不能很好指导临床医师用药。朱立勤等对中药注射剂不良反应发生的原因采用Logistic回归进行多因素分析，得出主要原因分别为给药剂量过大、联合用药、输液距配液时间过长、用药前没有进行肝肾功能检查、适应证不合理、说明书中用法用量说明不详细、没有药理作用的说明。患者个体的差异性过敏反应的发生，个体之间差异很大，有些过敏体质的人，会对很多抗原物质产生过敏。因而过敏反应发生与否，机体的反应性起着决定性作用。2 减少中药注射剂不良反应对策加强中药注射剂研发中药注射剂在立题时一定要明确开发的目的，对利弊进行充分权衡。研发应遵循药监局发布的关于加强中药注射剂注册管理有关事宜的通知的要求开展。剂型选择要有充分的合理性，如果口服制剂或其他剂型能达到很好的疗效，就不必制成注射剂。物质基础应基本清楚，质量标准应符合国家标准有关安全性检查的规定。同时建立药材和制剂的指纹谱标准，建立半成品质量标准。制定国家统一的中药注射剂生产规范，使中药注射剂的生产有标准可循。建议采用中药材生产质量管理规范基地药材或固定药材产地的方式从源头上控制产品的质量。加大对中药指纹图谱的研究和应用力度，通过指纹图谱的特征性有效鉴别药材的真伪优劣，通过主要特征峰的面积或比例的制定，有效控制产品的质量。推行从原料药到制剂成品的整个过程的质量控制和监测采用指纹图谱技术。明确中药注射剂中的有效成分，完善其质量标准，鼓励应用微孔滤膜、超滤等新技术对其进行提取、精制、分离，减少无效成分和杂质，对于增溶剂等辅料的使用应慎重，并应进行相应的研究以减少由于该类物质的加入而引发ADR的风险。加强中药注射剂的基础研究，明确引发ADR的物质，将其在生产过程中除去，并依成品质量标准对其作限量检查。根据中药注射剂过敏反应比例高的特点，进行全身主动过敏试验和被动皮肤过敏试验，并根据具体药物的作用特点选择适宜的过敏试验方法。将动物致敏实验列入质量标准，从质量标准上对已知致敏物质作限量检查，并考核该药物的稳定性与已知致敏物质的关系。如果致敏原属于纯度不够带进的杂质，或是降解、聚合产物，必须从生产工艺上保证除去已知致敏物质。加强中药注射剂临床合理应用医师使用中药注射剂应辨证论治，严格区分中医药学中的功能和主治与西药的药理作用与适应症的概念，要严格掌握适应证、剂量、禁忌证，疗程，根据患者的病情来合理使用中药注射剂。对肝肾功能不全患者、老年人、儿童适当减量。用药前应仔细询问过敏史、对过敏性体质的患者应慎用。临床使用时严格按照药品说明书中指定的溶媒、药物浓度配制，按照静脉给药的滴速要求给药，密切观察用药反应，特别是开始30 min。尽量减少、避免不必要的联合用药。制定合理的给药方案，尽量以口服给药代替注射给药。使用中药注射剂过程中应加强防范意识，备好抢救药品。建立中药注射剂上市后再评价制度鉴于目前中药注射剂出现的诸多问题，我们应该认识到中药注射剂再评价的重要性和紧迫性，尽快建立中药注射剂上市后再评价制度，从中药注射剂的安全性、有效性、处方组成、制备工艺、质量标准、功能主治、药物学等方面进行再评价，淘汰疗效差、安全性不佳的中药注射剂，以保证临床使用中药注射剂的安全性。 【 参考文献 】 耿 丽. 中药注射剂临床不良反应原因分析J.中华实用，2003，5(8)：114.陈中玉. 中药注射液在输液中的不溶性微粒观察J. 中成药，2002，24(12)：U010.李新旺. 十二种中药注射液与输液配伍前后不溶性微粒的测定J. 中国实用医刊，2002，29(7)：44.王玉荣. 100例中药注射剂不良反应分析J. 药物不良反应杂志，2004，6(1)：50.朱立勤. 中药注射剂不良反应发生的原因分析J.中国药房，2007，18(3)：215.