第四讲胆碱受体激动药.ppt

一、一、M M、N N 胆碱受体激动胆碱受体激动(jdng)(jdng)(jdng)(jdng)药药乙酰胆碱乙酰胆碱乙酰胆碱乙酰胆碱(Ach)(Ach)(Ach)(Ach)乙酰胆碱是胆碱能神经递质，化学性质不稳定，遇水易分解。乙酰胆碱是胆碱能神经递质，化学性质不稳定，遇水易分解。由于作用广泛，且在体内为胆碱酯酶迅速破坏，故除作为药理学研由于作用广泛，且在体内为胆碱酯酶迅速破坏，故除作为药理学研究的工具药外，无究的工具药外，无临床临床(ln chun)(ln chun)实用价值。实用价值。AchAch在体内选择性差，在体内选择性差，既用于节后胆碱能神经支配的效应器内的既用于节后胆碱能神经支配的效应器内的MM胆碱受胆碱受体，也作用于神经节和骨骼肌的体，也作用于神经节和骨骼肌的N N胆碱受体。胆碱受体。2023/9/25 2023/9/25 周一周一1 1第一页，共七十三页。n nMM样作用：静脉注射小剂量样作用：静脉注射小剂量样作用：静脉注射小剂量样作用：静脉注射小剂量AchAch即能激动即能激动即能激动即能激动MM胆碱受体，产生与兴胆碱受体，产生与兴胆碱受体，产生与兴胆碱受体，产生与兴奋胆碱能神经节后纤维相似的作用，引起心率减慢、血管舒张、奋胆碱能神经节后纤维相似的作用，引起心率减慢、血管舒张、奋胆碱能神经节后纤维相似的作用，引起心率减慢、血管舒张、奋胆碱能神经节后纤维相似的作用，引起心率减慢、血管舒张、血压下降，支气管和胃肠道平滑肌兴奋，瞳孔括约肌和睫状肌收血压下降，支气管和胃肠道平滑肌兴奋，瞳孔括约肌和睫状肌收血压下降，支气管和胃肠道平滑肌兴奋，瞳孔括约肌和睫状肌收血压下降，支气管和胃肠道平滑肌兴奋，瞳孔括约肌和睫状肌收缩以及腺体分泌增加等。缩以及腺体分泌增加等。缩以及腺体分泌增加等。缩以及腺体分泌增加等。n nNN样作用：剂量样作用：剂量样作用：剂量样作用：剂量(jling)(jling)大时，大时，大时，大时，AchAch也能激动也能激动也能激动也能激动NN胆碱受体，引起节胆碱受体，引起节胆碱受体，引起节胆碱受体，引起节后胆碱能神经和去甲肾上腺素能神经同时兴奋。即：许多器官是后胆碱能神经和去甲肾上腺素能神经同时兴奋。即：许多器官是后胆碱能神经和去甲肾上腺素能神经同时兴奋。即：许多器官是后胆碱能神经和去甲肾上腺素能神经同时兴奋。即：许多器官是由胆碱能和去甲肾上腺素能神经双重支配的。由胆碱能和去甲肾上腺素能神经双重支配的。由胆碱能和去甲肾上腺素能神经双重支配的。由胆碱能和去甲肾上腺素能神经双重支配的。n n例如，在胃肠道、膀例如，在胃肠道、膀例如，在胃肠道、膀例如，在胃肠道、膀胱胱胱胱平滑肌和腺体是以胆碱能神经占平滑肌和腺体是以胆碱能神经占平滑肌和腺体是以胆碱能神经占平滑肌和腺体是以胆碱能神经占优势，而心肌收缩和小血管方面则以去甲肾上腺素能神优势，而心肌收缩和小血管方面则以去甲肾上腺素能神优势，而心肌收缩和小血管方面则以去甲肾上腺素能神优势，而心肌收缩和小血管方面则以去甲肾上腺素能神经占优势。经占优势。经占优势。经占优势。n n药理作用药理作用2023/9/25 2023/9/25 周一周一2 2第二页，共七十三页。n n在大剂量Ach作用下，胆碱能神经占优势，全部神经节（N1胆碱受体）兴奋的结果是胃肠道、膀胱等器官的平滑肌兴奋，腺体分泌增加，心肌收缩(shu su)(shu su)力加强，小血管收缩(shu su)(shu su)，血压升高。n nAchAch还激动运动神经终板上的还激动运动神经终板上的N2N2胆碱受体，表现为骨骼肌胆碱受体，表现为骨骼肌兴奋。过大剂量的兴奋。过大剂量的AchAch很易使神经节从兴奋转入抑制。很易使神经节从兴奋转入抑制。2023/9/25 2023/9/25 周一周一3 3第三页，共七十三页。n n卡巴胆碱(carbachol)n n卡巴胆碱药理作用与Ach相似，但不易被AchE水解，故作用时间较长。由于体内作用广泛，选择性较差，副作用较多，很少全身(qun shn)(qun shn)给药。目前主要用于局部滴眼以治疗青光眼。n n醋甲胆碱(methacholine)n n可被AchE水解，但水解较慢，故作用较长。对心血管系统作用明显，副作用多。临床主要用于口腔粘膜干燥。2023/9/25 2023/9/25 周一周一4 4第四页，共七十三页。二、二、二、二、M M M M受体激动药受体激动药受体激动药受体激动药毛果芸香碱毛果芸香碱(pilocarpine,(pilocarpine,匹鲁卡品匹鲁卡品)：从美洲植物从美洲植物-毛果云香叶子中提取的一种毛果云香叶子中提取的一种生物碱。叔胺，水溶液中稳定生物碱。叔胺，水溶液中稳定(wndng)(wndng)。n n 药理作用药理作用 作用机制：选择性作用机制：选择性(直接直接)激动激动M M受体，产受体，产生生M M样作用。对眼睛和腺体的作用明显，样作用。对眼睛和腺体的作用明显，对心血管的影响小。对心血管的影响小。2023/9/25 2023/9/25 周一周一5 5第五页，共七十三页。n n1.对眼睛的作用n n(1)缩瞳：n n虹膜内有两种平滑肌，一种是瞳孔括约肌，受胆碱能神经支配，兴奋时虹膜内有两种平滑肌，一种是瞳孔括约肌，受胆碱能神经支配，兴奋时瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小；另一种是瞳孔开大肌，受去甲瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小；另一种是瞳孔开大肌，受去甲(q ji)(q ji)肾上肾上腺素能神经支配，兴奋时瞳孔开大肌向外周收缩，瞳孔扩大。腺素能神经支配，兴奋时瞳孔开大肌向外周收缩，瞳孔扩大。毛果芸香碱兴奋瞳孔虹膜括约肌上的毛果芸香碱兴奋瞳孔虹膜括约肌上的MM受体，使虹膜括约肌收缩，受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。瞳孔缩小。n n 2023/9/25 2023/9/25 周一周一6 6第六页，共七十三页。n n(2)降低(jingd)(jingd)眼内压n n房水产生及回流房水是从睫状体上皮细胞分泌及血管渗出而产生，经瞳孔流入前房，到达前房角间隙，主要经滤帘（小梁网）流入巩膜静脉窦，最后进入血循环。如果房水回流受阻，使眼内压升高(shn o)，将导致青光眼。2023/9/25 2023/9/25 周一周一7 7第七页，共七十三页。n n(2)降低(jingd)(jingd)眼内压毛果芸香碱可通过缩瞳作用(zuyng)使虹膜向中心拉紧，虹膜根部变薄，从而使处在虹膜周围部分的前房角间隙扩大，房水易于通过滤帘及巩膜静脉窦而进入循环，结果使眼内压下降。2023/9/25 2023/9/25 周一周一8 8第八页，共七十三页。n n(3)调节(tioji)(tioji)痉挛n n使睫状肌M受体兴奋,睫状肌收缩,睫状肌向眼中心部方向拉紧,悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度增大,近物清楚,远物模糊。称调节痉挛。n n n n 睫状肌n n n n 悬韧带n n n n 2023/9/25 2023/9/25 周一周一9 9第九页，共七十三页。2023/9/25 2023/9/25 周一周一1010第十页，共七十三页。n n2.2.对腺体作用对腺体作用(zuyng)(zuyng)n n皮下注射皮下注射1015mg1015mg毛果芸香碱，激动腺体的毛果芸香碱，激动腺体的MM胆碱受体，胆碱受体，可明显增加汗腺、唾液腺的分泌。可明显增加汗腺、唾液腺的分泌。2023/9/25 2023/9/25 周一周一1111第十一页，共七十三页。临床应用临床应用 n n1.1.青光眼青光眼 毛果芸香碱是青光眼首选药物。毛果芸香碱是青光眼首选药物。n n特点：作用快、温和、短暂，刺激性小，渗透性好。特点：作用快、温和、短暂，刺激性小，渗透性好。n n2.虹膜炎n n与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。n n3.口腔干燥n n口服增加唾液腺的分泌，可治疗颈部(jn b)(jn b)放疗后的口腔干燥。2023/9/25 2023/9/25 周一周一1212第十二页，共七十三页。n n不良反应n n眼科局部用药无明显不良反应。剂量过大或口服给药时可出现M受体过度(gud)(gud)兴奋的症状，如汗腺分泌、哮喘、恶心等。可用阿托品对抗。2023/9/25 2023/9/25 周一周一1313第十三页，共七十三页。三、三、N胆碱受体激动胆碱受体激动(jdng)(jdng)药药n n 烟碱(Nicotine,尼古丁）n n烟碱是烟叶(tobacco)中的主要成分。国产(guchn)(guchn)晒烟中含烟碱38%，经加工制成烤烟后含烟碱12%。2023/9/25 2023/9/25 周一周一1414第十四页，共七十三页。n n药理作用n n小剂量(jling)(jling)激动,大剂量(jling)(jling)阻断受体。n n1、对N1受体兴奋n n2、对N2受体兴奋n n3、长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。2023/9/25 2023/9/25 周一周一1515第十五页，共七十三页。第七章第七章 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药胆碱酯酶(ChE)1 1、乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶(真性胆碱酯酶，真性胆碱酯酶，真性胆碱酯酶，真性胆碱酯酶，AChE)AChE)主要存在于胆碱能神经末梢突触间隙，特别是运动神经主要存在于胆碱能神经末梢突触间隙，特别是运动神经主要存在于胆碱能神经末梢突触间隙，特别是运动神经主要存在于胆碱能神经末梢突触间隙，特别是运动神经(yndng(yndng shnjng)shnjng)终板突触后膜的皱摺中聚集较多。终板突触后膜的皱摺中聚集较多。终板突触后膜的皱摺中聚集较多。终板突触后膜的皱摺中聚集较多。2 2、丁酰胆碱酯酶（假性胆碱酯酶）、丁酰胆碱酯酶（假性胆碱酯酶）、丁酰胆碱酯酶（假性胆碱酯酶）、丁酰胆碱酯酶（假性胆碱酯酶）假性胆碱酯酶广泛存在于神经胶质细胞、血浆、肝、肾、肠中。对假性胆碱酯酶广泛存在于神经胶质细胞、血浆、肝、肾、肠中。对假性胆碱酯酶广泛存在于神经胶质细胞、血浆、肝、肾、肠中。对假性胆碱酯酶广泛存在于神经胶质细胞、血浆、肝、肾、肠中。对AchAch的特异性较低，假性胆碱酯酶可水解其他胆碱酯类，如琥珀的特异性较低，假性胆碱酯酶可水解其他胆碱酯类，如琥珀的特异性较低，假性胆碱酯酶可水解其他胆碱酯类，如琥珀的特异性较低，假性胆碱酯酶可水解其他胆碱酯类，如琥珀胆碱。胆碱。胆碱。胆碱。2023/9/25 2023/9/25 周一周一1616第十六页，共七十三页。Glu:Glu:谷氨酸谷氨酸谷氨酸谷氨酸 Ser:Ser:丝氨酸丝氨酸丝氨酸丝氨酸 His:His:组氨酸组氨酸组氨酸组氨酸 1、胆碱酯酶蛋白分子表、胆碱酯酶蛋白分子表面的活性中心有两个能与面的活性中心有两个能与乙酰胆碱结合的部位，即乙酰胆碱结合的部位，即带负电荷的阴离子部位和带负电荷的阴离子部位和酯解部位酯解部位。2、酯解部位含有一个由、酯解部位含有一个由丝氨酸的羟基构成的酸丝氨酸的羟基构成的酸性作用点和一个由组氨性作用点和一个由组氨酸咪唑环构成的碱性作酸咪唑环构成的碱性作用点，用点，两者通过两者通过(tnggu)氢键结合，增强了丝氨酸氢键结合，增强了丝氨酸羟基的亲核活性，使之易羟基的亲核活性，使之易于与乙酰胆碱结合于与乙酰胆碱结合。胆碱酯酶的结构胆碱酯酶的结构(jigu)基基础：础：2023/9/25 2023/9/25 周一周一1717第十七页，共七十三页。胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程可胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程可分为三个步骤：分为三个步骤：乙酰胆碱分子结构中带正电荷的季铵阳乙酰胆碱分子结构中带正电荷的季铵阳离子基团，以静电引力与胆碱酯酶的阴离离子基团，以静电引力与胆碱酯酶的阴离子部位相结合；同时子部位相结合；同时(tngsh)乙酰胆碱分子乙酰胆碱分子中的羰基碳与胆碱酯酶酯解部位的丝氨酸中的羰基碳与胆碱酯酶酯解部位的丝氨酸的羟基以共价键形式结合，形成乙酰胆碱的羟基以共价键形式结合，形成乙酰胆碱和胆碱酯酶的复合物。和胆碱酯酶的复合物。乙酰胆碱与胆碱酯酶复合物裂解成胆碱乙酰胆碱与胆碱酯酶复合物裂解成胆碱和乙酰化胆碱酯酶。和乙酰化胆碱酯酶。乙酰化胆碱酯酶迅速水解，分离出乙酸，酶的乙酰化胆碱酯酶迅速水解，分离出乙酸，酶的活性恢复。活性恢复。2023/9/25 2023/9/25 周一周一1818第十八页，共七十三页。n n抗胆碱酯酶药：能与胆碱酯酶结合，抑 制胆碱酯酶活性的一类药物(yow)(yow)。n n 易逆性抗胆碱酯酶药：n n 新斯的明等n n抗胆碱酯酶药n n 难逆性抗胆碱酯酶药：n n 有机磷酸酯类药2023/9/25 2023/9/25 周一周一1919第十九页，共七十三页。作用机理(j l)：抗胆碱酯酶药类似乙酰胆碱，能与胆碱酯酶结合，但结合较牢固，水解较慢，使酶失去活性，导致胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱大量堆积，表现出M及N样作用。2023/9/25 2023/9/25 周一周一2020第二十页，共七十三页。n n 新斯的明n n易逆性抗胆碱酯酶药易逆性抗胆碱酯酶药易逆性抗胆碱酯酶药易逆性抗胆碱酯酶药n n 体内过程体内过程体内过程体内过程 n n1 1、具有季胺基团，不通过血脑屏障，无、具有季胺基团，不通过血脑屏障，无、具有季胺基团，不通过血脑屏障，无、具有季胺基团，不通过血脑屏障，无 中枢作中枢作中枢作中枢作 用；不透过角膜，用；不透过角膜，用；不透过角膜，用；不透过角膜，对眼睛无明显作用。对眼睛无明显作用。对眼睛无明显作用。对眼睛无明显作用。n n2 2、口服、口服、口服、口服(kuf)(kuf)吸收差，口服吸收差，口服吸收差，口服吸收差，口服(kuf)(kuf)剂量比皮下注射剂量大剂量比皮下注射剂量大剂量比皮下注射剂量大剂量比皮下注射剂量大1010倍以上。临床倍以上。临床倍以上。临床倍以上。临床可采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一定危险性。注射后可采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一定危险性。注射后可采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一定危险性。注射后可采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一定危险性。注射后510min510min起作起作起作起作 用，维持用，维持用，维持用，维持0.51h0.51h。n n3 3、体内被血浆中的胆碱酯酶水解而失活。、体内被血浆中的胆碱酯酶水解而失活。、体内被血浆中的胆碱酯酶水解而失活。、体内被血浆中的胆碱酯酶水解而失活。N,N,N-三甲基三甲基-2-（二甲（二甲(r ji)氨基）甲酰氧基氨基）甲酰氧基苯胺苯胺2023/9/25 2023/9/25 周一周一2121第二十一页，共七十三页。n n 药理作用药理作用 n n1 1、可逆地可逆地抑制抑制AchEAchE，使，使AchAch增加增加，产生，产生乙酰胆碱的乙酰胆碱的M和N样作用。对心血管、腺体、眼和支气管平滑肌作用较弱，对对心血管、腺体、眼和支气管平滑肌作用较弱，对胃肠道和膀胃肠道和膀胱胱平滑肌有较强的兴奋作用；而对骨骼肌的兴平滑肌有较强的兴奋作用；而对骨骼肌的兴奋作用最强奋作用最强 。n n2 2、直接(zhji)(zhji)激动N2 2受体受体。n n3 3、促进运动神经末梢释放促进运动神经末梢释放AchAch。2023/9/25 2023/9/25 周一周一2222第二十二页，共七十三页。作用机制：1、新斯的明新斯的明新斯的明新斯的明分子结构中的季铵阳离子以分子结构中的季铵阳离子以静电引力与胆碱酯酶的阴离子部位相结合静电引力与胆碱酯酶的阴离子部位相结合；同时；同时新斯的明新斯的明新斯的明新斯的明分子中的羰基碳与胆碱酯分子中的羰基碳与胆碱酯酶酯解部位的丝氨酸的羟基以共价键形式酶酯解部位的丝氨酸的羟基以共价键形式结合，形成结合，形成(xngchng)新斯的明新斯的明-胆碱酯胆碱酯酶酶的复合物。的复合物。2、新斯的明新斯的明-胆碱酯酶胆碱酯酶复合物裂解成复合物裂解成3-羟基苯甲基胺和二甲胺基甲酰化胆碱酯酶。羟基苯甲基胺和二甲胺基甲酰化胆碱酯酶。3、二甲胺基甲酰化胆碱酯酶水解缓慢，、二甲胺基甲酰化胆碱酯酶水解缓慢，胆碱酯酶较长时间受到抑制，使内源性胆碱酯酶较长时间受到抑制，使内源性胆碱酯酶大量积聚而产生明显的乙酰胆胆碱酯酶大量积聚而产生明显的乙酰胆碱生物学效应。碱生物学效应。4、二甲胺基甲酰化胆碱酯酶水解后脱掉、二甲胺基甲酰化胆碱酯酶水解后脱掉二甲胺基甲酰基，分离出二甲胺基甲酸，二甲胺基甲酰基，分离出二甲胺基甲酸，酶的活性恢复。酶的活性恢复。2023/9/25 2023/9/25 周一周一2323第二十三页，共七十三页。n n 临床应用临床应用 n n1 1、重症肌无力：、重症肌无力：、重症肌无力：、重症肌无力：主要特征是肌肉经过短暂重复主要特征是肌肉经过短暂重复主要特征是肌肉经过短暂重复主要特征是肌肉经过短暂重复(chngf)(chngf)的活动后，出现的活动后，出现的活动后，出现的活动后，出现肌无力症状。皮下或肌内注射新斯的明后，约经肌无力症状。皮下或肌内注射新斯的明后，约经肌无力症状。皮下或肌内注射新斯的明后，约经肌无力症状。皮下或肌内注射新斯的明后，约经1515分钟左右即可使症分钟左右即可使症分钟左右即可使症分钟左右即可使症状减轻，约维持状减轻，约维持状减轻，约维持状减轻，约维持2 24 4小时左右。小时左右。小时左右。小时左右。n n2 2、术后腹胀气：、术后腹胀气：、术后腹胀气：、术后腹胀气：能兴奋胃肠道平滑肌及膀能兴奋胃肠道平滑肌及膀能兴奋胃肠道平滑肌及膀能兴奋胃肠道平滑肌及膀胱胱胱胱逼尿肌，促进排气和排尿，适逼尿肌，促进排气和排尿，适逼尿肌，促进排气和排尿，适逼尿肌，促进排气和排尿，适用于手术后腹气胀。用于手术后腹气胀。用于手术后腹气胀。用于手术后腹气胀。n n3 3、阵发性室上性心动过速：、阵发性室上性心动过速：、阵发性室上性心动过速：、阵发性室上性心动过速：在压迫眼球兴奋迷走神经措施无效时，可在压迫眼球兴奋迷走神经措施无效时，可在压迫眼球兴奋迷走神经措施无效时，可在压迫眼球兴奋迷走神经措施无效时，可用新斯的明，通过拟胆碱作用使心室频率减慢。用新斯的明，通过拟胆碱作用使心室频率减慢。用新斯的明，通过拟胆碱作用使心室频率减慢。用新斯的明，通过拟胆碱作用使心室频率减慢。n n4 4、非去极化肌松药过量中毒的解救。、非去极化肌松药过量中毒的解救。、非去极化肌松药过量中毒的解救。、非去极化肌松药过量中毒的解救。2023/9/25 2023/9/25 周一周一2424第二十四页，共七十三页。不良反应n n胆碱能危象：重症肌无力的病人，短时间内反复给药，造成(zo chn)(zo chn)剂量过大所致。表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力。n n禁用于机械性肠梗阻和泌尿道梗阻的病人。2023/9/25 2023/9/25 周一周一2525第二十五页，共七十三页。毒扁豆碱(physostigmine,依色林,eserine)本品从非洲毒扁豆种子中提取的生物碱，现已人工合成。本品从非洲毒扁豆种子中提取的生物碱，现已人工合成。本品从非洲毒扁豆种子中提取的生物碱，现已人工合成。本品从非洲毒扁豆种子中提取的生物碱，现已人工合成。本品水溶液不稳定本品水溶液不稳定本品水溶液不稳定本品水溶液不稳定(wndng)(wndng)，易氧化成红色后，使疗效减弱，而，易氧化成红色后，使疗效减弱，而，易氧化成红色后，使疗效减弱，而，易氧化成红色后，使疗效减弱，而且刺激性大。且刺激性大。且刺激性大。且刺激性大。n n作用机制：作用机制：作用机制：作用机制：n n抑制抑制抑制抑制AchEAchE，使，使，使，使AchAch增加，通过增加，通过增加，通过增加，通过AchAch兴奋虹膜括约肌上的兴奋虹膜括约肌上的兴奋虹膜括约肌上的兴奋虹膜括约肌上的MM受体，使瞳孔受体，使瞳孔受体，使瞳孔受体，使瞳孔缩小，前房角间隙变宽，房水易于回流而降低眼内压。缩小，前房角间隙变宽，房水易于回流而降低眼内压。缩小，前房角间隙变宽，房水易于回流而降低眼内压。缩小，前房角间隙变宽，房水易于回流而降低眼内压。2023/9/25 2023/9/25 周一周一2626第二十六页，共七十三页。n n特点：特点：1、主要用于治疗青光眼。2 2、作用快、强、持久，可维持、作用快、强、持久，可维持1212天。天。3 3、局部刺激性大，滴眼后可引起明显的睫、局部刺激性大，滴眼后可引起明显的睫 状状 肌收缩，肌收缩，引起头痛。引起头痛。4 4、本品为叔胺类化合物，无季胺结构，易通过血脑屏障，产、本品为叔胺类化合物，无季胺结构，易通过血脑屏障，产生中枢作用，小剂量兴奋，大剂量抑制。生中枢作用，小剂量兴奋，大剂量抑制。5 5、本品对、本品对MM、N N受体兴奋作用选择性差，副作用大，全受体兴奋作用选择性差，副作用大，全身身(qun shn)(qun shn)毒性反应严重，大剂量中毒性反应严重，大剂量中 毒时可引起呼吸麻毒时可引起呼吸麻痹。痹。2023/9/25 2023/9/25 周一周一2727第二十七页，共七十三页。难逆性抗胆碱酯酶药难逆性抗胆碱酯酶药有机有机(yuj)磷酸酯类磷酸酯类 有机磷酸脂类与胆碱酯酶结合后，时间稍久，胆碱酯酶即难以恢复，故有机磷酸脂类与胆碱酯酶结合后，时间稍久，胆碱酯酶即难以恢复，故称难逆性抗胆碱酯酶药，毒性很强。主要用作农业杀虫剂、环境卫生杀称难逆性抗胆碱酯酶药，毒性很强。主要用作农业杀虫剂、环境卫生杀虫剂，如敌百虫、乐果、马拉硫磷、敌敌畏等。少数可医用的，作为虫剂，如敌百虫、乐果、马拉硫磷、敌敌畏等。少数可医用的，作为(zuwi)滴眼剂如异氟磷（滴眼剂如异氟磷（isoflurophate）等发挥缩瞳作用。）等发挥缩瞳作用。二异丙基氟磷酸二异丙基氟磷酸(ln sun)2023/9/25 2023/9/25 周一周一2828第二十八页，共七十三页。【作用机制】作用机制与可逆性抗胆碱酯酶药相似，作用机制与可逆性抗胆碱酯酶药相似，只是只是与胆碱酯酶的结合更为牢固与胆碱酯酶的结合更为牢固。结合点在胆碱酯酶的酯解部位丝氨酸结合点在胆碱酯酶的酯解部位丝氨酸的羟基。的羟基。此羟基的氧原子具有亲此羟基的氧原子具有亲核性，而有机磷酸酯类分子中的核性，而有机磷酸酯类分子中的磷原子是亲电子性的，因此磷原子是亲电子性的，因此(ync)磷、氧二原子间易于形成磷、氧二原子间易于形成共价键结合共价键结合，生成难以水解的，生成难以水解的磷酰化胆碱酯酶磷酰化胆碱酯酶。结果使胆碱酯。结果使胆碱酯酶失去水解乙酰胆碱的能力，酶失去水解乙酰胆碱的能力，造成乙酰胆碱在体内大量积聚，造成乙酰胆碱在体内大量积聚，引起一系列中毒症状。引起一系列中毒症状。2023/9/25 2023/9/25 周一周一2929第二十九页，共七十三页。【体内过程(guchng)及中毒途径】有机磷酸酯类在胃肠道、呼吸道、皮肤和粘膜都可吸收。吸收后有机磷酸酯类在胃肠道、呼吸道、皮肤和粘膜都可吸收。吸收后可分布全身，以肝浓度最高，大部分经肾排泄，一般不易蓄积。可分布全身，以肝浓度最高，大部分经肾排泄，一般不易蓄积。【急性毒性】【急性毒性】阻扰乙酰胆碱的消除，而乙酰胆碱的作用又极其广泛，故有阻扰乙酰胆碱的消除，而乙酰胆碱的作用又极其广泛，故有机磷酸酯类的中毒症状表现多样化。轻者以机磷酸酯类的中毒症状表现多样化。轻者以M样症状为主，中样症状为主，中度者可同时有度者可同时有M样症状和样症状和N样症状，严重中毒者除外周样症状，严重中毒者除外周M样和样和N样症状外，还出现中枢神经系统症状。样症状外，还出现中枢神经系统症状。二异丙基氟磷酸二异丙基氟磷酸(ln sun)2023/9/25 2023/9/25 周一周一3030第三十页，共七十三页。胆碱酯酶复活胆碱酯酶复活(fhu)药药胆碱酯酶复活药一类能使已被有机磷酸酯类抑制的胆碱酯酶恢复活性的药物。一类能使已被有机磷酸酯类抑制的胆碱酯酶恢复活性的药物。常用的有碘解磷定和氯磷定，二者均为肟类化合物。常用的有碘解磷定和氯磷定，二者均为肟类化合物。碘解磷定：碘解磷定（碘解磷定（PAM），为最早应用），为最早应用(yngyng)的胆碱酯酶复活药。的胆碱酯酶复活药。水溶性水溶性 较低，水溶液不稳定，久置可释放出碘。较低，水溶液不稳定，久置可释放出碘。碘化碘化2-羟基羟基(qingj)亚氨甲基亚氨甲基-N-甲基吡啶甲基吡啶2023/9/25 2023/9/25 周一周一3131第三十一页，共七十三页。【药理作用】1、碘解磷定进入有机磷酸酯类中毒者、碘解磷定进入有机磷酸酯类中毒者体内，其体内，其带正电荷的季铵基团与被带正电荷的季铵基团与被磷酰化的胆碱酯酶的阴离子部位以磷酰化的胆碱酯酶的阴离子部位以静电引力相结合，结合后使其肟基静电引力相结合，结合后使其肟基趋向磷酰化胆碱酯酶的磷原子，进趋向磷酰化胆碱酯酶的磷原子，进而而(jn r)与磷酰基形成共价键结合，与磷酰基形成共价键结合，生成磷酰化胆碱酯酶和碘解磷定复生成磷酰化胆碱酯酶和碘解磷定复合物合物；2、后者进一步裂解成为磷酰化碘解、后者进一步裂解成为磷酰化碘解磷定。同时使胆碱酯酶游离出来，恢磷定。同时使胆碱酯酶游离出来，恢复其水解乙酰胆碱的活性。复其水解乙酰胆碱的活性。3、此外，、此外，碘解磷定也能与体内游离的碘解磷定也能与体内游离的有机磷酸酯类直接接合有机磷酸酯类直接接合，成为无毒的磷，成为无毒的磷酰化碘解磷定，由尿排出，从而阻止游酰化碘解磷定，由尿排出，从而阻止游离的有机磷酸脂类继续抑制胆碱酯酶。离的有机磷酸脂类继续抑制胆碱酯酶。2023/9/25 2023/9/25 周一周一3232第三十二页，共七十三页。【体内过程】静脉注射后在肝、肾、心等器官的含量较多，肺、骨骼肌和血中次之。从临床对中静脉注射后在肝、肾、心等器官的含量较多，肺、骨骼肌和血中次之。从临床对中枢症状有效来看，似有少量进入脑内的可能。本药在肝代谢，由肾脏排泄。静脉注枢症状有效来看，似有少量进入脑内的可能。本药在肝代谢，由肾脏排泄。静脉注射碘解磷定后，射碘解磷定后，30分钟内即有原形药物由尿中排出，分钟内即有原形药物由尿中排出，6小时内约排出小时内约排出80%，故治疗中，故治疗中毒时需足量和反复给药。毒时需足量和反复给药。【不良反应】一般治疗量时，毒性不大，但如静脉注射过快和剂量超过一般治疗量时，毒性不大，但如静脉注射过快和剂量超过2g时，可产生轻度乏力、时，可产生轻度乏力、视力模糊视力模糊(m hu)、眩晕，有时出现恶心、呕吐和心动过速等。剂量过大，碘解磷定本、眩晕，有时出现恶心、呕吐和心动过速等。剂量过大，碘解磷定本身也可抑制胆碱酯酶。身也可抑制胆碱酯酶。碘化碘化2-羟基羟基(qingj)亚氨甲基亚氨甲基-N-甲基甲基吡啶吡啶2023/9/25 2023/9/25 周一周一3333第三十三页，共七十三页。氯磷定 氯磷定（PAM-CI）的药理作用和用途与碘解磷定相似，但水溶性高，溶液较稳定，可肌内注射或静脉给药。适用于初步急救。氯磷定经肾排泄较快，生物t1/2约1.5小时。副作用较碘解磷定小，偶见轻度头痛、头晕、恶心(xn)、呕吐等。氯化氯化2-羟基羟基(qingj)亚氨甲基亚氨甲基-N-甲基吡啶甲基吡啶2023/9/25 2023/9/25 周一周一3434第三十四页，共七十三页。第八章第八章 胆碱受体阻断胆碱受体阻断(z dun)(z dun)(z dun)(z dun)药药 n n M M胆碱受体阻断胆碱受体阻断(z dun)(z dun)药药n n胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药n n N N胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药n n 能与胆碱能与胆碱(dn jin)受体结合而不产生或极少产生拟胆碱受体结合而不产生或极少产生拟胆碱(dn jin)作作用，却能阻止乙酰胆碱用，却能阻止乙酰胆碱(dn jin)或胆碱或胆碱(dn jin)受体激动药与胆碱受体激动药与胆碱(dn jin)受体的结合，从而拮抗拟胆碱受体的结合，从而拮抗拟胆碱(dn jin)作用。作用。2023/9/25 2023/9/25 周一周一3535第三十五页，共七十三页。一、一、M M 胆碱受体阻断胆碱受体阻断(z dun)(z dun)(z dun)(z dun)药药n n n n M M1 1胆碱受体阻断胆碱受体阻断(z dun)(z dun)药：阿托品药：阿托品n n 哌仑西平哌仑西平n nM M胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药 M M2 2胆碱受体阻断药：阿托品胆碱受体阻断药：阿托品n n M M3 3胆碱受体阻断药：阿托品胆碱受体阻断药：阿托品n n 异丙基阿托品异丙基阿托品2023/9/25 2023/9/25 周一周一3636第三十六页，共七十三页。从植物中提取的M胆碱受体阻断药有阿托品(阿托品是从茄科植物中分阿托品是从茄科植物中分阿托品是从茄科植物中分阿托品是从茄科植物中分离离离离(fnl)(fnl)(fnl)(fnl)出的生物碱，为消旋莨菪碱。现已人工合成。出的生物碱，为消旋莨菪碱。现已人工合成。出的生物碱，为消旋莨菪碱。现已人工合成。出的生物碱，为消旋莨菪碱。现已人工合成。)、东莨菪碱和山莨菪碱等。-羟甲基苯乙酸羟甲基苯乙酸-8-甲基甲基-8-氮杂双环氮杂双环(shun hun)3,2,1-3-辛酯辛酯6，7-环环氧氧-3-羟羟基基(qingj)-8-丁丁基基-1H，5H-托烷（托烷（-）-托品酸酯托品酸酯2023/9/25 2023/9/25 周一周一3737第三十七页，共七十三页。2023/9/25 2023/9/25 周一周一3838第三十八页，共七十三页。药理作用药理作用 1 1 1 1）、）、）、）、阿托品竞争性阻断阿托品竞争性阻断阿托品竞争性阻断阿托品竞争性阻断M M M M胆碱受体，对胆碱受体，对胆碱受体，对胆碱受体，对M M M M胆碱受体有高度的选择胆碱受体有高度的选择胆碱受体有高度的选择胆碱受体有高度的选择性及有较强的亲和力，阻断性及有较强的亲和力，阻断性及有较强的亲和力，阻断性及有较强的亲和力，阻断AchAchAchAch对对对对M M M M胆碱受体的激动。胆碱受体的激动。胆碱受体的激动。胆碱受体的激动。n n2 2 2 2）、阿托品与）、阿托品与）、阿托品与）、阿托品与M M M M胆碱受体结合后内在活性很小，一般不产生激动胆碱受体结合后内在活性很小，一般不产生激动胆碱受体结合后内在活性很小，一般不产生激动胆碱受体结合后内在活性很小，一般不产生激动作用作用作用作用(zuyng)(zuyng)(zuyng)(zuyng)。n n3 3 3 3）、阿托品对）、阿托品对）、阿托品对）、阿托品对M M M M胆碱受体亚型的选择性较低，对胆碱受体亚型的选择性较低，对胆碱受体亚型的选择性较低，对胆碱受体亚型的选择性较低，对M M M M1 1 1 1M M M M2 2 2 2M M M M3 3 3 3受体均有受体均有受体均有受体均有阻断作用。阻断作用。阻断作用。阻断作用。n n4 4 4 4）、大剂量阿托品对）、大剂量阿托品对）、大剂量阿托品对）、大剂量阿托品对N N N N1 1 1 1(神经节神经节神经节神经节)胆碱受体有阻断作用。胆碱受体有阻断作用。胆碱受体有阻断作用。胆碱受体有阻断作用。阿托品阿托品阿托品阿托品2023/9/25 2023/9/25 周一周一3939第三十九页，共七十三页。5 5 5 5）、阿托品对）、阿托品对）、阿托品对）、阿托品对AchAchAchAch的生物合成、贮存、释放过程的生物合成、贮存、释放过程的生物合成、贮存、释放过程的生物合成、贮存、释放过程(guchng)(guchng)(guchng)(guchng)均无影响。均无影响。均无影响。均无影响。6 6 6 6）、阿托品的作用广泛，各器官对阿托品敏感性不同。随剂）、阿托品的作用广泛，各器官对阿托品敏感性不同。随剂）、阿托品的作用广泛，各器官对阿托品敏感性不同。随剂）、阿托品的作用广泛，各器官对阿托品敏感性不同。随剂量的增加可依次出现下列现象：腺体分泌减少，瞳孔扩大和量的增加可依次出现下列现象：腺体分泌减少，瞳孔扩大和量的增加可依次出现下列现象：腺体分泌减少，瞳孔扩大和量的增加可依次出现下列现象：腺体分泌减少，瞳孔扩大和调节麻痹，膀调节麻痹，膀调节麻痹，膀调节麻痹，膀胱胱胱胱和胃肠道平滑肌兴奋性下降，心率加快，中毒剂量和胃肠道平滑肌兴奋性下降，心率加快，中毒剂量和胃肠道平滑肌兴奋性下降，心率加快，中毒剂量和胃肠道平滑肌兴奋性下降，心率加快，中毒剂量则出现中枢作用。则出现中枢作用。则出现中枢作用。则出现中枢作用。2023/9/25 2023/9/25 周一周一4040第四十页，共七十三页。n n1.1.腺体腺体n n阿托品阻断M胆碱受体抑制(yzh)(yzh)腺体分泌，唾液腺、汗腺对阿托品最敏感，抑制(yzh)(yzh)作用最强。n n0.5mg0.5mg阿托品可产生明显抑制作用；对泪腺及呼吸道腺阿托品可产生明显抑制作用；对泪腺及呼吸道腺体的分泌有较强的抑制作用；体的分泌有较强的抑制作用；n n大剂量阿托品可减少胃液及胃酸的分泌量。大剂量阿托品可减少胃液及胃酸的分泌量。对各器官的作用对各器官的作用对各器官的作用对各器官的作用(zuyng)(zuyng)2023/9/25 2023/9/25 周一周一4141第四十一页，共七十三页。n n2.眼n n阿托品阻断阿托品阻断(z dun)(z dun)MM胆碱受体，因而使瞳孔括约肌和胆碱受体，因而使瞳孔括约肌和睫状肌松弛，出现扩瞳、眼内压升高和调节麻痹，睫状肌松弛，出现扩瞳、眼内压升高和调节麻痹，导致畏光。导致畏光。(1)扩瞳：阿托品松弛瞳孔括约肌，使去甲肾上腺素阿托品松弛瞳孔括约肌，使去甲肾上腺素能神经支配的瞳孔扩大肌的功能占优势，从而扩瞳能神经支配的瞳孔扩大肌的功能占优势，从而扩瞳。2023/9/25 2023/9/25 周一周一4242第四十二页，共七十三页。n n(2)眼内压升高(shn o)(shn o)由于瞳孔扩大，使虹膜退向四周边缘，因而前房角间隙变窄，阻碍房水回流入巩膜静脉窦，造成(zo chn)眼内压升高。2023/9/25 2023/9/25 周一周一4343第四十三页，共七十三页。n n(3)调节麻痹n n睫状肌M受体阻断(z dun)(z dun),睫状肌松弛而退向外缘,悬韧带拉紧,晶状体变扁平,屈光度减低,近物模糊,远物清楚称调节麻痹。n n 睫状肌n n 悬韧带2023/9/25 2023/9/25 周一周一4444第四十四页，共七十三页。2023/9/25 2023/9/25 周一周一4545第四十五页，共七十三页。n n3.平滑肌n n阿托品阻断平滑肌的阿托品阻断平滑肌的MM受体，对多种平滑肌受体，对多种平滑肌 产生(chnshng)(chnshng)松弛作用，尤其是过度活动或痉挛状态的平滑肌松弛作用更为明显。n n(1)(1)胃肠平滑肌：抑制胃肠平滑痉挛，降低蠕胃肠平滑肌：抑制胃肠平滑痉挛，降低蠕 动的幅度和频率，缓解胃肠绞痛。n n(2)(2)对尿道平滑肌及膀胱逼尿肌也有松弛和降低张力的作对尿道平滑肌及膀胱逼尿肌也有松弛和降低张力的作用。用。2023/9/25 2023/9/25 周一周一4646第四十六页，共七十三页。n n(3)对胆道、输尿管、子宫和支气管的平滑肌松弛作用较弱。n n(4)(4)阿托品对胃肠括约肌的松弛作用不太明显，常取决于阿托品对胃肠括约肌的松弛作用不太明显，常取决于括约肌的功能状态。括约肌的功能状态。n n4.心脏n n(1)(1)心率心率n n心率减慢心率减慢：阿托品：阿托品0.40.6mg0.40.6mg时可出现心率减慢，但作用短暂。时可出现心率减慢，但作用短暂。原因原因(yunyn)(yunyn)是阿托品阻断突触前膜M1受体，从而减少突触中Ach对递质释放的抑制作用（突触前膜（突触前膜MM1 1受体激动时受体激动时负反馈抑制负反馈抑制AchAch的释放）。的释放）。2023/9/25 2023/9/25 周一周一4747第四十七页，共七十三页。n n心率加快心率加快心率加快心率加快：阿托品心率加快作用比较明显：阿托品心率加快作用比较明显