学术讨论—三基三严-合理用药.ppt

药物药物(yow)的合理应的合理应用用药剂科临床(lnchun)药学室龙晓东第一页，共六十二页。药物的合理(hl)应用n以药物和疾病系统(xtng)知识为基础，安全有效、经济、适当地用药。云南省医师“三基”训练操作手册第14章药物的合理应用第二页，共六十二页。药物(yow)的特殊性n专属性n两重性n特定的使用方法n质量(zhling)重要性云南省医师“三基”训练操作手册第三页，共六十二页。药物(yow)的生物利用度n药物进入人体(rnt)后必须被吸收进入血液循环才能发挥治疗作用。n生物利用度包含药物吸收速度与吸收程度。n药物的生物利用度是评价药物制剂质量的重要指标之一。第四页，共六十二页。已知会显著(xinzh)影响其制剂生物利用度的药物化合物影响因素氨苄西林低水溶解度氯霉素结晶晶格灰黄霉素粒径大小青霉素V溶解度磺胺类粒径大小四环素复合配方抗微生物药物(yow)的药物(yow)动力学H.-P.Kuemmerle等中国医药科技出版社1997年10月第1版第五页，共六十二页。n例如：n茶碱的溶解度低，常与不同的盐或碱基形成复盐，以增加溶解度。氨茶碱便是茶碱与二乙胺的复盐，其水溶解度较茶碱增大(znd)20倍，所以茶碱只有口服制剂，氨茶碱却可以制成注射剂。云南省医师“三基”训练操作手册第14章药物的合理应用第六页，共六十二页。食物与服用方式(fngsh)的影响n减弱n多见于一些有螯合剂形态的药物，以及(yj)食物或服用方式对药物有破坏作用的，例如：n喹诺酮类，四环类螯合n大环内酯类破坏第七页，共六十二页。n增强n包括促进吸收，或减慢吸收速率使作用时间延长，例如：n饭后立即服用苯唑西林，吸收延缓，血药浓度峰值(fnzh)降低，达峰时间延长，药物作用时间亦相应延长*。n饭后服用头孢呋辛酯可达到最佳吸收,片剂的吸收率增加（绝对生物利用度增加37%至52%）（胆盐作用）（说明书）。*抗微生物药物的药物动力学H.-P.Kuemmerle等中国医药科技出版社1997年10月第1版第八页，共六十二页。控、缓释制剂(zhj)n缓释制剂是指用药后能在较长时间内持续释放药物(yow)以达到延长药效目的的制剂。n控释制剂是指药物能在设定的时间内自动以设定速度释放，使血药浓度长时间恒定地维持在有效浓度范围内的制剂。云南省医师“三基”训练操作手册第14章药物的合理应用第九页，共六十二页。n半衰期短的且需多次给药的药物。n需要平稳(pngwn)且持久有效血药浓度的。n减少用药的总剂量。云南省医师“三基”训练操作手册第14章药物的合理应用第十页，共六十二页。“首剂加倍(jibi)”给药方案n对于需要多次给药的治疗方案：n1个半衰期间隔给药-5个半衰期达稳。n第一次给予常用量的加倍量（又称负荷剂量）-迅速达稳（50%，即给药后24小时仍然保持50%以上的最大降压(jiny)效果最好选用1天给药1次有持续24小时降压(jiny)作用的药物控缓释制剂。云南省医师“三基”训练操作手册第14章药物的合理应用第十四页，共六十二页。n糖尿病治疗药物胰岛素敏感性n抗类风湿激素类药人体免疫反应n平喘药氨茶碱n抗结核药上午一次顿服n抗贫血药，铁剂等晚间(wnjin)服用n利尿药上午服用n解热镇痛药上午服用（人体免疫反应）云南省医师“三基”训练操作手册第14章药物的合理应用第十五页，共六十二页。合理联合(linh)用药n分别治疗同一(tngy)患者并存的多种疾病n增强主药疗效n减轻不良反应第十六页，共六十二页。nAnotherpatientwithresistantEnterococcus faeciummeningitiswassuccessfullytreatedwithintrathecalteicoplaninplusintravenousclindamycin,rifampin,andampicillin.nAcaseofendocarditisduetovancomycinresistantEnterococcuswassuccessfullytreatedwithquinupristin/dalfopristin,doxycyclineandrifampin.第十七页，共六十二页。“个体差异”与用药(ynyo)n根源(gnyun)基因多态性n特异性n高敏性n耐受性第十八页，共六十二页。核心(hxn)n合理(hl)有效性n安全性n经济性n依从性第十九页，共六十二页。MIC的意义(yy)n药物对某种致病微生物的最低抑制浓度。n如果(rgu)有几十甚至成百上千株同一种类微生物同时测试：n抑制50%的药物浓度MIC50浓度n抑制90%的药物浓度MIC90浓度n表达了微生物对药物的敏感度，即药物对微生物的有效程度。第二十页，共六十二页。头孢菌素(tubojns)与青霉素药理作用辨析n繁殖期杀菌剂时间依赖性n安全性：青霉素头孢菌素n耐胃酸(wisun)：头孢菌素青霉素n过敏反应发生率及严重过敏反应发生率：青霉素头孢菌素第二十一页，共六十二页。抗生素后效应(xioyng)（PAE）n指细菌在抗生素作用下被杀灭或被抑制，但当抗生素清除，其浓度已降到MIC以下或降到可忽略不计时，细菌生长仍可受到持续抑制的现象。n氨基(nj)糖苷类、喹诺酮类对G杆菌有较满意的PAE、碳青霉烯类有中等程度PAE、而青霉素类及第一、二、三代头孢菌素则几乎没有。第二十二页，共六十二页。nCarbapenems have been reported to produce a post-antibiotic effect(PAE)lasting 1-2 hours against many strains of Enterobacteriaceae,P.aeruginosa,Burkholderia cepacia,B.fragilis,S.aureus and E.faecalis n Carbapenems第二十三页，共六十二页。首剂效应(xioyng)n如氨基糖苷类药物在初次接触细菌时，有强大的杀菌活性，但当再次接触或连续接触时，并不显著增加，需间隔相当时间后才能再起(ziq)作用，此效应支持氨基糖苷类药物日剂量单次给药方案。第二十四页，共六十二页。药效学指标与临床(ln chun)疗效间的相关性n1、浓度依赖型抗菌药的主要参数指标是：Cmax/MIC810，或AUC/MIC100125时可获得良好疗效，亦可防止在治疗(zhlio)过程中产生耐药突变株。n2、时间依赖型抗菌药主要参数指标是TMIC4050，即血药浓度达到或超过MIC的时间达到两次给药间期的4050，细菌清除率可达85以上。第二十五页，共六十二页。26n05版“须知”中喹诺酮的给药方案n1、左氧氟沙星 口服慢性气管炎急性细菌性感染、CAP、急性上额窦炎、皮肤软组织感染和复杂性尿路感染等。一日400mg，分2次，或一日500mg，一次服。n静脉滴注国外应用左氧氟沙星的用法(yn f)用量为500mg，一日一次(500milligramsintravenouslyevery24hoursfor7daysmicromedex)。口服与静脉注射相同。n2、洛美沙星、莫昔沙星、加替沙星一日一次，400mg。第二十六页，共六十二页。27时间(shjin)依赖性抗菌药 -内酰胺类给药方案的选择效效时时量量T T 1/21/2长有利，长有利，内酰胺一般半衰期较短，小于内酰胺一般半衰期较短，小于等于等于(dngy)(dngy)2 2小时。（头孢曲松小时。（头孢曲松8 8小时）小时）45MBC杀菌杀菌(sh jn)率饱率饱和和T MIC=0.5第二十七页，共六十二页。28n-内酰胺类抗生素给药的给药方案选择原则是：由于其属于时间依赖性抗菌药，应尽可能缩短给药间隔，增加(zngji)给药次数，把一天的药量少量多次给，但由于内酰胺类在输液中不稳定，需分多次给药，临时配制。第二十八页，共六十二页。29n静脉给予内酰胺类的给药方案的变化过程是一开始持续静滴，由于在输液中化学不稳定性，逐渐转向间歇静滴，现更倾向于在不断更换新配制的输液的基础上进行(jnxng)持续静滴，特别是对半衰期短或MIC90大的-内酰胺类。因为-内酰胺类抗生素毒性低，需要时亦可适当增加剂量，进行(jnxng)间歇静滴。第二十九页，共六十二页。脑脊液（CSF）的穿透(chuntu)动力学n抗菌药物体内CSF的杀菌效果取决与其由全身系统进入csf的浓度。n在稳态情况下，只有脂溶性或那些通过易化扩散的物质能穿越(chunyu)血脑屏障。n大分子量和复杂分子结构可限制药物对脑脊液的通透性。抗微生物药物(yow)的药物(yow)动力学H.-P.Kuemmerle等中国医药科技出版社1997年10月第1版第三十页，共六十二页。一些代表性药物(yow)的CSF穿透性表现n头孢曲松nCSF/血清1.327.0%n可穿透婴儿和儿童的有炎症的脑膜。n与许多药物一样，对CSF的穿透在脑膜炎早期比病程末期要容易得多。n结论：CSF中头孢曲松浓度(nngd)不高，但是这些浓度(nngd)超过了脑膜炎常见致病菌的MIC许多倍（105600倍）抗微生物药物的药物动力学H.-P.Kuemmerle等中国(zhnu)医药科技出版社1997年10月第1版第三十一页，共六十二页。万古霉素n在脑膜无炎症的病人中，万古霉素对CSF的穿透极差。n在脑膜有炎症的病人中，万古霉素在CSF中的浓度刚刚接近或低于某些细菌的最小杀菌浓度，如金黄色葡萄球菌，所以(suy)某些脑膜炎患者可能有必要鞘内（甚至脑室）给药，剂量为1520mg/kg/d.n（注：替考拉宁不进入csf【说明书】）抗微生物药物(yow)的药物(yow)动力学H.-P.Kuemmerle等中国医药科技出版社1997年10月第1版第三十二页，共六十二页。阿米卡星nCEREBROSPINALFLUID,10%TO20%n1)Thereisminimalpenetration(10%to20%)intotheCSFofadultandpediatricpatientswithnormalmeninges.PenetrationoftheCSFdoesoccurinpatientswithinflammedmeninges(upto50%),howeverwhenusualparenteraldosesaregiven,CSFlevelsarerelativelylow.n2)AMIKACINenterstheCSFwithreportedlevelsof2.1mcg/mL/24hoursfollowingasingleIMinjectionof7.5mg/kg.（注：此浓度为同一(tngy)时刻血清浓度的81%）nMicromedex抗微生物药物(yow)的药物(yow)动力学H.-P.Kuemmerle等中国医药科技出版社1997年10月第1版第三十三页，共六十二页。左氧氟沙星与莫西沙星nThereisscarcelyanydataonmoxifloxacin(MFX)cerebrospinalfluid(CSF)penetrationinhumans.WestudiedplasmaandCSFconcentrationsofMFXinapatientwithtuberculousmeningitis,observinganAUCCSF/AUCPlasmaratioof0.74-0.94.ThesedatasupporttheconceptthatMFXisausefulagentinthetreatmentoftuberculousmeningitis.第三十四页，共六十二页。nCEREBROSPINALFLUID,limitedConcentrationsofofloxacinincerebrospinalfluid(CSF),inthepresenceofinflamedmeninges,are50%ofserumconcentrations.n2)Followinga200mgdoseofofloxacin(IVorPO),peakconcentrationsinCSF(0.4to1mcg/mL)wereobserved2to4hoursafteradministrationincancerpatientswithoutmeningitis.nMicromedex第三十五页，共六十二页。Table.SideEffectandDrugInteractionProfileoftheFluoroquinolonesParameterNorfloxacinCiprofloxacinOflox/LevofloxacinGatifloxacinTrovafloxacinMoxifloxacinGemifloxacinGI Upset2213232Photosensitivity0010000CNS Effects1122311QTc prolongation1111111Theophylline interaction1110000Cation interaction4423134Warfarin interaction2100000Forinteractions:0,none;+1,1-20%change;+2,20-40%change;+3,40-60%change;+4,60%change.ForGIupset,QTcprolongation,photosensitivity,andCNSeffects:0,none;+1,1-3%;+2,3-5%;+3,5-10%;+4,10%.Adaptedfromreferences:(20,44,183,193,199,200,201,202,203,205)第三十六页，共六十二页。药物(yow)的半衰期与药物(yow)的选择n苯二氮卓类药物的选择n抗菌药物(yow)的选用n抗高血压药的选用n抗凝血药物的选择第三十七页，共六十二页。肝、肾功能与药物(yow)使用n根据脏器功能(gngnng)选择用药n剂量调整n用药监测第三十八页，共六十二页。护肝药有用吗？n肝细胞损害用药(ynyo)n胆红素代谢障碍用药n蛋白代谢易混淆概念第三十九页，共六十二页。循证医学(yxu)与经验治疗n循证医学不是排他医学，亦无法完全回答所有的问题。对于一般并不急迫的慢性疾病，应该严格遵循证据，避免不必要资源浪费，增加不良反应；但面临危重病情(bngqng)又缺乏证据时，医生仍然要对患者积极抢救，此时经验和基础研究结论都可以成为治疗决策依据。第四十页，共六十二页。药物(yow)相互作用n必须是治疗用药n体外相互作用药物(yow)相容性青霉素庆大霉素阿仑膦酸钠钙剂n体内相互作用药理学相互作用药效学相互作用药动学相互作用第四十一页，共六十二页。他汀类药物的安全性ChiaraBolego等（DepartmentofofpharmacoIogicaISciences,UniversityofMilan)世界(shji)医学杂志2003，Vo17No17第四十二页，共六十二页。他汀类药物的安全性ChiaraBolego等（DepartmentofofpharmacoIogicaISciences,UniversityofMilan)世界(shji)医学杂志2003，Vo17No17第四十三页，共六十二页。他汀类药物的安全性ChiaraBolego等（DepartmentofofpharmacoIogicaISciences,UniversityofMilan)世界(shji)医学杂志2003，Vo17No17第四十四页，共六十二页。药物不良反应与安全(nqun)用药n处方药与非处方药n副反应鉴别（程度、用药剂量）n毒性反应n变态反应n继发反应治疗矛盾n后遗效应(xioyng)n撤药反应、首剂效应、药物依赖性、三致反应云南省医师“三基”训练操作手册第14章药物的合理应用第四十五页，共六十二页。ADR类型(lixng)类型A型B型与原有药理作用关系有关无关剂量依赖性有无可预测性可以难以发生率高低死亡率低高是否能通过调整剂量或给药方案解决能否第四十六页，共六十二页。副反应与药源性疾病(jbng)n用药是风险(fngxin)性行为n知情同意与患者权利n反应与疾病的关系（后果与危害程度）第四十七页，共六十二页。预防措施n是否合适用适应症及患者因素(yns)n如何用使用及保管方法n用多少n用多久第四十八页，共六十二页。老人(lorn)与儿童用药n器官功能(gngnng)与成人的差异n药理学差异n药效学差异n药动学差异第四十九页，共六十二页。孕妇(ynf)以哺乳期妇女用药n胎盘与乳汁穿透n三致作用n孕期及哺乳期妇女生理特点n对授乳对象(duxing)的影响第五十页，共六十二页。药物(yow)评价n有时，当一种畅销药专利期满的时候，可以制造一种实质上与之一模一样的药物并申请专利，再唆使使用者转而使用新药就可以了。这种新药应当与旧药有一定程度的差别以获得申请新的专利的资格。以Nexium为例。Nexium是英国阿斯利康公司(AstraZeneca)制造的用来治疗胃溃疡的一种质子泵抑制剂。它在2001年上市，正好是该公司治疗胃溃疡的畅销药Prilosec专利到期的时候。这并非巧合。如果没有替代产品的话，Prilosec专利到期带来的损失对阿斯利康而言可能是致命的。Prilosec曾经是全球最畅销的药物，每年的销售额高达60亿美元。当专利到期之后，它将面临(minlng)与通用名药制造商的竞争，它的销售额将直线下降。n制药业的真相第五十一页，共六十二页。n为了防止这种损失的出现，阿斯利康公司制定了多方面的战略，其中包括起诉可能的通用名药制造商等，还有一个大胆的计划。Prilosec是一种活性和一种非活性（被称为异构体）的奥美拉唑（Omeprazole）分子的混合物。公司将提取Prilosec的活性组织，并将其申请专利，命名为Nexium（公司不会称其为“Prilosec的一半”，但是事实上它就是这样），并将其宣传为对Prilosec的改进，让人们在Prilosec即将过期之前转而使用(shyng)这种新药。这个计划确实奏效了。n制药业的真相第五十二页，共六十二页。n在Prilosec专利即将到期之前，该公司获得了FDA对新药(xnyo)Nexium的批准。随后，它发动了大规模的广告攻势以便说服Prilosec的使用者和医生，Nexium是一种更好的新药(xnyo)。很快，Nexium就成为美国广告做得最多的药物。媒体上到处都是Nexium的广告“今天的紫色药丸就是Nexium，由Prilosec制造商制造。”为了帮助完成药物的转换，阿斯利康对Nexium的定价略低于Prilosec，并且对医疗保险计划和医院给予折扣，免费向医生赠送试用品，甚至还通过报纸提供优惠券。这场广告攻势2001年花费了公司5亿美元。最终，似乎一夜之间，Nexium新的紫色药丸取代了Prilosec。很快该公司就停止了在所有媒体上对旧药的宣传。现在它们只提“叫做Nexium的紫色药丸”。就好像Prilosec从来没有出现过一样（事实上，Prolisec现在作为一种非处方药来销售，为了弥补Nexium的部分成本）。n制药业的真相第五十三页，共六十二页。n许多人都对这个故事知之甚详，或者知道大概是怎么回事。他们知道制药公司耍这种诡计，就是为了理直气壮地把药价定得很高。但是，你可能还不知道临床实验中的猫腻。为了获得FDA对Nexium的批准，阿斯利康需要做一些临床实验。这些临床实验中有些是将Nexium与安慰剂进行比较，但还有四项是直接将Nexium与Prilosec进行比较（检测它们(tmen)对食道溃疡的疗效），这些实验对市场营销战略是非常关键的。该公司想要证明Nexium比Prilosec好，是对旧药的一种改进。n制药业的真相第五十四页，共六十二页。n请注意阿斯利康是怎么做的。按规定，应当是用不超过20mg、或者仅仅10mg的Nexium，与标准的20mg的Prolisec进行比较，但事实上，该公司用了更大剂量的Nexium。它分别将20mg和40mg的Nexium与20mg的Prolisec进行比较。在这种情况下，Nexium看起来好像是一种改进尽管如此，效果仍不理想，在四个临床实验中只有两个支持这个结论。事实上，即使使用了更大剂量的Nexium，也没能使Nexium显得比旧药的疗效更好。n临床实验的更符合逻辑的结论，应当是加大Prilosec的标准用量，允许通用名药的竞争，彻底忘掉Nexium但是，阿斯利康可不希望这样，只有那些身患胃溃疡并且需要为每个药丸（药丸本身还可能导致胃溃疡）花费4美元的患者希望如此。医疗保险和医疗补助服务中心的前主任汤姆史卡利（TomScully）曾这样对一群(yqn)医生说过：“如果你为患者开了Nexium，你应当感到羞愧。”n制药业的真相第五十五页，共六十二页。n现在竟有7种血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂用于治疗高血压和心脏病。FDA医药政策的联合理事罗伯特坦普尔（RobertTemple）在评论模仿性创新药时说：“我通常认为这些药物都是完全一样的，除非有人出来证明(zhngmng)它们到底有何不同。如果你服用的一直是最便宜的药物，我认为你没有什么损失。”n制药业的真相第五十六页，共六十二页。nSarafem(某种氟西汀）的市场(shchng)垄断权在2003年7月到期，但是礼来公司获得了6个月的延期，因为它进行了儿童测试这是我从科学的角度所无法理解的，因为这些所谓的“儿童”一定要非常接近于成人，不然她们不可能得什么“经前焦虑失调症”。n制药业的真相第五十七页，共六十二页。n无论什么病都有一种药可以用并且新药(xnyo)（他们会有很多新药(xnyo)的免费试用品）总比旧药好。n制药业的真相第五十八页，共六十二页。药事管理(gunl)与用药安全n造成药品供需矛盾的主要原因n临床药师的工作n药疗事故n合理(hl)用药的定义与内容n国家药物政策n特殊药品的管理制度第五十九页，共六十二页。不合理用药(ynyo)的表现n适应症方面n联合(linh)用药方面n药物相互作用方面n剂量、使用频率、疗程方面n患者用药教育方面第六十页，共六十二页。谢谢(xixie)！第六十一页，共六十二页。内容(nirng)总结药物的合理应用。药物进入(jnr)人体后必须被吸收进入(jnr)血液循环才能发挥治疗作用。缓释制剂是指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到延长药效目的的制剂。抑制90%的药物浓度MIC90浓度。过敏反应发生率及严重过敏反应发生率：。结论：CSF中头孢曲松浓度不高，但是这些浓度超过了脑膜炎常见致病菌的MIC许多倍（105600倍）。循证医学不是排他医学，亦无法完全回答所有的问题。谢谢第六十二页，共六十二页。