慢性再生障碍性贫血相关发病机制及中医药治疗进展.docx

慢性再生障碍性贫血相关发病机制及中医药治疗进展

　　【关键词】 慢性再生障碍性贫血 发病机制 中医药疗法
慢性再生障碍性贫血是临床较为常见的难治性血液病之一，涉及造血干细胞损伤、免疫紊乱以及造血微环境改变等发病因素。近年来，在慢性再生障碍性贫血发病的相关机制研究及中医药治疗方面取得了一定进展，综述如下。
1 天然免疫状态
相较于正常人，CAA患者CD4+细胞表达TLR(Toll蛋白样受体)基因上调，TLR能识别脂蛋白抗原，参与天然免疫反应[1]。
2 发病机制
　造血细胞凋亡增加 CAA的主要特征表现为骨髓造血衰退和外周血全血细胞减少。细胞免疫紊乱、造血干/祖细胞异常凋亡往往是导致骨髓造血功能衰退的重要原因[2,3]。国外学者发现骨髓细胞凋亡增加不仅发生在造血前体细胞，而且是一个从造血前体细胞到成熟血细胞的连续性事件。国内学者将AA患者血清同正常人骨髓CD34+细胞共同孵育后，AA患者血清能促使正常人骨髓CD34+细胞发生凋亡，且CD34+细胞凋亡率与AA患者的外周血白细胞数呈负相关。体外长期骨髓培养及造血祖细胞检测均发现CAA患者骨髓造血干细胞或祖细胞数量明显减少。该类患者骨髓造血干细胞或祖细胞凋亡增加是全血细胞减少的主要原因之一。
　凋亡相关途径 ①Fas/FasL途径。Fas是人体多种细胞表面的一种I型跨膜蛋白， FasL是细胞表面的一种II型跨膜蛋白，属于TNF家族，Fas/ FasL在传递细胞凋亡信号和参与T细胞介导的细胞杀伤过程中发挥重要作用。有研究表明，干/祖细胞本来并不表达凋亡受体，在某些负调控因子作用下，凋亡相关受体基因表达增加，诱导干/祖细胞上出现Fas受体，Fas与其受体的结合是导致凋亡的最重要环节。CD4+细胞触发的凋亡主要通过这一途径。CD8+细胞也可以经此途径。Maciejewski等发现AA患者CD34+细胞的Fas抗原表达明显高于正常对照组。Fas受体与配体相互作用，使骨髓CD34+细胞大量凋亡是导致造血功能衰竭的重要原因。②穿孔素途径。这种凋亡途径比Fas途径更少见,一般仅见于CD8+细胞触发的凋亡。
　细胞免疫异常 ①细胞免疫激活。CD69为T细胞激活标志，SAA患者骨髓CD4+和CD8+细胞及CAA患者CD8+细胞在受植物血凝素刺激前CD69表达率更明显增高，尤以CD8+细胞群变化明显。CD4+和CD8+细胞根据主要分泌的细胞因子不同分为Th1、Tc1细胞和白细胞介素2）和Th2、Tc2细胞。IFNγ、IL2等细胞因子本身对造血干/祖细胞有细胞毒作用；同时，可以使CD8+细胞激活，释放大量肿瘤坏死因子α(TNFα)，最终通过穿孔素途径导致造血干/祖细胞凋亡[8,9]。②细胞免疫耐受打破。在AA的发病机制中除上述细胞免疫激活外，尚同时伴有免疫耐受打破的情况。一项在AA患者和健康人中进行的研究发现，AA患者的DC1在骨髓单个核细胞的比例增高，并且能够递呈抗原并激活Th 0向Th 1转化的成熟DC1增多更明显。
　凋亡相关细胞因子 ①造血负调控因子活性增加。有研究证实，AA患者骨髓和外周血中许多负性造血调控因子表达异常，如IFNγ；或表达增加，如TNFα、IL2、TNFβ、MIP1α等，其中有些细胞因子的异常表达已被发现同造血细胞凋亡有关[10，11]。研究表明，造血组织在体内长期暴露于TNFα、IFNγ，可以导致造血干/祖细胞池广泛的耗竭，并能导致造血抑制和造血干/祖细胞永久性的清除。②造血正调控因子受体异常。研究发现，造血细胞凋亡增加是造血生长因子受体异常所致。Manz等研究表明，部分AA患者CD34+细胞表面干细胞生长因子受体比正常减少210倍，Maciejewski等用流式细胞仪分析也表明AA患者CD34+ckit细胞显着减少。
　凋亡相关基因及激酶的异常 ①Bcl2基因及相关基因。BcL2蛋白大家族是调节细胞凋亡的关键元件，张圣明等发现，AA患者骨髓CD34+细胞Bcl2蛋白的表达量明显低于正常人。②早幼粒细胞白血病基因。该基因定位于15号染色体，有研究发现，AA患者血清在促使正常人外周血淋巴细胞及CD34+细胞凋亡的同时，还能上调造血细胞PML蛋白的表达，且细胞凋亡的增加与其PML蛋白表达增加之间呈正相关。③丝/苏氨酸蛋白激酶Akt。又名蛋白激酶B，它在调节细胞生存及凋亡中起关键作用。有研究显示，再障患者血清作用后pAkt表达减少。④蛋白激酶C。PKC是生物体内广泛存在的催化底物进行磷酸化共价修饰的丝/苏氨酸蛋白激酶家族。⑤信号转导子和转录激活子。Stats是一类存在于细胞浆中与酪氨酸磷酸化信号通道偶联的双功能DNA结合蛋白。信号转导子和转录激活子3是Stats家族中的一个重要成员。有实验表明，再生障碍性贫血患者血清作用24小时后可上调Stat3蛋白磷酸化水平。 ⑥端粒缩短及端粒酶活性显着降低。国外学者报告了一组短端粒和端粒酶活性显着降低的AA患者，其机制是端粒缩短及端粒酶活性显着降低，可导致造血干细胞衰老，认为端粒酶基因的复合突变可能是AA的遗传性危险因子。
3 中医药治疗
CAA多表现为头昏乏力、面色无华、或有出血倾向等，属中医“虚劳”、“血虚”、“血证”等范畴。中医学将AA的发病机制概括为脾肾亏损为本、火伤血络为标、瘀血内停为变。目前，大多学者认为，CAA的发病机制关键在于“肾虚”，补肾是中医药治疗CAA的重要法则。研究证明，以补肾为主的治疗方案能提高CAA患者NK细胞活性和CD4+/CD8+比值，降低造血负调控因子IL2、IFNγ、TNFα的表达[12～14]，从而达到治疗目的。江苏省中医院血液科研制的“血复生”系根据中医理论补肾填精、益髓生血法拟定的方剂，由鹿角胶、黄芪、当归、女贞子、旱莲草等中药组成，长期临床观察，对CAA有效率达%。研究证明，菟丝子黄酮对TNFα有明显的抑制作用[15]，金丝桃苷在高剂量时对小鼠脾T、B淋巴细胞增殖和腹腔巨噬细胞吞噬功能具有明显的抑制作用[16]；淫羊藿苷可增强巨噬细胞的吞噬功能，并可降低TNFα、一氧化氮合酶的表达[17]。黄芪、当归可降低TNFα的水平[18]；白首乌苷体外高浓度时对小鼠脾脏T淋巴细胞增殖反应及产生IL2、IFNγ活性均有抑制作用[19]。当归多糖对多能造血干细胞增殖有显着刺激作用[21]。还有学者将慢性再生障碍性贫血患者分为不同中医证型，进行辨证分型与骨髓细胞凋亡、T细胞活化及造血负调控因子表达水平方面的相关性研究[22，23]。
　　【参考文献】
1 邵宗鸿,袁 烨.再生障碍性贫血免疫发病机制及免疫治疗.中国实用内科杂志,2006,26(4):252255
2 Fogarty PF,Yamaguchi H,Wiestner A,et　Presentation of dyskeratosis congenital as apparently acquired aplastic anaemia due to mutations in telomerase RNA . Lancet,2003,362:16281630
3 Maciejewski JP,Risitano　stem cells in aplastic ,2003,34:520527
4 程 鹏,彭志刚.再生障碍性贫血发病机制的初步研究.广西医科大学学报,2007,24(1):8788
5 张祥忠,洪文德.Fas、FasL和再生障碍性贫血.国外医学内科学分册,2000,27:256259
6 Maciejewski JP,Risitano　stem cells in aplastic　Med Res,2003,34:520527
7 申 蓉,徐从高.再生障碍性贫血患者T淋巴细胞早期激活及可溶性肿瘤坏死因子受体的研究.中华血液学杂志,2004,25(4):209212
8 Sophia P,Paraskevi　length cariation and telomerase activity expression in patients with congenital and acquired aplastic　Haematol,2004,111:125131
9 Zeng W,Kajigaya S,Chen G,et　profile of CD4+ and CD8+T cells from the bone marrow of acquired aplastic anemia ,2004,32:806814
10马付坚.再生障碍性贫血患者细胞因子检测及其临床意义.广西医学,2004,26(3):330331
11董爱英,袁宝军.GCSF、TNFa的水平表达与再生障碍性贫血发病机制的相关研究.中国综合临床,2001,17(2):153154
12周永明,黄振翘,黄 韬,等.生血合剂治疗再生障碍性贫血的临床研究.中国中西医结合杂志,2000,20(3):173
13黄振翘,黄 韬,周永明,等.补肾泻肝方对再生障碍性贫血外周血IFNγ、 IL2的影响.中国医药学报,2001,16(6):2426
14俞亚琴,孙伟正,王忠武.补肾加减法对再障患者TNFα和IFNγ水平的影响.辽宁中医杂志,2000,27(4):165166
15郭 澄,张俊平,王雅君.菟丝子黄酮成分对小鼠细胞因子的调节作用.时珍国医国药,2005,16(11):1110
16顾立刚,叶 敏.菟丝子金丝桃苷体内外对小鼠免疫细胞功能的影响.中国中医药信息杂志,2001,11(8):4244
17罗昭华,唐彦萍.淫羊藿甙对巨噬细胞iNOS和TNFαmRNA的影响.遵义医学院学报,2005,28(5):409411
18徐晓玉,李莉华.黄芪、当归对家兔肾缺血再灌注损伤时TNFα,bFGF的调节作用.中国中药杂志,2002,27(10):771773
19顾立刚,郑 嘉,陈 蕾,等.白首乌甙体外对小鼠T淋巴细胞功能影响的研究.中国中医药信息杂志,2001,8(1):3435
20张 蕾.补血合剂对慢性再生障碍性贫血患者造血细胞调节因子的影响.辽宁中医杂志,2007,34(4):387389
21王兴丽,杨文华.杨文华运用中药药对治疗慢性再生障碍性贫血经验.辽宁中医杂志,2007,34(1):1112
22刘宝山,戴锡孟.慢性再生障碍性贫血辨证分型与骨髓细胞凋亡、T细胞活化相关性研究.中国中医基础医学杂志,2007,13(2):107109
23陈爱玲,刘宝山.慢性再生障碍性贫血辨证分型与TNFα、IFNγ水平相关性研究.上海中医药杂志,2007,41(12):1416