学术讨论—药剂学-第三章2a.ppt

9/24/2023116:06:040制剂制剂(zhj)(zhj)中药物的化学降解途径中药物的化学降解途径0000第一页，共六十五页。223:59:350一、水解(shuji)1.酯类药物的水解在H+或OH-或广义酸碱的催化下，水解反响加速。特别在碱性溶液(rngy)中，使酰-氧键断裂，生成醇和酸，酸与OH-反响，使反响进行完全。第二页，共六十五页。323:59:350盐酸普鲁卡因(p l k yn)的水解对氨基苯甲酸+二乙胺基乙醇。酯类水解，往往使溶液的的pH下降下降，有些酯类药物灭菌后pH下降，即提示有水解可能。内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。硝酸毛果芸香碱第三页，共六十五页。423:59:350其他(qt)易水解的酯类药物盐酸盐酸(yn sun)普普鲁卡因鲁卡因硫酸硫酸(li sun)阿阿托品托品洛伐他汀 辛伐他汀 第四页，共六十五页。523:59:3502.酰胺类药物的水解(shuji)酰胺类水解酰胺类水解(shuji)酸酸+胺胺属这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌属这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物。素类、巴比妥类等药物。此外如利多卡因、对乙酰氨基酚扑热息痛此外如利多卡因、对乙酰氨基酚扑热息痛等也属此类药物。等也属此类药物。第五页，共六十五页。623:59:350氯霉素的水解(shuji)氯霉素水溶液在pH7以下，主要(zhyo)是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。pH的影响：pH27，pH对水解速度影响不大；pH 6，最稳定；pH8，水解加速脱氯的水解作用。温度的影响温度的影响氯霉素水溶液120C加热，氨基物可能(knng)进一步发生分解生成对硝基苯甲醇。光的影响光的影响水溶液对光敏感，在pH 5.4暴露于日光下，变成黄色沉淀。第六页，共六十五页。723:59:350青霉素类药物的分子中存在着不稳定的-内酰胺环内酰胺环，在H+或OH-影响下，很易裂环失效。如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解(shuji)产物为氨苄青霉酰胺酸。头孢菌素类药物由于分子中同样含有-内酰胺环，易于水解。如头孢唑啉在酸与碱中都易水解失效。青霉素青霉素头孢唑啉头孢唑啉第七页，共六十五页。823:59:350巴比妥类也属于酰胺类药物，在碱性溶液中容易水解。有些(yuxi)酰胺类药物，如利多卡因，临近酰胺基有较大的基团，由于空间效应空间效应，故不易水解。利多卡因利多卡因第八页，共六十五页。923:59:350三其它药物(yow)的水解阿糖胞苷在酸性(sun xn)溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂嘧啶环破裂，水解速度加快。另外，如维生素另外，如维生素B、地西泮、碘苷等药物的、地西泮、碘苷等药物的降解，主要也是水解作用降解，主要也是水解作用。第九页，共六十五页。1023:59:350二、氧化(ynghu)药物的氧化过程与化学结构有关酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物等易被氧化药物氧化后，不仅(bjn)效价损失，而且可能产生颜色或沉淀，严重影响药品的质量，甚至成为废品。第十页，共六十五页。1123:59:350易氧化(ynghu)药物的结构酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类肾上腺素肾上腺素维生素维生素C盐酸盐酸(yn sun)氯丙嗪氯丙嗪磺胺嘧啶磺胺嘧啶第十一页，共六十五页。1223:59:3501.酚类药物(yow)第十二页，共六十五页。1323:59:350维生素维生素C 抗坏血酸抗坏血酸去氢抗坏血酸去氢抗坏血酸2.烯醇类第十三页，共六十五页。1423:59:350维生素C的氧化(ynghu)第十四页，共六十五页。1523:59:350维C的氧化(ynghu)2,3,-二酮古罗糖酸L-丁糖酸第十五页，共六十五页。1623:59:3505.其他(qt)类药物l芳胺类芳胺类l吡唑酮类吡唑酮类磺磺胺胺嘧嘧啶啶钠钠安安乃乃近近氨氨基基比比林林第十六页，共六十五页。1723:59:350盐盐酸酸(yn sun)异异丙丙嗪嗪盐盐酸酸(yn sun)氯氯丙丙嗪嗪冬眠冬眠(dngmin)灵灵 23噻嗪类第十七页，共六十五页。1823:59:350第十八页，共六十五页。1923:59:3503.光降解药物(yow)遇光分解光降解常伴有氧化作用。第十九页，共六十五页。2023:59:3504.其他(qt)反响1.异构化异构化一般分两种:光学光学异构(optical isomerization)几何几何异构(geometric isomerization)通常药物(yow)异构化后，生理活性降低或消失降低或消失。第二十页，共六十五页。2123:59:350光学(gungxu)异构化光学异构化可分为外消旋化作用(racemization)和差向异构(epimerization)。左旋肾上腺素具有生理活性，本品水溶液在pH 4左右(zuyu)产生外消旋化作用，外消旋以后，只有50%的活性。因此，应选择适宜的pH。左旋莨菪碱也可能外消旋化。外消旋化反响经动力学研究系一级反响。第二十一页，共六十五页。2223:59:350差向异构差向异构化指具有多个多个(du)不对称碳原子上不对称碳原子上的基团发生异构化的现象的基团发生异构化的现象。四环素在酸性条件下，在4位上碳原子出现差向异构形成4差向四环素，治疗活性比四环素低。第二十二页，共六十五页。2323:59:350几何异构化有些有机药物(yow)，反式异构体与顺式几何异构体的生理活性有差异。维生素A的活性形式是全反式(all-trans)。在多种维生素制剂中，维生素A除了氧化外，还可异构化，在2,6位形成顺式异构化，此种异构体的活性比全反式低。维生素维生素A,全反式全反式第二十三页，共六十五页。2423:59:3502聚合(jh)聚合是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。已经证明氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合反响(fnyng)，一个分子的-内酰胺环裂开与另一个分子反响(fnyng)形成二聚物。此过程可继续下去形成高聚物。据报告这类聚合物能诱发氨苄青霉素产生过敏反响(fnyng)。噻替派在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇400为溶剂制成注射液，可防止聚合，使本品在一定时间内稳定。第二十四页，共六十五页。2523:59:3503脱羧对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羧，生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸，也可慢慢脱羧生成苯胺，苯胺在光线影响下氧化生成有色物质，这就是盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因。碳酸氢钠(tn sun qn n)注射液热压灭菌时产生二氧化碳，故溶液及安瓿空间均应通以二氧化碳。第二十五页，共六十五页。2623:59:350脱水:葡萄糖乳糖5-羟甲基糖醛与其他药物和辅料作用:复方制剂中主药之间反响；亚硫酸氢钠+肾上腺素；阿司匹林硬脂酸镁；复原(hun yun)糖伯胺/仲胺褐色产物；第二十六页，共六十五页。2723:59:350三、药物及制剂(zhj)的物理稳定性1.无定型药物的结晶无定型放置稳定型；2.晶型转变多晶型药物温度，湿度，压力变化转变3.蒸发硝酸甘油室温下蒸气压高含量；参加(jir)辅料修饰:PEG，-CD；第二十七页，共六十五页。2823:59:3504.制剂的变化(binhu)和老化溶液剂和糖浆剂:沉淀，pH；混悬剂:不可逆沉降、晶型转变乳剂:分层、破裂、转相；片剂:溶出速率改变、崩解度；栓剂:硬化硬化，熔点；微囊脂质体:泄露；老化老化:药物及辅料理化性质(xngzh)的微小改变导致片剂崩解、溶出困难；胶体颗粒变大；第二十八页，共六十五页。2923:59:350微生物学(wi shn w xu)稳定含糖、蛋白、淀粉较多的制剂容易出现滋生维生素发霉的现象(xinxing)；黏度、均匀度改变；注射剂热原，含菌量；致敏性；防止措施:参加防腐剂.第二十九页，共六十五页。9/24/20233016:06:040第二节第二节 影响药物制剂稳定性的因影响药物制剂稳定性的因素素(yn s)(yn s)及稳定化方法及稳定化方法第三十页，共六十五页。3123:59:350影响(yngxing)药物制剂稳定性的因素处方因素pH值酸碱催化溶剂离子强度外表(biomin)活性剂基质或赋形剂外界(wiji)因素1.温度温度2.光线光线3.空气空气4.金属离子金属离子5.湿度和水分湿度和水分6.包装材料包装材料第三十一页，共六十五页。3223:59:3501.pH值的影响(yngxing)1pH值对药物水解的影响 药物受H+或OH-催化称为专属酸碱催化K=K0+KH+H+KOH-OH-KW=H+OH-其中K速度常数；K0参与反响的水分子的催化速度常数；KH+氢离子催化速度常数；KOH-氢氧根离子(lz)催化速度常数；KW水的离子积 浓度；第三十二页，共六十五页。3323:59:350酸催化：k=kH+-pH 碱催化：k=kOH-+kw+pH 以k对pH作图得一直线，称其为pH速度图。pH速度图曲线上的最低点对应的横坐标即为最稳定的pH值，用pHm表示。即药物(yow)在此pH值下最稳定，而水解速度常数最小。PHm也可不用画图而用公式计算：当酸碱催化的速度常数相等时的pH就是pHm。pHm=1/2pkW-1/2lg(k OH-/kH+)第三十三页，共六十五页。3423:59:350pH速度图速度图lgk最稳定最稳定pH，以，以pHm表示。表示。V型图。硫酸阿托品、青霉素G在一定pH范围内的pH-速度(sd)图与V型相似。第三十四页，共六十五页。3523:59:350 某些药物的pH-速度图呈S型，如乙酰水杨酸水解pH-速度图，盐酸普鲁卡因pH速度图有一局部呈S型。这是因为pH不同，普鲁卡因以不同的形式(xngsh)即质子型和游离碱型存在。37 C普鲁卡因普鲁卡因(p l k yn)pH-速速度图度图第三十五页，共六十五页。3623:59:350 令令R R COORCOOR代表普鲁卡因游离代表普鲁卡因游离(yul)(yul)碱，碱，R R COOR H+COOR H+代代表质子型普鲁卡因，那么水解反响式可写成：表质子型普鲁卡因，那么水解反响式可写成：“S曲线(qxin)的含义第三十六页，共六十五页。3723:59:350故动力学速度方程为：故动力学速度方程为：速度速度=kH+R COORH+H+k R COORH+kOH-R COORH+OH-+k OH-R COOROH-式中，式中，kH+，kOH-质子型普鲁卡因专属酸催化质子型普鲁卡因专属酸催化 和碱催化二级速度常数和碱催化二级速度常数(chngsh)；k 质子型普鲁卡因一级速度常数；质子型普鲁卡因一级速度常数；k OH-普鲁卡因游离碱专属碱催化二级普鲁卡因游离碱专属碱催化二级 速度常数。速度常数。第三十七页，共六十五页。3823:59:350 根根据据上上述述速速度度方方程程，在在pH2.5以以下下主主要要(zhyo)为为 质质 子子 型型 普普 鲁鲁 卡卡 因因 的的 专专 属属 酸酸 催催 化化，而而 在在pH5.58.5时时，是是质质子子型型的的碱碱催催化化。曲曲线线S型型局局部部是是由由普普鲁鲁卡卡因因去去质质子子作作用用而而形形成成游游离离碱碱的的结结果果。在在pH12以以上上是是游游离离碱碱的的专专属属碱碱催催化化。如如果果在在pH4，那那么么上上述述动动力力方方程可简化为程可简化为 速度速度=k R COORH+可可按按一一级级反反响响处处理理。在在其其它它pH范范围围，假假设设用用缓缓冲冲液液控控制制其其pH，也也符符合合一一级级反反响响伪伪一一级级反反响响。这这样样对对整整个曲线作出合理的解释。个曲线作出合理的解释。第三十八页，共六十五页。3923:59:350pHm确实定(qudng)：pHm值是溶液型制剂的处方设计中首先要解决的问题。实验测定方法：保持处方中其他成分不变，配制一系列不同(b tn)pH值的溶液，在较高温度下恒温，例如60下进行加速实验。求出各种pH溶液的速度常数(k)，然后以lgk对pH值作图，就可求出最稳定的pH值。在较高恒温下所得到的pHm一般可适用于室温，不致产生很大误差。第三十九页，共六十五页。4023:59:350一般药物的氧化作用，也受一般药物的氧化作用，也受H+H+或或OH-OH-的催化，这是的催化，这是因为一些反响的氧化因为一些反响的氧化-复原复原(hun yun)(hun yun)电位依赖于电位依赖于pHpH值。醌与氢醌值。醌与氢醌.pHpH调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。第四十页，共六十五页。4123:59:350药物药物最稳定最稳定pH药物药物最稳定最稳定pH盐酸丁卡因盐酸丁卡因盐酸可卡因盐酸可卡因溴本辛溴本辛溴化内胺太林溴化内胺太林三磷酸腺苷三磷酸腺苷对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸乙酯对羟基苯甲酸乙酯对羟基苯甲酸丙酯对羟基苯甲酸丙酯乙酰水杨酸乙酰水杨酸头孢噻吩钠头孢噻吩钠甲氧苯青霉素甲氧苯青霉素3.83.54.03.383.39.04.04.05.04.05.02.53.08.06.57.0苯氧乙基青霉素苯氧乙基青霉素毛果芸香碱毛果芸香碱氯氮氯氮氯洁霉素氯洁霉素地西泮地西泮氢氯噻嗪氢氯噻嗪维生素维生素B1吗啡吗啡维生素维生素C对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚（扑热息痛）（扑热息痛）65.122.03.54.05.02.52.04.06.06.55.07.0一些药物(yow)的最稳定pH第四十一页，共六十五页。4223:59:3502.广义(gungy)酸碱催化 广义酸：给出质子给出质子的物质；广义碱：接受质子接受质子的物质。常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱。氯霉素醋酸盐/枸橼酸盐水解；青霉素磷酸氢盐水解；应该(ynggi)尽量使用低浓度的缓冲液以降低低浓度的缓冲液以降低此种催化作用或用没有催化作用的缓冲系统。第四十二页，共六十五页。4323:59:350 溶剂极性对药物水解速度常数的影响用下式表示(biosh)：k=kkZAZB/k反响速度常数 k溶剂趋向于时的速度常数 k 对给定体系温度一定时为常数 ZA、ZB为离子或药物所带电荷 溶剂介电常数.假设离子A、B荷电相同：降低，那么k降低；假设离子A、B荷电相反：降低，那么k升高解决方法：选择极性适当的溶剂。3.溶剂(rngj)巴比妥钠注射剂中巴比妥钠注射剂中加有加有60%60%丙二醇丙二醇的目的(md)是降低溶剂介电常数，使注射液稳定；药物与离子电荷性质相同时，与K呈正相关，否那么，呈负相关。第四十三页，共六十五页。4423:59:350速度常数与离子强度的关系(gun x)为：k=k0+1.02ZAZB1/2 k0溶液无限稀释=0时的速度常数；离子强度；ZA、ZB为药物和离子所带电荷假设离子A、B荷电相同：升高，那么K升高；假设离子A、B荷电相反：升高，那么K降低解决方法：控制离子强度。4.离子(lz)强度 药物、离子同种电荷时，降解速率K与呈正相关，否那么呈负相关，中性(zhngxng)时无关；第四十四页，共六十五页。4523:59:350lg k 离子离子强度强度对反对反应速应速度的度的影响影响 根据上式，相同电荷离子之间的反响(fnyng)，如药物离子带负电，并受OH-催化，参加盐使溶液离子强度增加，那么分解反响速度增加；如果药物离子带负电，而受H+催化，那么离子强度增加，分解反响速度低；如果药物是中性分子，因ZAZB=0，故离子强度增加对分解速度没有影响。第四十五页，共六十五页。4623:59:3505.外表(biomin)活性剂 大局部情况下，外表活性剂可使一些容易水解的药物稳定化，但也有例外。苯佐卡因易受碱催化水解，在5%的十二烷基硫酸钠溶液中，30时的t1/2增加到1150分钟不加十二烷基硫酸钠时那么为64分钟。这是因为外表活性剂在溶液中形成胶束胶团，苯佐卡因增溶在胶束周围形成一层所谓“屏障，阻止OH进入胶束，而减少其对酯键的攻击，因而增加苯佐卡因的稳定性。但要注意，外表活性剂有时使某些药物分解(fnji)速度反而加快，如吐温80聚山梨酯80可使维生素D稳定性下降。故需通过实验，正确选用外表活性剂。第四十六页，共六十五页。4723:59:3506.处方(chfng)中基质或赋形剂 半固体制剂的基质、固体制剂中的辅料如填充剂、润滑剂、崩解剂等对药物稳定性影响很大。也是处方设计时应考查的一个方面。氢化可的松软膏如用聚乙二醇做基质，聚乙二醇能促进氢化可的松的分解，因此其有效期只有6个月；如果用凡士林、液状石蜡(sh l)做基质，其有效期可延长至24个月。应根据具体的问题选择相应的解决方法。第四十七页，共六十五页。4823:59:350润滑剂润滑剂pH每小时产生的水杨酸每小时产生的水杨酸mg数数硬脂酸硬脂酸滑石粉滑石粉硬脂酸钙硬脂酸钙硬脂酸镁硬脂酸镁2.622.713.754.140.1330.1330.9861.31430 C时一些润滑剂对乙酰水杨酸水解时一些润滑剂对乙酰水杨酸水解(shuji)的影响的影响第四十八页，共六十五页。4923:59:350外界外界(wiji)因因素素温度温度(wnd)光线光线(gungxin)空气氧空气氧金属离子金属离子湿度和水分湿度和水分包装材料包装材料各种降解途径如水各种降解途径如水解、氧化等解、氧化等易氧化物易氧化物固体药物稳定性固体药物稳定性各种产品各种产品 二、外界因素的影响及解决方法 第四十九页，共六十五页。5023:59:3501.温度 Arrhenius方程：k=AeE/RT 是测定药物稳定性、预测药物有效期的理论依据。一般来说，温度升高，反响速度加快(ji kui)(102-4倍).措施：要制订合理的工艺条件。A频率因子；R气体常数(chngsh)T绝对温度E活化能k:-速率常数第五十页，共六十五页。5123:59:350药物制剂在制备过程(guchng)中，往往需要加热溶解、灭菌等操作，此时应考虑温度对药物稳定性的影响，制订合理的工艺条件。有些产品在保证完全灭菌的前提下，可降低灭菌温度，缩短灭菌时间。那些对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生产制品，要根据药物性质，设计适宜的剂型如固体剂型，生产中采取特殊的工艺，如冷冻枯燥，无菌操作等，同时产品要低温贮存，以保证产品质量。第五十一页，共六十五页。5223:59:350 2.光线(gungxin)光可以激发氧化，加速(ji s)分解。光敏感的药物还有氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、强的松、叶酸、维生素A、B、辅酶Q10、硝苯吡啶等，药物结构与光敏感性可能有一定的关系，如酚类和分子中有双键的药物，一般对光敏感。措施：对光敏感药物如酚类、含双键药物在制备、贮存甚至使用过程中应注意避光，采用特殊包装。第五十二页，共六十五页。5323:59:350 大气(dq)中的氧是引起药物制剂氧化的重要因素 措施：固体可采取真空包装，溶液中或容器中通惰性气体如CO2、N2及加抗氧剂等措施延缓降解。3.空气(kngq)中的氧第五十三页，共六十五页。5423:59:350常用(chn yn)抗氧剂 水溶性抗氧剂：焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠偏 酸；亚硫酸钠偏碱;硫代硫酸钠碱性(jin xn)；氨基酸抗氧剂近年来新颖的抗氧剂；Vc等；油溶性抗氧剂:叔丁基对羟基茴香醚BHA、丁甲苯酚BHT、维生素E、卵磷脂油脂天然抗氧剂等；抗氧辅助剂(协同剂):显著增加抗氧效果。如枸橼酸、酒石酸、磷酸等。第五十四页，共六十五页。5523:59:3504.金属(jnsh)离子微量金属离子对自动氧化反响有显著的催化作用。措施：应该选用纯度高的原料与辅料、在制备过程中防止使用金属容器用具、同时(tngsh)可参加螯合剂如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸等附加剂。第五十五页，共六十五页。5623:59:3505.湿度(shd)和水分 湿度与水分对固体药物制剂的稳定性的影响特别重要，水是化学反响的媒介。药物是否易吸湿，取决于其临界相对湿度(CRH)的大小，CRH越高药物越不易吸湿。措施：对于(duy)易吸湿的药物制剂可采取控制环境空气的相对湿度、物料枯燥的程度和防潮包装提高产品包装的密封性、参加吸湿剂等措施。第五十六页，共六十五页。5723:59:3506.包装材料 在制剂制备过程中要进行“装样试验，认真选择(xunz)包装材料。玻璃释放碱性物质，脱落不溶性玻璃碎片塑料透气性、透湿性、吸附性橡胶吸附性金属催化反响棕色玻璃棕色玻璃(b l)(b l)能阻挡能阻挡波长小于波长小于470nm470nm的光线透过，的光线透过，故光敏感的药物可用棕色玻故光敏感的药物可用棕色玻璃璃(b l)(b l)包装。包装。第五十七页，共六十五页。5823:59:350材料材料平均密度平均密度水蒸气穿透性水蒸气穿透性气体穿透性气体穿透性(O2)与产品潜在的反应与产品潜在的反应性性聚乙烯（低密度）聚乙烯（低密度）0.92高高低低低低聚乙烯（高密度）聚乙烯（高密度）0.96低低低低低低聚丙烯聚丙烯0.90中等中等低低低低聚氯乙烯（软的）聚氯乙烯（软的）1.20高高低低中等中等聚氯乙烯（硬的）聚氯乙烯（硬的）1.40高高低低低低聚碳酸酯聚碳酸酯1.2高高低低低低聚酰胺（尼龙）聚酰胺（尼龙）1.1高高低低高高第五十八页，共六十五页。5915:19:030聚苯乙烯聚苯乙烯1.05高高高高中等中等聚四氟乙烯聚四氟乙烯2.25低低低低无无钠钙玻璃钠钙玻璃2.48不不不不高高硼硅酸盐玻璃硼硅酸盐玻璃2.23不不不不低低丁基橡胶丁基橡胶1.30低低中等中等中等中等天然橡胶天然橡胶1.50中等中等中等中等高高氯丁橡胶氯丁橡胶1.40中等中等中等中等高高聚异戊二烯橡胶聚异戊二烯橡胶1.30中等中等中等中等中等中等硅酮橡胶硅酮橡胶1.40很高很高很高很高低低第五十九页，共六十五页。6023:59:350三、药物制剂稳定化的其它(qt)方法1.改变药物的结构改变药物的结构1制成难溶性盐制成难溶性盐药物的水溶性越小，稳定性越好。如苄星青霉素药物的水溶性越小，稳定性越好。如苄星青霉素G混混悬液水中溶解度为悬液水中溶解度为1：6000的稳定性比普鲁卡因青的稳定性比普鲁卡因青霉素霉素G混悬液水中溶解度为混悬液水中溶解度为1：250更好。更好。2制成复合物制成复合物芳香族咖啡因；芳香族咖啡因；3制成前体药物制成前体药物氨苄西林氨苄西林酮氨苄西林酮氨苄西林2.制成固体制成固体(gt)制剂制剂第六十页，共六十五页。6123:59:3503.采用粉末直接压片或包衣工艺采用粉末直接压片或包衣工艺盐酸氯丙嗪、对氨基水杨酸钠制成包衣片，盐酸氯丙嗪、对氨基水杨酸钠制成包衣片，可防止可防止(bmin)氧化；乙酰水杨酸直接压片可氧化；乙酰水杨酸直接压片可防止防止(bmin)水解。水解。4.制成微囊或包合物制成微囊或包合物维生素维生素C、A、硫酸亚铁等药物制成微囊后，、硫酸亚铁等药物制成微囊后，都可防止氧化；苯佐卡因制成都可防止氧化；苯佐卡因制成环糊精包合环糊精包合物后，减小了水解速度，提高了稳定性。物后，减小了水解速度，提高了稳定性。5.参加枯燥剂及改善包装：减少水分，提高参加枯燥剂及改善包装：减少水分，提高稳定性稳定性第六十一页，共六十五页。6223:59:350二、影响制剂物理稳定性的因素及稳定性方法合理选择辅料(f lio)、工艺、包装材料三、影响制剂生物稳定性的因素及稳定性方法参加抑菌剂:醇类、尼泊金、苯甲酸、有机汞类等。第六十二页，共六十五页。6323:59:350总结(zngji)：公式判定经典恒温法k=Ae-E/RTTpH值-酸lgk=lgkH+-pHH+pH值-碱lgk=lgkOH-+lgkw+pHOH-溶剂因素lgk=lgkkZAZb/离子强度lgk=lgk0+1.02ZAZB1/2第六十三页，共六十五页。6423:59:350TestA、k=Ae-E/RT B、lgk=lgkkZAZb/C、lgk=lgkH+-pH D、lgk=lgk0+1.02ZAZB1/2E、lgk=lgkOH-+lgkw+pH 溶剂介电常数对药物(yow)降解反响影响方程式专属酸催化对降解速度常数影响的方式程式 离子强度对药物降解反响影响的方程式温度对药物降解反响影响的方程式专属碱催化对降解速度常数影响的方程式第六十四页，共六十五页。内容(nirng)总结制剂中药物的化学降解途径。如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为氨苄青霉酰胺酸。2,3,-二酮古罗糖酸。有些有机药物，反式异构体与顺式几何异构体的生理活性有差异。聚合是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。这是因为pH不同(b tn)，普鲁卡因以不同(b tn)的形式即质子型和游离碱型存在。k溶剂趋向于时的速度常数。假设离子A、B荷电相同：降低，那么k降低。假设离子A、B荷电相同：升高，那么K升高第六十五页，共六十五页。