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第第1616章章 抗癫痫药和抗惊厥药抗癫痫药和抗惊厥药长沙长沙(chn sh)医学院药理教研室医学院药理教研室第一页，共四十页。第一节第一节 抗癫痫药抗癫痫药 癫痫癫痫(Epilepsy)(Epilepsy)反复反复(fnf)(fnf)(fnf)(fnf)突然发作性的突然发作性的CNSCNS疾病，主要表现为短暂的运动、疾病，主要表现为短暂的运动、疾病，主要表现为短暂的运动、疾病，主要表现为短暂的运动、感觉或精神异常。一般在发作时常伴有感觉或精神异常。一般在发作时常伴有感觉或精神异常。一般在发作时常伴有感觉或精神异常。一般在发作时常伴有EEG(EEG(EEG(EEG(脑电波脑电波脑电波脑电波)异常异常异常异常表现表现:突然发作，意识丧失，跌倒在地，肢体阵挛性抽突然发作，意识丧失，跌倒在地，肢体阵挛性抽搐，搐，运动感觉意识、植物神经、精神等障碍运动感觉意识、植物神经、精神等障碍,并伴有异常并伴有异常脑电图脑电图可能是脑中的局部可能是脑中的局部可能是脑中的局部可能是脑中的局部病灶病灶内的神经元同时爆发内的神经元同时爆发内的神经元同时爆发内的神经元同时爆发式放电式放电式放电式放电(fng din)(fng din)并向周围扩散所致并向周围扩散所致并向周围扩散所致并向周围扩散所致第二页，共四十页。癫痫癫痫(dinxin)(dinxin)发作时发作时EEGEEG异常改变异常改变小发作小发作3Hz异常异常(ychng)放电放电大发作大发作(fzu)异常棘波异常棘波精神运动发作精神运动发作第三页，共四十页。第一节第一节 抗癫痫药抗癫痫药病因：病因：非遗传因素非遗传因素-脑外伤、颅内炎症、中毒、肿瘤脑外伤、颅内炎症、中毒、肿瘤 发育异常发育异常(ychng)、出生时非顺产、出生时非顺产(产伤产伤)婴幼儿期发热惊厥约占婴幼儿期发热惊厥约占50遗传因素、原因不明等占遗传因素、原因不明等占50流行病学研究流行病学研究:n我国癫痫我国癫痫(dinxin)患病率患病率7，全国癫痫患者约，全国癫痫患者约800万之多万之多 每年有每年有40万新发病人万新发病人n09岁患者岁患者38.5%，10岁到岁到29岁年龄组近岁年龄组近40%n大发作约占大发作约占80%第四页，共四十页。单纯性局限性发作单纯性局限性发作单纯性局限性发作单纯性局限性发作(fzu)(fzu)复合性局限性发作复合性局限性发作(fzu)(fzu)（神经运动性发作）（神经运动性发作）全身性发作全身性发作(fzu)失神性发作（小发作）失神性发作（小发作）肌阵挛性发作肌阵挛性发作肌阵挛性发作肌阵挛性发作强直阵挛发作强直阵挛发作（大发作）（大发作）癫痫持续状态癫痫持续状态癫痫持续状态癫痫持续状态癫痫的分型癫痫的分型局限性发作局限性发作局部肢体感觉或运动障碍局部肢体感觉或运动障碍,持续持续20-60s无意识的运动如唇抽动无意识的运动如唇抽动,摇头等摇头等,持续持续30s-2min短暂的意识突然丧失短暂的意识突然丧失,EEG呈同步化棘波呈同步化棘波,持续持续30s内内部分肌肉群发生短暂的休克样抽动部分肌肉群发生短暂的休克样抽动,EEG呈爆发性多棘波呈爆发性多棘波大发作持续状态大发作持续状态,反复抽搐反复抽搐,持续昏迷持续昏迷,危及生命危及生命意识突然丧失意识突然丧失,全身强直性痉挛全身强直性痉挛,继之继之CNS全面抑制全面抑制第五页，共四十页。第一节第一节 抗癫痫药抗癫痫药发病机制发病机制 可能是脑中的局部可能是脑中的局部病灶病灶内的神经元同时爆发式放电内的神经元同时爆发式放电内的神经元同时爆发式放电内的神经元同时爆发式放电并向周围扩散所致并向周围扩散所致并向周围扩散所致并向周围扩散所致治疗方法治疗方法药物治疗：减少或阻止复发药物治疗：减少或阻止复发,预防预防(yfng)和根治效果和根治效果较差较差-终身用药终身用药手术治疗手术治疗:一侧颞叶切除术一侧颞叶切除术 胼胝体切开术等胼胝体切开术等第七页，共四十页。第二节第二节 常用常用(chn yn)抗癫痫药物抗癫痫药物乙内酰脲类乙内酰脲类-苯妥英钠苯妥英钠亚芪胺类亚芪胺类-卡马西平卡马西平巴比妥类巴比妥类-苯巴比妥苯巴比妥琥珀琥珀(h p)酰亚胺类酰亚胺类-乙琥胺乙琥胺侧链脂肪酸类侧链脂肪酸类-丙戊酸钠丙戊酸钠苯二氮类苯二氮类-地西泮地西泮第十一页，共四十页。苯妥英钠苯妥英钠苯妥英钠苯妥英钠体内过程体内过程吸收：吸收：口服吸收口服吸收慢慢且不规则且不规则分布：分布：血浆蛋白结合率约血浆蛋白结合率约90%90%消除消除(xioch)(xioch)：肝内代谢为无活性的代谢产物肝内代谢为无活性的代谢产物,肾脏排泄肾脏排泄 10mg/L 10mg/L 10mg/L 零级动力学消除零级动力学消除 t1/2 约约20-60h 肝药酶诱导剂肝药酶诱导剂第十二页，共四十页。注意：注意：个体差异大给药剂量个体差异大给药剂量“个体化个体化”当血药浓度控制为当血药浓度控制为10mg/l 10mg/l 时可治疗癫痫时可治疗癫痫(dinxin)(dinxin)发作，超过发作，超过20 mg/l 20 mg/l 则可出现毒性反应，最好能在则可出现毒性反应，最好能在临床血药浓度监控下给药。如与其他药物合用时应临床血药浓度监控下给药。如与其他药物合用时应注意调整剂量。注意调整剂量。第十三页，共四十页。作用机制作用机制-抑制抑制(yzh)异常放电扩散异常放电扩散抑制突触传递的抑制突触传递的强直后增强强直后增强（PTP)PTP对异常放电的扩散起易化作用对异常放电的扩散起易化作用膜稳定作用膜稳定作用 阻断电压依赖性阻断电压依赖性Na+通道通道 阻断电压依赖性阻断电压依赖性Ca2+通道通道 对钙调素激酶系统的影响对钙调素激酶系统的影响苯妥英钠苯妥英钠治疗中枢疼痛综合征治疗中枢疼痛综合征快速性心率失常快速性心率失常(shchng)的药的药理基础理基础第十四页，共四十页。药物药物(yow)抑制突触传递的抑制突触传递的PTP阻止异常阻止异常放电向正常组织扩散放电向正常组织扩散猫猫-脊髓保留脊髓保留(boli)腹根、背根，刺激背根，腹根、背根，刺激背根，从从 腹根引出电位：腹根引出电位：对照对照 PTP试药组试药组 PTP强直强直(qingzh)刺激刺激强直刺激强直刺激苯妥英钠苯妥英钠 40mg/Kg第十五页，共四十页。【临床应用】1.抗癫痫作用：抗癫痫作用：大发作及局限性发作首大发作及局限性发作首 选，小选，小发作无效发作无效2治疗治疗(zhlio)中枢疼痛综合症：中枢疼痛综合症：3抗心律失常：抗心律失常：苯妥英钠苯妥英钠第十六页，共四十页。不良反应不良反应局部局部(jb)(jb)刺激：刺激：口服对胃肠道有刺激反应，宜饭后服用口服对胃肠道有刺激反应，宜饭后服用 静脉注射可发生静脉炎静脉注射可发生静脉炎剂量有关的毒性反应剂量有关的毒性反应：血血压压下降、心律失常、下降、心律失常、急性中毒急性中毒慢性毒性反应慢性毒性反应：齿龈齿龈増増生生、外周神经炎、外周神经炎、骨骨软软化症化症 巨幼细胞性贫血巨幼细胞性贫血过敏反应：过敏反应：皮疹、粒细胞缺乏、血小板减少、再障、肝毒性皮疹、粒细胞缺乏、血小板减少、再障、肝毒性致畸反应：致畸反应：妊娠早期偶致畸胎妊娠早期偶致畸胎苯妥英钠苯妥英钠第十七页，共四十页。【药物相互作用药物相互作用】氯霉素、异烟肼氯霉素、异烟肼抑制抑制肝药酶，使苯妥英钠血浓肝药酶，使苯妥英钠血浓苯巴比妥、卡马西平苯巴比妥、卡马西平诱导诱导肝药酶，使苯妥英钠血浓肝药酶，使苯妥英钠血浓保泰松、磺胺类、水杨酸类、保泰松、磺胺类、水杨酸类、BDZ类等竞争血浆类等竞争血浆(xujing)蛋白结合部位，使苯妥英钠游离浓度蛋白结合部位，使苯妥英钠游离浓度苯妥英钠苯妥英钠第十八页，共四十页。卡马西平卡马西平 体内过程体内过程口服吸收慢而不规则口服吸收慢而不规则血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率75-80%,中等中等肝内生成活性代谢产物肝内生成活性代谢产物t1/2 35h肝药酶诱导剂，连续用药肝药酶诱导剂，连续用药(yn yo)34 周后周后t1/2 可可缩短约缩短约50%第十九页，共四十页。【药理作用和临床应用药理作用和临床应用】1.抗癫痫抗癫痫:广谱广谱,局限性发作和大发作首选局限性发作和大发作首选 机理：抑制机理：抑制Na 通道，阻止癫痫高频放电通道，阻止癫痫高频放电 2.治疗中枢性疼痛综合症治疗中枢性疼痛综合症【不良反应不良反应】1.初期可见头昏、眩晕、共济失调、恶心、初期可见头昏、眩晕、共济失调、恶心、呕吐等。呕吐等。2.少数少数(shosh)人出现严重反应，如骨髓抑制人出现严重反应，如骨髓抑制,肝损肝损 害。害。卡马西平卡马西平第二十页，共四十页。苯巴比妥苯巴比妥 体内过程体内过程口服口服(kuf)肌注吸收良好肌注吸收良好,分布广泛分布广泛分布于体内各组织，血浆蛋白结合率约为分布于体内各组织，血浆蛋白结合率约为40%脑组织内浓度最高脑组织内浓度最高,可透过胎盘可透过胎盘 肝内代谢肝内代谢,肝药酶诱导剂肝药酶诱导剂肾脏排泄肾脏排泄,易受尿易受尿PH值的影响值的影响第二十一页，共四十页。苯巴比妥苯巴比妥抑制病灶异常高频放电抑制病灶异常高频放电限制限制(xinzh)病灶放电扩散病灶放电扩散巴比妥类巴比妥类Cl-内流内流,超级超级(choj)化化第二十二页，共四十页。【机理机理】1降低病灶兴奋性降低病灶兴奋性,减少异常放电减少异常放电 2提高周围正常细胞兴奋阈值提高周围正常细胞兴奋阈值(y zh)【特点特点】1广谱、速效、低毒广谱、速效、低毒.2中枢抑制明显中枢抑制明显,一般不首选一般不首选【用途用途】主要用于大发作及持续状态主要用于大发作及持续状态.苯巴比妥苯巴比妥第二十三页，共四十页。乙琥胺乙琥胺作用机制作用机制 主要与主要与T T型型CaCa2+2+通道阻断有关通道阻断有关临床应用临床应用仅对仅对小小发发作作有效有效,而对其它而对其它型型无效，无效，首选用于癫痫首选用于癫痫(dinxin)(dinxin)小发作小发作不良反应不良反应常见常见常见常见胃胃胃胃肠道刺激症状肠道刺激症状肠道刺激症状肠道刺激症状中枢神经系统反应中枢神经系统反应中枢神经系统反应中枢神经系统反应严重可发生再生障碍性贫血严重可发生再生障碍性贫血严重可发生再生障碍性贫血严重可发生再生障碍性贫血第二十四页，共四十页。丙戊酸钠丙戊酸钠 作用机制作用机制 增加增加(zngji)(zngji)脑内脑内GABAGABA含量含量具有具有NaNa+通道和通道和T T型型 Ca Ca2+2+通道阻断作用通道阻断作用 临床应用临床应用 广谱抗癫痫药，是大发作合并小发作时的首选药物广谱抗癫痫药，是大发作合并小发作时的首选药物对其他药物未能控制的顽固性癫痫可能有效对其他药物未能控制的顽固性癫痫可能有效对失神小发作优于乙琥胺对失神小发作优于乙琥胺 不良反应不良反应 常见一过性消化系统症状；肝损害常见一过性消化系统症状；肝损害常见一过性消化系统症状；肝损害常见一过性消化系统症状；肝损害;致畸致畸第二十五页，共四十页。苯二氮苯二氮类类常用药物常用药物:地西泮、氯硝西泮、硝西泮地西泮、氯硝西泮、硝西泮作用机制作用机制:特异性地与苯二氮受体结合，增强脑内特异性地与苯二氮受体结合，增强脑内GABA功能有关功能有关 地西泮地西泮首选用于控制癫痫持续状态。首选用于控制癫痫持续状态。i.v起效快、安起效快、安全性较大全性较大硝西泮硝西泮对失神性发作，阵挛性发作及幼儿对失神性发作，阵挛性发作及幼儿(yu r)阵挛性阵挛性发作效果较好发作效果较好第二十六页，共四十页。氯硝西泮（氯硝安定）氯硝西泮（氯硝安定）抗癫痫谱广抗癫痫谱广癫痫失神性发作癫痫失神性发作(fzu)(fzu)（小发作（小发作(fzu)(fzu)）疗效比地西泮好）疗效比地西泮好癫痫持续状态，作用迅速而持久癫痫持续状态，作用迅速而持久阵挛性发作、幼儿阵挛性发作也有很好效果阵挛性发作、幼儿阵挛性发作也有很好效果长期长期(chngq)(chngq)服用可产生服用可产生耐受性耐受性。久服突然停药可加剧癫痫发作，。久服突然停药可加剧癫痫发作，甚至诱发癫痫持续状态，应用时应特别注意。甚至诱发癫痫持续状态，应用时应特别注意。苯二氮苯二氮类类第二十七页，共四十页。苯妥英钠苯妥英钠大发作、局限性大发作、局限性 （首选）（首选）三叉三叉N N痛、舌咽痛、舌咽N N痛痛心律失常心律失常剂量个体化剂量个体化小发作疗效差小发作疗效差慢性毒性慢性毒性过敏反应过敏反应心血管反应心血管反应卡马西平卡马西平单纯性、大发作单纯性、大发作（首选）（首选）三叉三叉N N痛、舌咽痛、舌咽N N痛痛小发作疗效差小发作疗效差骨髓抑制骨髓抑制苯巴比妥苯巴比妥大发作、持续状态等大发作、持续状态等小发作、婴儿痉挛小发作、婴儿痉挛疗效差疗效差安全性低安全性低乙乙 琥琥 胺胺小发作小发作（首选）（首选）其它类型无效其它类型无效丙戊酸钠丙戊酸钠广谱广谱:大、小混合发作大、小混合发作（首选）（首选）肝毒性肝毒性BZBZ类类地西泮：地西泮：持续状态持续状态（首选）（首选）硝西泮：硝西泮：小发作小发作氯硝西泮：氯硝西泮：广谱广谱:小发作、持续状态小发作、持续状态其它其它氟桂利嗪、拉莫三嗪：广谱，局限性、大发作氟桂利嗪、拉莫三嗪：广谱，局限性、大发作抗痫灵：广谱，大发作抗痫灵：广谱，大发作托吡嗪：与其它抗癫痫药合用托吡嗪：与其它抗癫痫药合用第二十八页，共四十页。1.根据根据发作类型发作类型选药选药2.用法上：先单用，再联合；换药注意过渡用法上：先单用，再联合；换药注意过渡3.剂量：由小剂量始，逐渐增加剂量剂量：由小剂量始，逐渐增加剂量,剂量个体化剂量个体化 有条件者监测血药浓度有条件者监测血药浓度4.坚持长期用药坚持长期用药(yn yo)(yn yo)：持续用药：持续用药(yn yo)(yn yo)3-43-4年，再逐渐减年，再逐渐减药药1 1年；年；不可突然停药；不可随意更换药物不可突然停药；不可随意更换药物5.孕妇禁用、孕妇禁用、定期做检查定期做检查【用药【用药(yn yo)注意事注意事项】项】第二十九页，共四十页。大发作：大发作：苯妥英钠、卡马西平或苯巴比妥苯妥英钠、卡马西平或苯巴比妥小发作：小发作：乙琥胺、丙戊酸钠或氯硝西泮乙琥胺、丙戊酸钠或氯硝西泮精神运动性发作：精神运动性发作：同大发作同大发作癫痫癫痫(dinxin)(dinxin)持续状态：持续状态：静注地西泮静注地西泮局限性发作：局限性发作：卡马西平、苯妥英钠或苯巴比妥卡马西平、苯妥英钠或苯巴比妥癫痫癫痫(dinxin)(dinxin)用药选择用药选择第三十页，共四十页。抗癫痫药的选用抗癫痫药的选用(xunyng)控制癫痫大发作，苯妥英钠首选药。控制癫痫大发作，苯妥英钠首选药。精神运动性发作，卡马西平是主药。精神运动性发作，卡马西平是主药。小发作选乙琥胺，持续状态推安定。小发作选乙琥胺，持续状态推安定。第三十一页，共四十页。第三节第三节 抗惊厥药抗惊厥药惊厥惊厥:是各种是各种(zhn)(zhn)原因引起的中枢神经过度兴奋原因引起的中枢神经过度兴奋的一种症状的一种症状表现表现:骨骼肌不自主的强烈痉挛收缩。多见于骨骼肌不自主的强烈痉挛收缩。多见于小儿高热、破伤风、癫痫大发作、子痫及中小儿高热、破伤风、癫痫大发作、子痫及中枢兴奋药中毒枢兴奋药中毒巴比妥类、地西泮、水合氯醛、硫酸镁等巴比妥类、地西泮、水合氯醛、硫酸镁等第三十二页，共四十页。【药理作用及应用】【药理作用及应用】口服给药口服给药:消化系统作用消化系统作用 注射给药注射给药:神经和心血管作用神经和心血管作用 外用外用(wi yn)(wi yn):消肿消肿硫硫 酸酸 镁镁u导泻：急性便秘导泻：急性便秘 清除清除(qngch)毒物毒物u利胆：胆囊炎利胆：胆囊炎 u惊厥、子痫惊厥、子痫(z xin)、破伤、破伤风风 所致惊厥所致惊厥u高血压危象的抢救高血压危象的抢救第三十三页，共四十页。【不良反应及注意事项】【不良反应及注意事项】v注射过量或静注速度过快可引起注射过量或静注速度过快可引起 呼吸呼吸(hx)(hx)抑制、血压下降、甚至死亡抑制、血压下降、甚至死亡v钙剂（氯化钙或葡萄糖酸钙）钙剂（氯化钙或葡萄糖酸钙）缓慢注射对抗缓慢注射对抗硫硫 酸酸 镁镁膝跳反射膝跳反射(fnsh)消消失失第三十六页，共四十页。内容(nirng)总结第16章 抗癫痫药和抗惊厥药。无意识的运动如唇抽动(chu dn),摇头等,持续30s-2min。短暂的意识突然丧失,EEG呈同步化棘波,持续30s内。意识突然丧失,全身强直性痉挛,继之CNS全面抑制。吸收：口服吸收慢且不规则。消除：肝内代谢为无活性的代谢产物,肾脏排泄。具有Na+通道和T型 Ca2+通道阻断作用。三叉N痛、舌咽N痛。3.剂量：由小剂量始，逐渐增加剂量,剂量个体化。外周:Mg2+特异性地拮抗Ca2+的作用第四十页，共四十页。