乙肝指南2015(12.12下午).ppt

慢性乙型肝炎防治慢性乙型肝炎防治(fngzh)(fngzh)指南指南（20152015年版）年版）解解 读读南昌大学第一南昌大学第一(dy)(dy)附属医院附属医院张伦理张伦理 教授教授第一页，共四十三页。慢性(mn xng)乙型肝炎防治指南的更新第二页，共四十三页。第三页，共四十三页。数字数字(shz)(shz)指南指南1个目标2类药物，强调一线治疗无处不在3个终点：优选人群追求治愈4点注意（适应症、优化和耐药、副作用和监测）22条推荐：其中特和难占11条（孕、儿童(r tng)为重点）10个待解决的问题第四页，共四十三页。1、术语 10、治疗目标2、流行病学和预防 11、抗病毒治疗适应症3、病原学 12、普通干扰素a和PegIFN-a治疗4、自然史及发病机制 13、NAs治疗和监测5、实验室检查(jinch)14、抗病毒治疗推荐意见及随访管6、肝纤维化非侵袭性诊断 理7、影像学诊断 15、特殊人群抗病毒治疗推荐意见8、病理诊断 16、待解决的问题9、临床诊断指南指南(zhnn)(zhnn)内容内容第五页，共四十三页。慢性慢性HBV感染感染(chronic HBV infection)HBsAg和（或）和（或）HBV DNA阳性阳性6个月以上。个月以上。慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)由乙型肝炎病毒持续感染引起的肝脏慢性炎症性疾病。可分由乙型肝炎病毒持续感染引起的肝脏慢性炎症性疾病。可分为为HBeAg阳性阳性CHB和和HBeAg阴性阴性CHB。HBeAg阳性慢性乙型肝炎阳性慢性乙型肝炎(HBeAg positive chronic hepatitis B)血清血清HBsAg阳性、阳性、HBeAg阳性、阳性、HBV DNA阳性，阳性，ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。HBeAg阴性慢性乙型肝炎阴性慢性乙型肝炎(HBeAg negative chronic hepatitis B)血清血清HBsAg阳性，阳性，HBeAg阴性，阴性，HBV DNA阳性，阳性，ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。非活动性非活动性HBsAg携带者携带者(inactive HBsAg carrier)血清血清HBsAg阳性，阳性，HBeAg阴性，阴性，HBV DNA低低于检测下限，于检测下限，1年内连续随访年内连续随访3次以上，每次至少间隔次以上，每次至少间隔(jin g)(jin g)3个月，个月，ALT均在正常范围。肝组织学均在正常范围。肝组织学检查显示：组织学活动指数检查显示：组织学活动指数(HAI)评分评分2 000 IU/mL。临床复发临床复发(clinical relapse)病毒学复发并且病毒学复发并且ALT2ULN，但应排除其他因素引起的，但应排除其他因素引起的ALT增高。增高。持续病毒学应答持续病毒学应答(sustained off-treatment virological response)停止治疗后血清停止治疗后血清HBV DNA持持续低于检测下限。续低于检测下限。耐药耐药(drug resistance)检测到和检测到和NAs相关的相关的HBV耐药基因突变，称为耐药基因突变，称为基因型耐药基因型耐药(genotypic resistance)。体外实验显示抗病毒药物敏感性降低、并和基因耐药相关，称为。体外实验显示抗病毒药物敏感性降低、并和基因耐药相关，称为表型耐药表型耐药(phenotypic resistance)。针对一种抗病毒药物出现的耐药突变对另外一种或几种抗病毒药物也出现耐药，。针对一种抗病毒药物出现的耐药突变对另外一种或几种抗病毒药物也出现耐药，称为称为交叉耐药交叉耐药(cross resistance)。至少对两种不同类别的。至少对两种不同类别的NAs耐药，称为耐药，称为多药耐药多药耐药(multidrug resistance)。术术 语语第八页，共四十三页。1992年乙肝疫苗免疫(miny)接种定量评价(pngji)在中国人群中乙肝疫苗接种效果Liu H,et al.Vaccine,2012,30(23)：3483-3487.中国的肝脏疾病中国的肝脏疾病(jbng)(jbng)现状现状乙型病毒性肝炎乙型病毒性肝炎第九页，共四十三页。目标(mbio)人数：32,670,000，,2014年全国乙肝流行病学(li xn bn xu)调查流行病学流行病学(li xn bn xu)(li xn bn xu)和预防和预防第十页，共四十三页。接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染(gnrn)最有效的方法。乙型肝炎疫苗的接种对象：主要是新生儿，其次为婴幼儿，15岁以下未免疫人群 高危人群：如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、接受器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、HBsAg阳性者的家庭成员 男男同性性行为、有多个性伴侣者和静脉内 注射毒品者等 无HBV感染的育龄期妇女流行病学流行病学(li xn bn xu)(li xn bn xu)和预防和预防第十一页，共四十三页。推荐意见推荐意见1：对HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后24 h内尽早（最好在出生后12 h内）注射HBIG，剂量应100 IU，同时在不同部位接种10 g重组酵母(jiom)乙型肝炎疫苗，在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果（A1）推荐意见推荐意见2：对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为10g重组酵母或20g CHO重组乙型肝炎疫苗（A1）推荐意见推荐意见3：新生儿在出生12 h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳（B1）推荐意见推荐意见4：对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量（如60g）和针次；对3针免疫程序无应答者可再接种1针60g或3针20g重组酵母乙型肝炎疫苗，并于第2次接种乙型肝炎疫苗后12个月检测血清中抗-HBs，如仍无应答，可再接种1针60g重组酵母乙型肝炎疫苗（A1）。流行病学流行病学(li xn bn xu)(li xn bn xu)和预防和预防第十二页，共四十三页。实验、影像、病理和临床实验、影像、病理和临床(ln chun)(ln chun)诊断诊断病原学检测：HBV-M、HBV DNA、基因型和耐药变异分析为实施精准（个体化）治疗，需要基线(jxin)、治疗12周、24周定量检测乙肝病毒标志物，以预测疗效、制定个体化治疗方案预测指标：HBsAg定量测定、HBeAg定量测定（雅培、罗氏）高敏感的HBV DNA测定：上限108 IU/ml、下线10 20 IU/ml 抗HBc定量测定（夏宁邵教授）第十三页，共四十三页。肝癌诊断标志物：维生素K缺乏或拮抗剂-诱导蛋白（protein induced by vitamin K absence or antagonist-，PIVKA-），又名脱羧基凝血酶原（des-gamma-carboxyprothrombin,DCP），是诊断HCC的另一个重要指标，可与AFP互为补充无创性（非侵袭性）肝纤维化和肝硬化诊断 1.APRI评分：APRI=AST/ULN100/PLT(109/L)。成人APRI评分2分，预示患者已经发生肝硬化。2.FIB-4 指数：FIB4=（年龄AST）（血小板ALT的平方根）3.瞬时弹性瞬时弹性(tnxng)(tnxng)成像（成像（transient elastography，TE）：转氨酶及胆红素均正常者：LSM12.0 kPa诊断肝硬化，LSM9.0 kPa诊断进展性肝纤维化，LSM9.0 kPa排除肝硬化，LSM6.0 kPa排除进展性肝纤维化，LSM在6.09.0kPa者如难以临床决策，考虑肝穿刺活组织检查实验、影像实验、影像(yn xin)(yn xin)、病理和临床诊断、病理和临床诊断第十四页，共四十三页。实验实验(shyn)(shyn)、影像、病理和临床诊断、影像、病理和临床诊断第十五页，共四十三页。实验实验(shyn)(shyn)、影像、病理和临床诊断、影像、病理和临床诊断慢性HBV携带、非活动性HBsAg携带、HBeAg(+）和（-）乙型肝炎、隐匿性慢性乙型肝炎和乙肝肝硬化为更准确地预测肝硬化患者的疾病进展，判断死亡风险，可按五期分类法评估肝硬化并发症情况，1、2、3、4和5 期1年的病死率分别为60%1 期：无静脉曲张，无腹水(fshu)；2期：有静脉曲张，无出血及腹水；3 期：有腹水，无出血，伴或不伴静脉曲张；4期：有出血，伴或不伴腹水；5期：脓毒血症。代偿(di chn)性肝硬化失代偿性肝硬化第十六页，共四十三页。慢性慢性(mn xng)乙肝抗病毒药物发展史乙肝抗病毒药物发展史Sun J.Hou JL.et al.Management of chronic hepatitis B:experience from China.Journal of Viral Hepatitis.2010.17(suppl.1):10-17.治治 疗疗第十七页，共四十三页。Fig.1.Rates of HBe seroconversion,undetectable HBV DNA and normal ALT at one year of therapy With PEG-IFN、LAM、ADV、ETV、LdT、TDF in HBeAg-positive patients with CHB in randomizedclinical trials.治治 疗疗第十八页，共四十三页。Fig.2.Rates of undetectable HBV DNA and normal ALT at one year of therapy PEG-IFN、LAM、ADV、ETV、LdT、TDF in HBeAg-negative patients with CHB in randomized clinical trials.治治 疗疗第十九页，共四十三页。ETV 5ETV 5年治疗能维持年治疗能维持94%94%患者患者(hunzh)(hunzh)HBV DNAHBV DNA不可测不可测*纳入022研究患者数量及在治疗1年后获得HBV DNA不可测患者比例(bl)*5例仍旧进行治疗的患者没有进行HBV DNA检测Chang TT,et al.Hepatology 2010;51:422-430治治 疗疗第二十页，共四十三页。ETVETV长期治疗长期治疗(zhlio)(zhlio)使重度纤维化及肝硬化患者使重度纤维化及肝硬化患者100%100%获得纤维化改善获得纤维化改善Schiff ER,et al.Clin Gastroenterol Hepatol 2011;9:274-276治治 疗疗第二十一页，共四十三页。治治 疗疗第二十二页，共四十三页。治治 疗疗第二十三页，共四十三页。*进行了基线(jxin)和5年肝穿的患者；其中344例进行了基线、1年、5年的肝穿Patrick M,et al.Lancet.2013,381(9885):468-75治治 疗疗第二十四页，共四十三页。*逆转肝硬化（regression ofcirrhosis）定义为基线肝硬化患者治疗后Ishark评分(png fn)下降1分且组织学检测已无肝硬化Patrick M,et al.Lancet.2013,381(9885):468-75治治 疗疗第二十五页，共四十三页。最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其他并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。在治疗过程中，对于部分(b fen)适合的患者应尽可能追求CHB的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答、HBsAg 消失、并伴有ALT复常和肝脏组织学的改善。治疗治疗(zhlio)(zhlio)目标目标第二十六页，共四十三页。EASL.J Hepatol 2012;57:167-85.治疗治疗(zhlio)(zhlio)终点终点第二十七页，共四十三页。推荐接受抗病毒治疗的人群需同时满足以下条件：（1）HBV DNA水平：HBeAg(+)者，HBV DNA 20000 IU/mi（相当于105 copies/mL）；HBeAg（-）者，HBV DNA 2000 IU/mL（相当于104copies/m L)（2）ALT水平：一般要求ALT持续升高(shn o)2ULN；如用干扰素治疗,一般情况下ALT 应10ULN，血清总胆红素应2ULN对持续HBV DNA（+）、达不到上述标准、但有以下情形之一者，疾病进展风险较 大，可考虑给可考虑给予抗病毒治疗：（1）存在明显的肝脏炎症（2级以上）或纤维化，特别是肝纤维化2级以上（A1）。（2）ALT持续处于1ULN至2 ULN之间，特别是年龄30岁者，建议行肝组织活 检或无创性检查，明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗(B2)。（3）ALT持续正常（每3个月检查一次），年龄30岁，伴有肝硬化或HCC家族史，建议行肝穿或无创性检查，明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗（B2）。（4）存在肝硬化的客观依据时，无论ALT和HBeAg情况，均建议积极抗病毒治疗 （A1）。治疗治疗(zhlio)(zhlio)指征指征第二十八页，共四十三页。HBeAgHBeAg（+）慢乙肝患者治疗）慢乙肝患者治疗(zhlio)(zhlio)药物选择药物选择推荐意见推荐意见5 5：对初治患者优先推荐选用对初治患者优先推荐选用ETV、TDF或或PeglFN（A1）。对于已经）。对于已经开始服用开始服用LAM、LdT治疗的患者，如果治疗治疗的患者，如果治疗24周后病毒定量周后病毒定量300copies/ml，改用，改用TDF或加用或加用ADV治疗（治疗（A1）。）。推荐意见推荐意见6：NAs的总疗程建议至少的总疗程建议至少(zhsho)(zhsho)4年，在达到年，在达到HBV DNA低于检测下低于检测下限、限、ALT复常、复常、HBeAg血清学转换后，再巩固治疗至少血清学转换后，再巩固治疗至少3年（每隔年（每隔6个月复查个月复查1次）次）仍保持不变者，可考虑停药，但延长疗程可减仍保持不变者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发143-146（B1）推荐意见推荐意见7：IFN-和和PegIFN-的推荐疗程为的推荐疗程为1年，若经过年，若经过24周治疗周治疗HBsAg定量仍定量仍20,000 IU/mL，建议停止治疗。（，建议停止治疗。（B1）第二十九页，共四十三页。HBeAgHBeAg（-）慢乙肝患者治疗药物）慢乙肝患者治疗药物(yow)(yow)选择选择推荐意见推荐意见8：对初治患者优先推荐选用对初治患者优先推荐选用ETV、TDF或或PeglFN（A1）。对于已经）。对于已经开始服用开始服用LAM、LdT治疗的患者：如果治疗治疗的患者：如果治疗24周后病毒定量周后病毒定量(dngling)(dngling)300copies/ml，改用，改用TDF或加用或加用ADV治疗（治疗（A1）推荐意见推荐意见9：NAs治疗建议达到治疗建议达到HBsAg消失且消失且HBV DNA检测不到，再巩固治疗检测不到，再巩固治疗1年半（经过至少年半（经过至少3次复查，每次间隔次复查，每次间隔6个月）仍保持不变时，可考虑停药个月）仍保持不变时，可考虑停药（B1）。但）。但HBeAg阴性患者抗病毒治疗具体疗程不明确，且停药后肝炎复发率高，阴性患者抗病毒治疗具体疗程不明确，且停药后肝炎复发率高，因此治疗疗程宜长因此治疗疗程宜长推荐意见推荐意见10：IFN-a和和PegIFN-a 的推荐疗程为的推荐疗程为1年。若经过年。若经过12周治疗未发生周治疗未发生HBsAg定量的下降，且定量的下降，且HBV DNA较基线下降较基线下降2106IU/m，在充分沟通知情同意基础上，可于妊娠第，在充分沟通知情同意基础上，可于妊娠第2428周开始周开始给予给予TDF、LdT或或LAM，建议于产后，建议于产后13个月停药个月停药，停药后可以母乳喂养（停药后可以母乳喂养（B1）第三十八页，共四十三页。推荐意见推荐意见21：对于儿童：对于儿童(r tng)(r tng)进展期肝病或肝硬化患儿，应及时抗病毒治疗，但需考进展期肝病或肝硬化患儿，应及时抗病毒治疗，但需考虑长期治疗安全性及耐药性问题。虑长期治疗安全性及耐药性问题。1岁以上儿童可考虑岁以上儿童可考虑IFN-治疗。治疗。2岁以上可岁以上可选用选用ETV治疗，治疗，12岁以上可选用岁以上可选用TDF治疗治疗(A1)儿童各年龄段可使用儿童各年龄段可使用(shyng)的药物的药物2岁岁 11岁：岁：IFN、ETV或或LAM12岁岁 17岁：岁：IFN、ETV、TDF、或或LAM特殊人群抗病毒治疗推荐特殊人群抗病毒治疗推荐(tujin)(tujin)意见意见第三十九页，共四十三页。推荐意见推荐意见22：对于已经存在肾脏疾患及其高危风险的对于已经存在肾脏疾患及其高危风险的CHB患者患者(hunzh)(hunzh)，应尽可能避免应用，应尽可能避免应用ADV或或TDF。对于存在肾损害风险的。对于存在肾损害风险的CHB患者，推荐使用患者，推荐使用ETV或或LdT治疗（治疗（B1）。）。特殊人群抗病毒治疗推荐特殊人群抗病毒治疗推荐(tujin)(tujin)意见意见第四十页，共四十三页。慢乙肝治疗慢乙肝治疗(zhlio)(zhlio)新思路新思路干扰素核苷类约8%HBsAg阴转或转换(zhunhun)（临床治（临床治愈）愈）约30%-33%HBeAg血清学转换（免疫（免疫(miny)控制）控制）约60%应答不全部分停药核苷类（经（经治）治）可可停停药药HBV DNA 阴转（临床控制）（临床控制）HBeAg阴转或转换（免疫控制（免疫控制/临临床转化）床转化）HBeAg持续阳性（临床耐受）（临床耐受）不不可可停停药药HBeAg下降（1000IU/mL）干扰素或其他免疫细胞疗法HBsAg阴转或转换（临床治愈）（临床治愈）停药随访停药随访初治慢乙肝（达到抗病毒治疗标准）第四十一页，共四十三页。谢谢 谢！谢！第四十二页，共四十三页。内容(nirng)总结慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）解 读。肝组织学检查显示：组织学活动指数(HAI)评分 4分或根据其他(qt)的半定量计分系统判定病变轻微。组织学应答(histological response)肝脏组织学炎症坏死降低2分，且无肝纤维化评分的增高。或按Metavir评分，肝纤维化评分降低1分。1 期：无静脉曲张，无腹水。初治慢乙肝（达到抗病毒治疗标准）第四十三页，共四十三页。