NSAID在风湿病中的应用---OK.ppt

1 1第一页，共三十八页。简 述n n人类使用非甾体抗炎药（人类使用非甾体抗炎药（人类使用非甾体抗炎药（人类使用非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory nonsteroidal anti-inflammatory nonsteroidal anti-inflammatory nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDsdrugs,NSAIDsdrugs,NSAIDsdrugs,NSAIDs）已有）已有）已有）已有100100100100多年的历史；多年的历史；多年的历史；多年的历史；n n全球每天约有全球每天约有全球每天约有全球每天约有3 3 3 3千万人使用千万人使用千万人使用千万人使用NSAIDsNSAIDsNSAIDsNSAIDs，仅美国每年就有，仅美国每年就有，仅美国每年就有，仅美国每年就有7 7 7 710101010亿张亿张亿张亿张NSAIDsNSAIDsNSAIDsNSAIDs处方。在国内，处方。在国内，处方。在国内，处方。在国内，NSAIDsNSAIDsNSAIDsNSAIDs销量仅次于抗感染药，位居第二；销量仅次于抗感染药，位居第二；销量仅次于抗感染药，位居第二；销量仅次于抗感染药，位居第二；n nNSAIDsNSAIDsNSAIDsNSAIDs致不良反应的发生率之高，同样不容忽视。在所有致不良反应的发生率之高，同样不容忽视。在所有致不良反应的发生率之高，同样不容忽视。在所有致不良反应的发生率之高，同样不容忽视。在所有(suyu)(suyu)(suyu)(suyu)有关药有关药有关药有关药物不良反应的报道中，物不良反应的报道中，物不良反应的报道中，物不良反应的报道中，NSAIDsNSAIDsNSAIDsNSAIDs占占占占25252525。2 2第二页，共三十八页。非甾体抗炎药的历史(lsh)(lsh)回顾17631763年：年：年：年：StoneStone描述爆竹柳皮浸出液治疗发热和间日疟描述爆竹柳皮浸出液治疗发热和间日疟描述爆竹柳皮浸出液治疗发热和间日疟描述爆竹柳皮浸出液治疗发热和间日疟18601860年：合成了水杨酸年：合成了水杨酸年：合成了水杨酸年：合成了水杨酸18991899年：德国拜耳公司年：德国拜耳公司年：德国拜耳公司年：德国拜耳公司HoffmanHoffman合成了乙酰水杨酸合成了乙酰水杨酸合成了乙酰水杨酸合成了乙酰水杨酸19521952年：保泰松问世，开始使用年：保泰松问世，开始使用年：保泰松问世，开始使用年：保泰松问世，开始使用NSAIDsNSAIDs名称名称名称名称 19601960年：吲哚乙酸类药物年：吲哚乙酸类药物年：吲哚乙酸类药物年：吲哚乙酸类药物-吲哚美辛上市吲哚美辛上市吲哚美辛上市吲哚美辛上市19711971年：年：年：年：John VaneJohn Vane等发现等发现等发现等发现NSAIDsNSAIDs抑制抑制抑制抑制COXCOX，使，使，使，使PGsPGs 产生减少。随后相继产生减少。随后相继产生减少。随后相继产生减少。随后相继(xingj)(xingj)推出了丙酸类（布洛芬等）、推出了丙酸类（布洛芬等）、推出了丙酸类（布洛芬等）、推出了丙酸类（布洛芬等）、苯乙酸类（双氯芬酸）、昔康类吡罗昔康），不苯乙酸类（双氯芬酸）、昔康类吡罗昔康），不苯乙酸类（双氯芬酸）、昔康类吡罗昔康），不苯乙酸类（双氯芬酸）、昔康类吡罗昔康），不 同剂型的开发也相继进行。同剂型的开发也相继进行。同剂型的开发也相继进行。同剂型的开发也相继进行。3 3第三页，共三十八页。非甾体抗炎药的历史(lsh)(lsh)回顾n n1991199119911991年：年：年：年：HerschmanHerschmanHerschmanHerschman等用分子克隆技术证实了等用分子克隆技术证实了等用分子克隆技术证实了等用分子克隆技术证实了COXCOXCOXCOX有两种同工酶有两种同工酶有两种同工酶有两种同工酶n n1998199819981998年：根据年：根据年：根据年：根据COXCOXCOXCOX理论研制的三个昔布类特异性理论研制的三个昔布类特异性理论研制的三个昔布类特异性理论研制的三个昔布类特异性COX-2COX-2COX-2COX-2抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂相继相继相继相继(xingj)(xingj)(xingj)(xingj)诞生了诞生了诞生了诞生了 塞来昔布塞来昔布塞来昔布塞来昔布辉瑞公司的西乐葆辉瑞公司的西乐葆辉瑞公司的西乐葆辉瑞公司的西乐葆 罗非昔布罗非昔布罗非昔布罗非昔布默沙东公司的万络默沙东公司的万络默沙东公司的万络默沙东公司的万络 帕瑞昔布帕瑞昔布帕瑞昔布帕瑞昔布辉瑞公司的特耐（静脉注射用）辉瑞公司的特耐（静脉注射用）辉瑞公司的特耐（静脉注射用）辉瑞公司的特耐（静脉注射用）n n2004200420042004年年年年9 9 9 9月：因患者服用环氧化酶月：因患者服用环氧化酶月：因患者服用环氧化酶月：因患者服用环氧化酶COX-2COX-2COX-2COX-2抑制剂万络导致心血管疾病，抑制剂万络导致心血管疾病，抑制剂万络导致心血管疾病，抑制剂万络导致心血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回万络默沙东公司宣布在全球范围内撤回万络默沙东公司宣布在全球范围内撤回万络默沙东公司宣布在全球范围内撤回万络.4 4第四页，共三十八页。非甾体抗炎药的分类非甾体抗炎药的分类(fn li)(fn li)按照化学结构分按照化学结构分1 1水杨酸类，代表药物阿司匹林；水杨酸类，代表药物阿司匹林；水杨酸类，代表药物阿司匹林；水杨酸类，代表药物阿司匹林；2 2丙酸类，代表药物布洛芬、氟比洛芬；丙酸类，代表药物布洛芬、氟比洛芬；丙酸类，代表药物布洛芬、氟比洛芬；丙酸类，代表药物布洛芬、氟比洛芬；3 3苯乙酸类，代表药物双氯芬酸；苯乙酸类，代表药物双氯芬酸；苯乙酸类，代表药物双氯芬酸；苯乙酸类，代表药物双氯芬酸；4 4吲哚乙酸吲哚乙酸吲哚乙酸吲哚乙酸(y(y sun)sun)类，代表药物吲哚美辛；类，代表药物吲哚美辛；类，代表药物吲哚美辛；类，代表药物吲哚美辛；5 5吡咯乙酸类，代表药物托美丁；吡咯乙酸类，代表药物托美丁；吡咯乙酸类，代表药物托美丁；吡咯乙酸类，代表药物托美丁；6 6吡唑酮类，代表药物保泰松；吡唑酮类，代表药物保泰松；吡唑酮类，代表药物保泰松；吡唑酮类，代表药物保泰松；7 7昔康类，代表药物吡罗昔康；昔康类，代表药物吡罗昔康；昔康类，代表药物吡罗昔康；昔康类，代表药物吡罗昔康；8 8昔布类，代表药物包括塞来昔布、罗非昔布、帕瑞昔布等昔布类，代表药物包括塞来昔布、罗非昔布、帕瑞昔布等昔布类，代表药物包括塞来昔布、罗非昔布、帕瑞昔布等昔布类，代表药物包括塞来昔布、罗非昔布、帕瑞昔布等 5 5第五页，共三十八页。根据根据(gnj)(gnj)(gnj)COX-2 COX-2 抑制度的分类抑制度的分类第一届国际第一届国际第一届国际 COX-2 COX-2 COX-2 研讨会研讨会研讨会n nn无选择性无选择性无选择性 COX-2 COX-2 COX-2 抑制剂抑制剂抑制剂:双氯酚酸、扶他林、凯扶兰、戴芬、奇诺双氯酚酸、扶他林、凯扶兰、戴芬、奇诺双氯酚酸、扶他林、凯扶兰、戴芬、奇诺双氯酚酸、扶他林、凯扶兰、戴芬、奇诺双氯酚酸、扶他林、凯扶兰、戴芬、奇诺双氯酚酸、扶他林、凯扶兰、戴芬、奇诺力、萘普生、布洛芬、奥湿克力、萘普生、布洛芬、奥湿克力、萘普生、布洛芬、奥湿克力、萘普生、布洛芬、奥湿克力、萘普生、布洛芬、奥湿克力、萘普生、布洛芬、奥湿克 对对对COX-1COX-1COX-1和和和COX-2COX-2COX-2的抑制无生物学和临床意义上的差别的抑制无生物学和临床意义上的差别的抑制无生物学和临床意义上的差别n nn倾向性倾向性倾向性(选择性选择性选择性)COX-2)COX-2)COX-2 抑制剂抑制剂抑制剂:萘丁美酮（麦力通、瑞力芬）、莫比可、萘丁美酮（麦力通、瑞力芬）、莫比可、萘丁美酮（麦力通、瑞力芬）、莫比可、萘丁美酮（麦力通、瑞力芬）、莫比可、萘丁美酮（麦力通、瑞力芬）、莫比可、萘丁美酮（麦力通、瑞力芬）、莫比可、尼美舒利、依托度酸尼美舒利、依托度酸尼美舒利、依托度酸尼美舒利、依托度酸尼美舒利、依托度酸尼美舒利、依托度酸 COX-2 COX-2 COX-2 的的的 IC IC IC505050 比比比 COX-1 COX-1 COX-1 低低低2 22至至至100100100倍倍倍 在一定剂量具有止痛在一定剂量具有止痛在一定剂量具有止痛(zh(zh(zh tn tn tn)和抗炎作用，能抑制和抗炎作用，能抑制和抗炎作用，能抑制COX-2COX-2COX-2而不影响而不影响而不影响 COX-1 COX-1 COX-1 在高剂量时在高剂量时在高剂量时,出现有临床意义的与出现有临床意义的与出现有临床意义的与COX-1COX-1COX-1相关的副反应相关的副反应相关的副反应n nn特异性特异性特异性 COX-2 COX-2 COX-2 抑制剂抑制剂抑制剂(COXIB):(COXIB):(COXIB):西乐葆西乐葆西乐葆西乐葆西乐葆西乐葆 100 100 100 倍倍倍 COX-2 COX-2 COX-2 选择性选择性选择性 在最高剂量也不明显抑制人体内在最高剂量也不明显抑制人体内在最高剂量也不明显抑制人体内COX-1(COX-1(COX-1(无胃肠溃疡或血小板作用无胃肠溃疡或血小板作用无胃肠溃疡或血小板作用)6 6第六页，共三十八页。NSAIDs最新分类(fn li)(fn li)COX-2抑制剂于抑制剂于99年后年后应用应用(yngyng)于临床于临床2005年年4月月7日日 美国美国FDA发布针对发布针对(zhndu)已上市的非甾体类抗炎药物已上市的非甾体类抗炎药物（NSAIDs）的一系列重要变更信息）的一系列重要变更信息7 7第七页，共三十八页。作用机制:现在(xinzi)(xinzi)使用的NSAID花生花生花生花生(hu shn)(hu shn)四烯四烯四烯四烯酸酸酸酸环氧化酶环氧化酶环氧化酶环氧化酶COXCOXPGGPGG2 2支气管收缩支气管收缩(shu su)血管扩张血管扩张抗血小板聚集抗血小板聚集诱发炎症诱发炎症发热致痛发热致痛收缩子宫收缩子宫膜磷脂膜磷脂膜磷脂膜磷脂PLA2PLA2甾体抗炎药非甾体抗炎药X XX XPGHPGH2 2PGIPGI2 2PGEPGE2 2PGFPGF2 2TXATXA2 2血小板聚集血小板聚集收缩血管收缩血管TXATXA2 2合成酶合成酶合成酶合成酶PGIPGI2 2合成酶合成酶合成酶合成酶血管内皮血管内皮血小板血小板脂氧酶脂氧酶脂氧酶脂氧酶5-HPETE5-HPETELTLTS S过敏、炎症过敏、炎症支气管收缩支气管收缩8 8第八页，共三十八页。对脂氧酶的影响对脂氧酶的影响(yngxing)(yngxing)前列腺素PGs生物合成减少花生四烯酸AA白三烯LTs的 生 成 增多COXLOXNSAIDs制作用炎症反应当环氧酶通路抑制后当环氧酶通路抑制后,脂氧酶通路将被加强，其产物白三烯等作用相应脂氧酶通路将被加强，其产物白三烯等作用相应(xingyng)(xingyng)增加增加。9 9第九页，共三十八页。前列腺素前列腺素u前列腺素和白三烯主要是从花生四烯酸形成的化合物。u前列腺素和白三烯被称为类二十烷酸，因为他们是含有20个碳原子的脂肪酸的衍生物。类二十烷酸几乎存在于所有的组织和体液中，许多刺激可以增加他们的形成，这些化合物也具有许多生理功能。u许多前列腺素，前列腺素E2(PGE2)、前列环素(PGI2)和前列腺素D2(PGD2)在炎症中起重要作用。uPGE2、PGI2和PGD2在炎症中起重要作用，引起血管扩张(kuzhng)和加重水肿、增加血管的通透性，他们也能增加伤害感受器对疼痛刺激的敏感性。uPGE2和PGI1对胃肠道和肾脏功能有多种保护作用。u抑制前列腺素合成是非甾体抗炎药(NSAIDs)的主要作用机制。1010第十页，共三十八页。解热镇痛药的共性解热镇痛药的共性1.1.解热作用解热作用 特点：特点：使过高体温降低到正常，对正常体温无影响使过高体温降低到正常，对正常体温无影响发热机制：发热机制：病原体及其毒素病原体及其毒素刺激中性粒细胞刺激中性粒细胞释放内热原（释放内热原（pyrogen:ILpyrogen:IL1 1、TNFTNF）体温调节中枢（下丘脑）合成、释放体温调节中枢（下丘脑）合成、释放PGPG调定点提高调定点提高(t go)(t go)至至3737以上以上产热产热、散热、散热体温体温。解热机制：解热机制：解热镇痛药解热镇痛药抑制抑制PGPG合成酶（环加氧酶）合成酶（环加氧酶）PGPG合成合成 体温调定点恢体温调定点恢复正常水平复正常水平 散热散热(血管舒张和出汗血管舒张和出汗)体温恢复正常。体温恢复正常。1111第十一页，共三十八页。2.2.2.2.镇痛作用镇痛作用镇痛作用镇痛作用特点特点特点特点l主要对炎症性疼痛有效主要对炎症性疼痛有效,中等强度中等强度;l l无成瘾性与呼吸抑制无成瘾性与呼吸抑制无成瘾性与呼吸抑制无成瘾性与呼吸抑制(yzh)(yzh)(yzh)(yzh)；l l作用部位在外周作用部位在外周作用部位在外周作用部位在外周,抑制抑制抑制抑制PGPGPGPG合成产生作用。合成产生作用。合成产生作用。合成产生作用。镇痛机制：镇痛机制：镇痛机制：镇痛机制：PGPGPGPG作用：直接致痛；放大疼痛作用：直接致痛；放大疼痛作用：直接致痛；放大疼痛作用：直接致痛；放大疼痛-神经调质作用；神经调质作用；神经调质作用；神经调质作用；炎症疼痛：组织损伤或发炎炎症疼痛：组织损伤或发炎炎症疼痛：组织损伤或发炎炎症疼痛：组织损伤或发炎释放致痛物质（缓激肽、组释放致痛物质（缓激肽、组释放致痛物质（缓激肽、组释放致痛物质（缓激肽、组胺、胺、胺、胺、5 5 5 5HTHTHTHT、PGPGPGPG）痛觉感受器痛觉感受器痛觉感受器痛觉感受器疼痛；疼痛；疼痛；疼痛；抑制抑制抑制抑制PGPGPGPG合成，提高痛阈。合成，提高痛阈。合成，提高痛阈。合成，提高痛阈。1212第十二页，共三十八页。3.3.抗炎作用抗炎作用 炎症表现：炎症表现：红、肿、热痛和功能障碍；红、肿、热痛和功能障碍；致炎物质：致炎物质：缓激肽、缓激肽、PGPG。PG:PG:本身本身(bnshn)(bnshn)是炎症活性物质是炎症活性物质 增敏缓激肽等炎性物增敏缓激肽等炎性物质质 作用机制作用机制:1.1.解热镇痛药（解热镇痛药（-）炎症时）炎症时PGPG合成合成 抗炎抗炎 2.2.也可能与（也可能与（-）某些细胞粘附分子的活性）某些细胞粘附分子的活性表达有关表达有关 特点：特点：非特异性；作用于早期控制症状，不能根治。非特异性；作用于早期控制症状，不能根治。1313第十三页，共三十八页。NSAID的适应症n n各种关节炎各种关节炎n n非关节风湿病（非关节风湿病（1/101/10的人会患病）的人会患病）n n牙痛牙痛n n经痛经痛n n胆、肾绞痛胆、肾绞痛n n运动性挫伤运动性挫伤n n术后疼痛术后疼痛(tngtng)(tngtng)n n发热发热n nALEHEIMERALEHEIMER（老年痴呆）（老年痴呆）n n心脑血管栓塞心脑血管栓塞1414第十四页，共三十八页。上消化道出血（溃疡(kuyng)在15-30%）；肝毒性；肾毒性（慢性肾功能不全患者中20%可追踪到用NSAIDs史）；血液系统损害；过敏性损害；神经系统损害。NSAIDs的常见(chn jin)不良反应1515第十五页，共三十八页。危险危险(wixin)(wixin)因素因素 年龄大于年龄大于年龄大于年龄大于60606060岁岁岁岁 动脉硬化，或同时动脉硬化，或同时动脉硬化，或同时动脉硬化，或同时(tngsh)(tngsh)(tngsh)(tngsh)服用利尿剂者服用利尿剂者服用利尿剂者服用利尿剂者 血肌酐血肌酐血肌酐血肌酐 2.0mg/d12.0mg/d12.0mg/d12.0mg/d1，肾功下降者，肾功下降者，肾功下降者，肾功下降者 肾低灌注：如低钠，低血压，肝硬化，肾病综合肾低灌注：如低钠，低血压，肝硬化，肾病综合肾低灌注：如低钠，低血压，肝硬化，肾病综合肾低灌注：如低钠，低血压，肝硬化，肾病综合症，充血性心衰，使用利尿剂等症，充血性心衰，使用利尿剂等症，充血性心衰，使用利尿剂等症，充血性心衰，使用利尿剂等1616第十六页，共三十八页。NSAIDs尚不能满足医疗尚不能满足医疗(ylio)的需要的需要 广泛地用于关节炎和疼痛的长期治疗 显著的副作用 胃肠道毒性（严重并发症每年达成2-4%）在肾功能损害的病人降低肾功能 降低血小板功能(gngnng)（大出血极少，但增加了消化 道出血的死亡率）1717第十七页，共三十八页。FDA建议建议(jiny)NSAID产品说明书产品说明书 既使短期(dun q)使用NSAID治疗也不是没有危险的 在5个发生严重上消化道并发症的病人中只有 1个是有症状的 消化道危险因素：有消化道溃疡及穿孔史和/或 消化道出血史；口服抗凝剂，长期使用NSAID治 疗，老年，吸烟，酗酒；一般健康情况差1818第十八页，共三十八页。不同不同(b tn)的的NSAID制剂能减少胃肠道并发症制剂能减少胃肠道并发症的危险性吗？的危险性吗？非乙酰水杨酸或布洛芬非乙酰水杨酸或布洛芬胃肠道并发症减少(jinsho)，可能因为使用小剂量阿司匹林肠溶片和非酸性片阿司匹林肠溶片和非酸性片与普通阿司匹林有相同的胃肠道毒性其它给药途径（肌肉注射，直肠给药）其它给药途径（肌肉注射，直肠给药）不减少溃疡并发症的危险性药物前体药物前体不减少溃疡并发症的危险性1919第十九页，共三十八页。提高提高(t go)NSAID治疗的胃肠道耐受性治疗的胃肠道耐受性 与食物同时服用 与水同时服用 直位服用 减少诱发(yuf)胃炎的因素 如：酒，烟2020第二十页，共三十八页。预防预防NSAID所致所致(su zh)上消化道溃疡上消化道溃疡/并发症并发症H2拮抗剂奥美拉唑硫糖铝米索前列(qinli)醇否/是 是 否 是否否否是 药物(yow)溃疡 并发症2121第二十一页，共三十八页。NSAIDS其他(qt)(qt)副作用 肝毒性：转氨酶升高（可逆性）；过敏反应，皮疹，哮喘，耳鸣，听力丧失，头痛，无菌性脑膜炎，粒细胞减少，恶性(xng)xng)贫血。2222第二十二页，共三十八页。小结(xioji)(xioji)剂量个体化：老年人选用剂量个体化：老年人选用(xunyng)(xunyng)(xunyng)(xunyng)半衰期短的半衰期短的药物药物 中、小剂量退热止痛，大剂量有抗炎作用中、小剂量退热止痛，大剂量有抗炎作用 选用一种药，渐加量。在足量选用一种药，渐加量。在足量2-32-3周后无效周后无效可更改另一种，有效后渐减。可更改另一种，有效后渐减。不推荐两种不推荐两种NSAIDNSAID同时使用，因疗效不增加，同时使用，因疗效不增加，而副作用增加而副作用增加2323第二十三页，共三十八页。小结(xioji)(xioji)有有2-32-3个胃肠道危险因素存在时，应加用预个胃肠道危险因素存在时，应加用预防防(yfng)(yfng)(yfng)(yfng)溃疡病的药物溃疡病的药物 有有2 2个以上肾危险因素时，避免使用个以上肾危险因素时，避免使用 注意与其他药物的相互作用。如注意与其他药物的相互作用。如 受体阻断受体阻断剂氨酰心安可降低剂氨酰心安可降低NSAIDNSAID效应，应用抗凝剂，效应，应用抗凝剂，避免服用乙酰水杨酸；与洋地黄合用，防避免服用乙酰水杨酸；与洋地黄合用，防止洋地黄中毒止洋地黄中毒 NSAIDNSAID不能根治炎症，也不能防止组织损伤不能根治炎症，也不能防止组织损伤2424第二十四页，共三十八页。总总 结结NSAIDs具有止痛、抗炎和退热作用，治疗炎症引起的疼痛尤其有效。NSAIDs作为一类药物(yow)，其不良反应包括GI溃疡和不耐受、抑制前列腺素对肾功能的影响、阻止血小板聚集、CNS不良反应、肝毒性和抑制子宫收缩。5使用NSAIDs达1年的患者发生GI穿孔、溃疡和出血(PUBs)。在老年人和有溃疡病史的患者发生重度GI不良反应的危险性增加。在许多研究中，20至51的长期使用NSAIDs的患者出现经内镜证实的GI病变。在易感患者，NSAIDs可以降低肾血流或诱发急性肾衰 NSAIDs阻断血小板凝聚，延长出血时间。2525第二十五页，共三十八页。环氧化酶环氧化酶-2（COX-2）的发现）的发现(fxin)假说：假说：COX存在两种异构体存在两种异构体 基础性环氧化酶（COX-1；维持正常生理功能）诱导性环氧化酶（COX-2；引起炎症）Needleman,1990 克隆出诱导型克隆出诱导型COX（COX-2）：）：Xie et al,1991;Kujubu et al,1991;oanion et al,1992;Hla,1992 COX-2表现为：60%与羊的cox(cox-1)相同 可被细胞因子诱导 受糖皮质激素调节（-）用用X线衍射线衍射(ynsh)获得获得COX-1和和COX-2结构结构 Picot et al 1994,kurumbail et al 1996 确定确定COX-1和和COX-2构效关系构效关系 设计出高度选择性COX-2抑制剂塞来昔布（Celecoxib)Kurumbail et al 19962626第二十六页，共三十八页。COX-1和和 COX-2 的结构的结构(jigu)COX-2COX-1C-端活性片断疏水【通道】N端523位有结构较大的异亮氨酸(isoleucine)将亲水的侧袋封闭120位置的精氨酸(Arginine)C-端活性片断120位置的精氨酸(Arginine)疏水【通道】523位有结构较小的 氨酸(valine)让亲水的侧袋可以形成亲水的侧袋N端颉Adapted from Kurumball et al,19962727第二十七页，共三十八页。环氧化酶（环氧化酶（Cyclooxygenase,coxCyclooxygenase,cox）新概）新概念念(ginin)(ginin)(ginin)(ginin)COX-1COX-1要素酶，管家酶；维持胃肠道，肾，血小板，巨要素酶，管家酶；维持胃肠道，肾，血小板，巨噬细胞分化等正常生理功能噬细胞分化等正常生理功能 COX-2COX-2诱导酶；在调节失衡（活性增强）时，局诱导酶；在调节失衡（活性增强）时，局部部PGPG升高而导致：升高而导致：急性炎症：血管改变，组织损伤急性炎症：血管改变，组织损伤 慢性炎症：血管形成慢性炎症：血管形成(xngchng)(xngchng)，基质金属酶（包，基质金属酶（包括胶原酶）释放，细胞增殖括胶原酶）释放，细胞增殖 IL-1IL-1，TNFTNF和使和使COX-2COX-2活性升高活性升高 糖皮质激素和糖皮质激素和IL-4IL-4使使COX-2COX-2活性降低活性降低2828第二十八页，共三十八页。COX-2/COX-1的临床意义 对对COX-1COX-1抑制抑制(yzh)(yzh)力越强则胃肠道耐受性就越差力越强则胃肠道耐受性就越差 COX-2/COX-1COX-2/COX-1的比值越低的比值越低NSAIDNSAIDS S胃肠道耐受性越好胃肠道耐受性越好 对胃肠道及肾脏损伤很小的选择性对胃肠道及肾脏损伤很小的选择性COXCOX抑制剂抑制剂（Celebrex,Vioxx)Celebrex,Vioxx)已开始用于临床已开始用于临床 选择性选择性COX-2COX-2抑制剂抗炎最强，但胃肠道和肾脏不良抑制剂抗炎最强，但胃肠道和肾脏不良反应小反应小2929第二十九页，共三十八页。理理 论论特异性的特异性的COX-2抑制剂（抑制剂（CSI）将）将具有抗炎、具有抗炎、镇痛镇痛(zhn tn)等疗效、等疗效、而没有而没有NSAIDs诱发的副作用诱发的副作用3030第三十页，共三十八页。抗炎药的新目标：抗炎药的新目标：COX-2花生四烯酸花生四烯酸 COX-1（基本的）前列腺素胃肠道肾血小板 COX-2（诱导的）前列腺素发炎部位巨噬细胞滑膜细胞内皮细胞NSAIDs非甾体抗炎药（）3131第三十一页，共三十八页。抗炎药的新目标抗炎药的新目标(mbio)：COX-2花生花生(hu shn)四烯酸四烯酸 COX-1（基本(jbn)的）前列腺素胃肠道肾血小板 COX-2（诱导的）X前列腺素发炎部位巨噬细胞滑膜细胞内皮细胞NSAIDs非甾体抗炎药（）糖皮质激素（封闭mRNA 的表达）（）特异性COX-2抑制剂3232第三十二页，共三十八页。血小板的环氧化酶血小板的环氧化酶(COX)血小板 COX-1 COX-1的 抑制剂 血栓素 出血增加(zngji)血小板聚集(-)3333第三十三页，共三十八页。胃粘膜的环氧化酶胃粘膜的环氧化酶(COX)COX-1抑制剂增加(zngji)了胃肠道溃疡的危险胃粘膜的COX-1PGE2 and PGI2粘膜的保护(?3434第三十四页，共三十八页。COX-2抑制剂的临床抑制剂的临床(ln chun)应用应用 关节炎关节炎 类风湿性关节炎 骨关节炎 其它类型关节炎 疼痛疼痛 与关节炎有关的疼痛 其它类型的疼痛 癌症的预防癌症的预防 结肠癌 中枢神经系统的疾病中枢神经系统的疾病 阿尔茨海默症3535第三十五页，共三十八页。总总 结结NSAIDsNSAIDs可以分为非特异性的、可以分为非特异性的、COXCOX2 2选择性或选择性或 COX COX2 2特异性特异性抑制剂；抑制剂；NSAIDsNSAIDs对对COXCOX1 1和和COXCOX2 2的抑制活性以的抑制活性以IC50IC50值值 的形式来表示；的形式来表示；COXCOX2 2的选择性以的选择性以COX-2/COX-1 IC50COX-2/COX-1 IC50的形式表达的形式表达(biod)(biod)对对COXCOX2 2选选择性较强的药物如尼美舒利，与其他择性较强的药物如尼美舒利，与其他NSAIDsNSAIDs相比，在产生同等抗关相比，在产生同等抗关节炎疗效的剂量下，引起的胃肠道不良反应发生率较低；节炎疗效的剂量下，引起的胃肠道不良反应发生率较低；萘丁美酮、尼美舒利和美洛昔康的结构和安全性萘丁美酮、尼美舒利和美洛昔康的结构和安全性(尤其是尤其是胃肠道安全性胃肠道安全性)与传统的与传统的NSAIDNSAID并无差别，上述药物充其量只并无差别，上述药物充其量只能算是选择性能算是选择性COX-2COX-2抑制剂；西乐葆抑制剂；西乐葆(塞来昔布塞来昔布)、万络（罗非、万络（罗非昔布）是昔布）是COX-2COX-2特异性抑制剂。特异性抑制剂。3636第三十六页，共三十八页。Thank You3737第三十七页，共三十八页。内容(nirng)总结NSAID抗炎药。1960年：吲哚(yn du)乙酸类药物-吲哚(yn du)美辛上市。塞来昔布辉瑞公司的西乐葆。帕瑞昔布辉瑞公司的特耐（静脉注射用）。2004年9月：因患者服用环氧化酶COX-2抑制剂万络导致心血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回万络.。4吲哚(yn du)乙酸类，代表药物吲哚(yn du)美辛。在肾功能损害的病人降低肾功能。消化道危险因素：有消化道溃疡及穿孔史和/或。NSAID不能根治炎症，也不能防止组织损伤。水的侧袋封闭。37第三十八页，共三十八页。