乳酸代谢和乳酸清除率对危重病患者预后评估的价值.docx

乳酸代谢和乳酸清除率对危重病患者预后评估的价值【关键词】 乳酸代谢 乳酸清除率 危重病 预后评估乳酸是体内葡萄糖代谢的产物之一，在正常状态下其产量不多，但在危重病人存在低氧等状态时则明显增多，甚至导致乳酸性酸中毒。在危重病得到有效控制、低氧状态等获得迅速纠正后，体内的乳酸可很快降低。因此，测定体内的乳酸清除率可准确提示危重病的控制状况，并对其疾病的预后作出有效评估。 1 乳酸的代谢 葡萄糖在氧化供能过程中产生的中间代谢产物为丙酮酸。 丙酮酸+NADH+H+ 乳酸脱氢酶乳酸+NAD+ 3-磷酸甘油醛脱氢酶与3-磷酸甘油醛脱氧酶的比值决定了反应的方向。在供氧充足时，NADH与NAD+比值适当，丙酮酸经丙酮酸脱氢酶作用氧化脱羧而成乙酰辅助A，后者继而进入三羧酸循环。当组织灌注不足、乏氧条件下，NADH蓄积，丙酮酸则转化为乳酸，即进入糖酵解过程；当乏氧状况改善后，乳酸又可反转化为丙酮酸并进入三羧酸循环氧化供能。 机体所有组织均有糖酵解产生乳酸的能力，而体内清除血乳酸的脏器主要是肝脏，其次是肾脏。肝脏通过合成糖元和乳酸经丙酮酸途径进入线粒体氧化供能，在乳酸清除中占有重要的地位。不仅清除量大，且速度快。肾脏在乳酸增高时清除乳酸能力不断增加，其机制是既通过丙酮酸途径进入线粒体氧化供能、合成糖原，又通过分泌排出。基础状态下，机体对乳酸生成和转化的能力处于一种平衡状态，乳酸的最大生成率可达到3500mmol/d，而乳酸的最大转化能力，仅肝脏就达4400mmol/d，加上肾脏的最大转化能力，说明机体对乳酸的转化清除具有非常大的储备能力。只有在机体严重缺氧时，全身各组织大量产生乳酸，从而使体内乳酸的产生率超过其清除率，导致高乳酸血症的发生。 2 血乳酸升高的原因 正常人血乳酸浓度为mmol/L，危重病人为/L，/L即为高乳酸血症，/L时常伴代谢性酸中毒。 乳酸生成过多 (1)组织氧供不足：危重病人全身或局部组织灌注不良，导致氧的供需不平衡，如各类休克时均存在全身组织灌注不足，肠系膜缺血时存在局部组织的低灌注，此外心肺功能不全者全身组织氧供降低、不能满足机体代谢的需要，均会导致高乳酸血症的发生。高乳酸血症常于休克早期即已出现，且先于休克征群，休克前13h即可出现轻度乳酸增高。CO中毒时，碳氧血红蛋白降低了血液中氧的携带能力，造成低氧血症，且CO与Hb相结合而严重妨碍了氧从毛细血管向组织细胞线粒体弥散的能力，生理氧化受到抑制，细胞产能、供能发生障碍。(2)隐匿性组织灌注不足：某些疾病状态时虽无明显的组织低灌注现象，如高血压伴发的心脏损伤，心脏发生病理变化，存在着隐匿的组织灌注不足，心肌细胞对乳酸的利用降低，释放增加。有研究表明1，运动性和高血压性心肌肥大重塑时，细胞表型slv(心肌肌膜束泡)乳酸转运载体特征变化不同，前者slv乳酸转运能力提高，后者则降低。体外循环心脏手术时，因主动脉阻断而使心脏处于空跳状态，心肌耗氧增大，葡萄糖代谢增加，从而使血乳酸含量明显升高2，3。剧烈运动或癫痫发作时，由于肌肉组织的强烈收缩，使其氧供不能满足氧耗的增加所需，出现相对缺氧，也会导致乳酸产生过多。(3)应激致高儿茶酚胺血症：危重病应激状态下血儿茶酚胺浓度升高，后者与肌细胞膜上的受体结合而使细胞膜cAMP激活，一方面激活糖原磷酸化酶而使糖原分解为6-磷酸葡萄糖，另一方面激活细胞膜上Na+-K+-ATP酶，使ATP水解为ADP，细胞内NADH/NAD+比值增高，促进糖酵解过程，导致高乳酸血症。1999年James等观察到败血症和外伤病人虽无组织缺氧现象，但其血乳酸值和儿茶酚胺浓度呈正相关4。Bundgaard等5，6也通过体内试验验证了肾上腺素致乳酸增高的现象。(4)组织中毒性缺氧：由于某些药物、毒物抑制了氧化还原酶，使组织不能充分利用氧，导致用氧障碍性缺氧。如硝普钠过量时引起的组织中毒性缺氧，硝普钠进入人体就立即分解，每分子硝普钠放出5分子氰化物，后者与氧化型细胞色素氧化酶中的Fe+结合，使其失去传递电子的功能，以致生物氧化过程中断，丙酮酸的正常利用被抑制而转化成乳酸，因而发生高乳酸血症。乳酸清除不足 除了上述致血乳酸产生过多的原因外，一些病人仅有或同时存在乳酸清除不足的状况。Levraut等7观察血流动力学稳定的败血症病人，其高乳酸血症并非由于乳酸产生过多，而在于清除障碍，原因可能较细胞的氧化功能缺陷更加复杂。Jacques等8 还通过前瞻性研究发现，血流动力学稳定的脓毒症病人中，高乳酸血症组与血乳酸正常组的乳酸产生量是相同的mol/(kgh) vs mol/(kgh),P=，而两组的乳酸清除率却有显着性差异mol/(kgh) vs mol/(kgh),P，说明这些病人的高乳酸血症主要是由于乳酸清除上的缺陷所致。 体内产生的乳酸主要依靠肝脏清除，严重肝病时肝脏代谢能力不足，导致对乳酸的处理能力降低，出现高乳酸血症。Kruse等9报道重症肝炎时血乳酸/L者病死率为38%，血乳酸在/L之间者病死率为58%，当血乳酸/L时病死率为100%。 糖尿病病人除存在微血管病变所致的组织供氧障碍而使乳酸生成增多外，降糖药抑制了糖原异生，即抑制了乳酸转化为糖原的过程，也是使血乳酸升高的原因之一。 人体内的乳酸绝大部分为L-乳酸，而D-乳酸含量极少，临床上测定的乳酸包括L-乳酸和D-乳酸，但主要是L-乳酸。高D-乳酸血症常见于小肠广泛切除，小肠短路术后及慢性胰腺功能不全等疾病时，推测可能系小肠粘膜功能受损而使过量的碳水化合物转到结肠，在结肠经异常菌丛作用而产生D-乳酸。也有学者发现10，脓毒性休克时胃粘膜CO2分压、胃粘膜-动脉CO2分压差与血D-乳酸浓度呈显着正相关。 此外，有研究证实11，成人呼吸窘迫综合征(ARDS)时肺乳酸释放量可60mmol/h，远超过正常状态下的释放量，且乳酸释放量与肺损伤程度显着正相关，其机制可能系炎性细胞和细胞因子促进了糖酵解的过程。 3 血乳酸升高的危害性 血乳酸升高的主要危险不是乳酸根离子，而是酸中毒的威胁。乳酸是一种比碳酸更强的代谢酸，基础状态下，肝脏每天约摄取转化乳酸1290mmol/L，当肝摄取转化乳酸的能力完全损害时，H+就会以至少50mmol/h的速率在体内蓄积。按照这个速度，体内碳酸氢根就会迅速被中和。几小时内就会发生代谢性酸中毒。如果伴有乳酸生成过多，这个酸中毒过程就会更快发展，从而导致体内代谢的严重紊乱。动物实验表明高乳酸血症可以损害蛙心房肌的收缩力，致正常大鼠运动耐力下降，降低氧化磷酸化和抑制心肌组织糖的利用，可能是促使心肌损伤和心律失常的机制之一。但是，对休克所致的乳酸性酸中毒，应用缓冲剂以纠正酸中毒，并不能实质性地改变临床结果12。对乳酸升高的危害性的本质认识尚未完全明了。 4 血乳酸清除率与危重病预后的关系 大量的研究已揭示血乳酸水平与危重病的严重程度和预后密切相关，血乳酸越高，病情越严重，疾病的预后越差。但由于病人不同的机体基础状态，受到的应激强度也不完全相同，因此单纯监测某一时刻的血乳酸浓度只能说明此时的组织氧供与氧耗的平衡关系，而不能准确反映机体的状态、疾病的发展情况，尤其是不能准确反映治疗措施对氧供、氧耗的动态影响。李文雄等13对脓毒性休克病人存活组和死亡组初始血乳酸浓度比较，发现两组差异无统计学意义，但动态观察则发现存活组血乳酸值逐步降低到正常，而死亡组则持续升高。王东浩14分析了247例重度脓毒症病人的初始血乳酸浓度和入ICU 12h后乳酸清除率与最终转归的关系，发现存活组与死亡组的初始血乳酸浓度比较，差异无统计学意义，但存活组的乳酸清除率明显高于死亡组()% vs ()%,P，高乳酸清除率组脓毒症休克发生率、病死率均明显低于低乳酸清除率组。Levraut等15前瞻性观察了56例血乳酸正常或轻度增高的脓毒症病人，分析其乳酸清除率与28d病死率之间的关系，发现存活者的乳酸清除率明显高于死亡者vs L/，说明乳酸清除率低是预后不良的独立预测因素。Kobayashi等的研究结果也证实了乳酸清除率而不是初始血乳酸浓度对评估预后具有较高的临床价值16。 因此，临床为了准确评估机体组织细胞的灌注和氧代谢情况，及病人对治疗的反应，动态监测血乳酸浓度的变化，乳酸清除率可作为一个重要的评估预后的指标17。血乳酸得不到有效清除，说明其组织细胞灌注和氧合未得到改善，病情进展恶化，极易发展成脓毒症休克和多脏器功能失常综合征(MODS)、多器官衰竭(MOF)，使病死率升高；反之，如果临床抢救治疗得当，组织灌注和氧合得以迅速好转恢复，组织细胞内乳酸浓度下降，乳酸清除率升高，则病情好转。而目前临床常用的APACHE 评分作为评价病人状态和所患疾病严重程度的评分系统，在短时间内无法迅速出现评分分值的显着变化，故尚不能作为监测危重病病人初始抢救效果的敏感指标。 乳酸清除率虽能敏感地反映组织氧供/氧耗的动态平衡状况，提示治疗的有效性，但由于组织内的乳酸进入血液需要数分钟的时间18和一定的组织灌注，可能出现血乳酸水平改变的延迟性和组织灌注严重不良时的局部乳酸潴留现象，而且血乳酸浓度受到肝肾功能的影响，也不能反映原发疾病的可逆状况，因此乳酸清除率作为单独的一个因素来判断预后还是有其局限性的，应结合多种因素综合判断预后。目前，究竟哪一时段、多少临界阈值的乳酸清除率对预后评估具有最大的敏感性和特异性尚无定论，均需进一步探讨。 【参考文献】 1 常英姿，高莲茹，吕小燕，等. 自发性高血压大鼠心肌乳酸盐转运障碍.高血压杂志，1996，(3): 191193. 2 Munoz R， Laussen PC， Palacio G， et al. Changes in whole blood lactate levels during cardiopulmonary bypass for surgery for congenital cardiac disease: an early indicator of morbidity and mortality. J Thorac Cardiovasc Surg， 2000，119：155162.3 Shime N， Kageyama K， Ashida H， et al. Perioperative assessment of blood lactate levels in pediatric heart surgery. Masui， 2001， 50(7): 752757.4 James JH， Luchette FA， Mc Carter FD， etis an unreliable indicator of tissue hypoxia in injury or sepsis. Lancet， 1999， 354(9177): 505508.5 Bundgaard H， Kjeldsen K， Suarez Krabbe K， et al. Endotoxemia stimulates skeletal muscle Na+-K+-ATPase and raises blood lactate under aerobic conditions in humans. Am J Physiol Heart Circ Physiol， 2003， 284(3): H10281034.6 Ensinger H， Lindner KH， Dirks B. Adrenaline: relationship between infusion rate, plasma concentration, metabolic and haemodynamic effects in volunteers. Eur J Anaesthesiol，1992， 9(6):435446.7 Levraut J， Ciebiera JP， Chave S， et al. Mild hyperlactatemia in stable septic patients is due to impaired lactate clearance rather than overproduction. Am J Respir Crit Care Med，1998，157(4):10211026.8 Jacques Levraut， Jean-Pierre Ciebiera， Stephane Chave， et al. Mild Hyperlactatemia in Stable Septic Patients Is Due to Impaired Lactate Clearance Rather Than Overproduction. Am J Respir Crit Care Med, 1998， 157(4):10211026.9 Kruse JA， Zaidi SA， Carlson RW. Significance of blood lactate levels in critically ill patients with liver disease. Am J Med，1987， 83(1):7782.10 Poeze M， Solberg BC， Greve JW. Gastric PgCO2 and Pg-aCO2 gap are related to D-lactate and not to L-lactate levels in patients with septic shock. Intensive Care Med，2003，29：20812085.11 姜利，席修明，骆辛，等. 急性呼吸窘迫综合征患者肺乳酸释放的研究. 中华结核和呼吸杂志，2004，27：6465.12 Mizock BA， Falk JL. Lactic acidosis in critical illness. Crit Care Med 1992，20：8093.13 李文雄，陈惠德，万力.脓毒性休克患者氧代谢参数监测的临床意义.中华普通外科杂志，2002，17：163164.14 王东浩.乳酸清除率评估重度脓毒症患者预后的临床分析.中国急救医学，2007，27：1517.15 Levraut J， Ichai C， Petit I， et al. Low exogenous lactate clearance as an early predictor of mortality in normolactatemic critically ill septic patients. Crit Care Med，2003，31：705710.16 Kobayashi S, Gando S, Morimoto Y, et al. Serial measurement of arterial lactate concentrations as a prognostic indicator in relation to the incidence of disseminated intravascular coagulation in patients with systemic inflammatory response syndrome. Surg Today， 2001，31(10):853859.17 Sablotzki A， Muhling J， Czeslick E, et al. Sepsis and multiple organ failure-update of current therapeutic concepts. Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzthe，2005，40(9):511520.18 Ralph B， Matthias H， Marcus J， et al. Modeling the blood lactate kinetics at maximal short-term exercise conditions in children, adolescents, andAppl Physiol， 2005，99:499504.