学术讨论—胃癌免疫组化标记物介绍.ppt

胃癌胃癌(wi i)(wi i)免疫组化标记物介绍免疫组化标记物介绍蚌埠医学院病理学教研室蚌埠医学院病理学教研室蚌埠医学院第一蚌埠医学院第一(dy)(dy)附属医院病理科附属医院病理科冯振中冯振中第一页，共八十三页。肿瘤生物肿瘤生物(shngw)标志物能解答的问题标志物能解答的问题http:/en.wikipedia.org/wiki/Cancer_biomarkersIs it likely to develop this cancer？What type of cancer is it？Is this the optimal drug for my cancer？Whats the optimal dose for my body？Will the cancer return？PrognosticDiagnosticPredictivePharmacodynamicsRecurrence第二页，共八十三页。乳腺癌个体化治疗乳腺癌个体化治疗(zhlio)中的常见生物标志物检测中的常见生物标志物检测1.N Engl J Med.2004 Dec 30;351(27):2817-26;2.Nat Med.2011 Mar;17(3):304-12;Nature Medicine Pages:304312 Yearpublished:(2011)DOI:Nature Medicine Pages:304312 Yearpublished:(2011)DOI:DNARNAProteinHER2 ISHBRCA1/BRCAR2 Mutations21-gene Signature(Oncotype Dx)1ERPgRHER2Ki-67A hypothetical situation is presented in which cancer therapy is adapted to counter the emergence of drug resistance.2第三页，共八十三页。WHO(2010)消化系统消化系统(xiohuxtng)肿瘤组织学分类肿瘤组织学分类三、胃肿瘤三、胃肿瘤上皮性肿瘤上皮性肿瘤癌癌腺癌腺癌8140/3乳头状腺癌乳头状腺癌8260/3管状腺癌管状腺癌8211/3黏液黏液(niny)腺癌腺癌8480/3低粘附性癌低粘附性癌(包括印戒细胞癌和其他亚型包括印戒细胞癌和其他亚型)8490/3混合性腺癌混合性腺癌8255/3腺鳞癌腺鳞癌8560/3伴有淋巴间质的癌伴有淋巴间质的癌(髓样癌髓样癌)8512/3肝样腺癌肝样腺癌8576/3鳞状细胞癌鳞状细胞癌8070/3未分化癌未分化癌8020/3第四页，共八十三页。神经内分泌肿瘤神经内分泌肿瘤(zhngli)神经内分泌瘤神经内分泌瘤(NET)NETG1(类癌类癌)8240/3NETG28249/3神经内分泌癌神经内分泌癌(NEC)8246/3大细胞大细胞NEC8013/3小细胞小细胞NEC8041/3混合性腺神经内分泌癌混合性腺神经内分泌癌8244/3EC细胞，细胞，5-羟色胺生成性神经内分泌瘤羟色胺生成性神经内分泌瘤8241/3胃泌素生成性神经内分泌瘤胃泌素生成性神经内分泌瘤(胃泌素瘤胃泌素瘤)8153/3第五页，共八十三页。分类目录中恶性上皮性肿瘤分类目录中恶性上皮性肿瘤(癌癌)项下项下(xinxi)有如下变动：有如下变动：分为腺癌、腺鳞癌、癌伴淋巴细胞间质分为腺癌、腺鳞癌、癌伴淋巴细胞间质(髓样癌髓样癌)、肝样腺、肝样腺癌、鳞状细胞癌和未分化癌癌、鳞状细胞癌和未分化癌6大亚型大亚型。腺癌不再强调分。腺癌不再强调分为肠型和弥漫型，仅在其它分型小节中提及为肠型和弥漫型，仅在其它分型小节中提及Lauren分分型，而把乳头状腺癌、管状腺癌、黏液腺癌、低黏附性癌型，而把乳头状腺癌、管状腺癌、黏液腺癌、低黏附性癌(包括印戒细胞癌和其它类型包括印戒细胞癌和其它类型)和混合性腺癌列为腺癌下和混合性腺癌列为腺癌下的的5个变型个变型。第六页，共八十三页。2000年版分类中的印戒细胞癌，新版分类中改为年版分类中的印戒细胞癌，新版分类中改为低黏附低黏附性癌性癌，即指呈孤立分布或小簇状分布的低分化癌，包，即指呈孤立分布或小簇状分布的低分化癌，包括括原来原来(yunli)的印戒细胞癌、类似于组织细胞或淋巴细的印戒细胞癌、类似于组织细胞或淋巴细胞的癌、具有嗜酸性细胞质的癌以及具有不规则奇异胞的癌、具有嗜酸性细胞质的癌以及具有不规则奇异性核的癌性核的癌，上述几种成分可相互混合，也可几乎不出现，上述几种成分可相互混合，也可几乎不出现印戒样细胞，同时又新增了印戒样细胞，同时又新增了绒癌、癌肉瘤、壁细胞癌、绒癌、癌肉瘤、壁细胞癌、恶性横纹肌样肿瘤、黏液表皮样癌、潘氏细胞癌、内恶性横纹肌样肿瘤、黏液表皮样癌、潘氏细胞癌、内胚窦瘤、胚胎性癌以及嗜酸细胞腺癌胚窦瘤、胚胎性癌以及嗜酸细胞腺癌等一些罕见的组等一些罕见的组织学类型织学类型第七页，共八十三页。胃神经内分泌肿瘤胃神经内分泌肿瘤在新分类中此肿瘤被在新分类中此肿瘤被单独列出单独列出，分为，分为5个类型，其中神个类型，其中神经内分泌肿瘤经内分泌肿瘤(NET)又分为又分为1级级(NETG1即类癌即类癌)和和2级级(NETG2)，神经内分泌癌，神经内分泌癌(NEC)又分为大细胞神又分为大细胞神经内分泌癌和小细胞神经内分泌癌、混合性腺癌经内分泌癌和小细胞神经内分泌癌、混合性腺癌(xini)神经内分泌癌和产生特异激素的神经内分泌肿神经内分泌癌和产生特异激素的神经内分泌肿瘤瘤(EC细胞生成细胞生成5-HT的神经内分泌肿瘤，生成胃泌的神经内分泌肿瘤，生成胃泌素的神经内分泌肿瘤（胃泌素瘤素的神经内分泌肿瘤（胃泌素瘤)第八页，共八十三页。内容内容(nirng)(nirng)胃癌诊断相关标记物胃癌诊断相关标记物靶向治疗及化疗疗效预测相关标记物靶向治疗及化疗疗效预测相关标记物胃癌预后胃癌预后(yhu)(yhu)及精细化病理报告相关标记物及精细化病理报告相关标记物第九页，共八十三页。一一.胃癌诊断胃癌诊断(zhndun)(zhndun)相关标记物相关标记物10第十页，共八十三页。1 1、少见类型胃癌鉴别诊断、少见类型胃癌鉴别诊断及其相关及其相关(xinggun)(xinggun)标记物标记物第十一页，共八十三页。第十二页，共八十三页。第十三页，共八十三页。第十四页，共八十三页。上皮细胞上皮细胞EBER+第十五页，共八十三页。第十六页，共八十三页。1.1 1.1 胃癌胃癌(wi i)(wi i)伴淋巴样间质伴淋巴样间质 gastric carcinomas with lymphoid stromagastric carcinomas with lymphoid stroma，GCLsGCLs比例：比例：8%。别名：淋巴上皮瘤样癌，髓样癌。别名：淋巴上皮瘤样癌，髓样癌。80%与与EBV感染有关，男性患者感染有关，男性患者*、近端胃或残胃多见。其余与、近端胃或残胃多见。其余与MSI有关有关（远端胃癌、老年患者多见）。（远端胃癌、老年患者多见）。肿瘤细胞示肿瘤细胞示推挤性边缘推挤性边缘(binyun)，多呈，多呈不规则片状分布不规则片状分布，合胞体状和多角形合胞体状和多角形细胞伴大量淋巴细胞浸润细胞伴大量淋巴细胞浸润，有时可见淋巴滤泡，偶见肉芽肿和破骨样巨细胞。，有时可见淋巴滤泡，偶见肉芽肿和破骨样巨细胞。淋巴细胞以淋巴细胞以CD8+的的T细胞为主，进展期可出现较多细胞为主，进展期可出现较多B淋巴细胞和浆细胞淋巴细胞和浆细胞*。该亚型胃癌预后比普通腺癌较好该亚型胃癌预后比普通腺癌较好*，复发率低，淋巴结转移率低，复发率低，淋巴结转移率低，5年存活率年存活率77%。*JSurgOncol.2013Apr;107(5):523-8.*PatholInt.2010Aug;60(8):551-8.第十七页，共八十三页。建议鉴别建议鉴别(jinbi)(jinbi)诊断标记物：诊断标记物：EBEREBERCKpanCKpan，CEACEA，EMAEMA，CD3,CD4,CD3,CD4,CD8,CD8,CD20CD2018第十八页，共八十三页。第十九页，共八十三页。第二十页，共八十三页。IHC:Heppar-1第二十一页，共八十三页。IHC：AFP第二十二页，共八十三页。IHC：CK19，CDX-2，GPC3，GS第二十三页，共八十三页。第二十四页，共八十三页。1.2 1.2 肝样腺癌肝样腺癌(xin i)(xin i)hepatoid adenocarcinoma(HAC)hepatoid adenocarcinoma(HAC)比例：比例：1.3%-15%，中国，中国6.63%（317/4779）*。形态学：形态学：肿瘤由两种成分肿瘤由两种成分（肝样分化区普通腺癌区）（肝样分化区普通腺癌区）组成，之间可见组成，之间可见(kjin)移行，肝样移行，肝样分化区分化区癌细大、多角形，胞质丰富嗜酸，癌细大、多角形，胞质丰富嗜酸，核大而不规则，居中，核大而不规则，居中，核仁明显核仁明显，间质富于血窦间质富于血窦，类似，类似HCC肝样分化区癌细胞胞质内或胞外可见胆汁或肝样分化区癌细胞胞质内或胞外可见胆汁或PAS/PAS-D染色阳性染色阳性嗜伊红玻璃样小球嗜伊红玻璃样小球目前多数观点认为，并非所有目前多数观点认为，并非所有HACHAC中的中的AFP均为阳性，诊断均为阳性，诊断HAC必须见到必须见到类似类似HCC组织学特征的肝样分化区。对于那些组织学特征的肝样分化区。对于那些AFP阳性、组织学无肝样阳性、组织学无肝样分化区的胃癌归为产生分化区的胃癌归为产生AFP的胃癌的胃癌主要与主要与HCC鉴别。鉴别。WorldJSurgOncol.2013Oct1;11:246.第二十五页，共八十三页。建议建议(jiny)(jiny)鉴别诊断免疫标记物鉴别诊断免疫标记物肝细胞癌肝细胞癌肝样腺癌肝样腺癌Heppar-1+/-+/-AFP+CK19-+CK20-+/-CDX-2-+/-GPC3+GS+AFP-胃癌胃癌-+/-/+/-第二十六页，共八十三页。第二十七页，共八十三页。IHC:CK5/6第二十八页，共八十三页。IHC:P63第二十九页，共八十三页。第三十页，共八十三页。1.3腺鳞癌腺鳞癌Adenosquamouscarcinoma占所有胃癌的比例：占所有胃癌的比例：0.5%。每种成分要求比例每种成分要求比例25%；该类型癌常与深部浸润、淋巴结转移和患者较差预后该类型癌常与深部浸润、淋巴结转移和患者较差预后(yhu)有关。有关。建议免疫标记物：建议免疫标记物：CK5/6CK5/6（或加做（或加做34E12 34E12、P63P63、P40P40）和）和CK8/18CK8/18，CK7CK7等。等。第三十一页，共八十三页。第三十二页，共八十三页。IHC:Syn第三十三页，共八十三页。第三十四页，共八十三页。IHC：CgA第三十五页，共八十三页。IHC：CD56第三十六页，共八十三页。IHC:Ki-67第三十七页，共八十三页。第三十八页，共八十三页。1.5神经神经(shnjng)内分泌癌（大或小细胞）内分泌癌（大或小细胞）LARGE/SMALLCELLCARCINOMA少见。少见。诊断诊断(zhndun)时常为进展期，预后非常差，常在时常为进展期，预后非常差，常在1年内死亡。年内死亡。形态学非常类似肺大或小细胞神经内分泌癌。形态学非常类似肺大或小细胞神经内分泌癌。建议免疫标记物：建议免疫标记物：SynSyn，CgACgA，CD56CD56，Ki-67Ki-67，TTF-1TTF-1，Ckpan Ckpan，LCALCA。第三十九页，共八十三页。1.6癌肉瘤癌肉瘤(ruli)carcinosarcoma少见，预后差。少见，预后差。多表现多表现(bioxin)为大息肉样肿物。为大息肉样肿物。比例不一的比例不一的腺癌样和肉瘤样成份腺癌样和肉瘤样成份，肉瘤样成份如骨肉瘤、软骨肉瘤、，肉瘤样成份如骨肉瘤、软骨肉瘤、横纹肌肉瘤和平滑肌肉瘤等。有时也可见腺鳞癌和神经内分泌肿瘤横纹肌肉瘤和平滑肌肉瘤等。有时也可见腺鳞癌和神经内分泌肿瘤成份。成份。建议免疫标记物：建议免疫标记物：CkpanCkpan（上皮），（上皮），CK8/18CK8/18（上皮），（上皮），CDX-2CDX-2（上皮），（上皮），VimentinVimentin（间叶（间叶+），），S100S100（软骨样分化），（软骨样分化），DesDes（肌源性分化），（肌源性分化），SMASMA（平滑肌分化），（平滑肌分化），MyogeninMyogenin和和MyoD1MyoD1（横纹肌分化）等。（横纹肌分化）等。第四十页，共八十三页。2 2 转移转移(zhuny)(zhuny)癌癌不常见，病变多表现为大溃疡（不常见，病变多表现为大溃疡（39%，类似，类似(lis)原发癌）、黏膜原发癌）、黏膜下肿块（下肿块（51%）或无症状，胃镜下多为孤立性病变，常累及近端胃和）或无症状，胃镜下多为孤立性病变，常累及近端胃和胃体。胃体。最常见起始部位最常见起始部位肺（肺（CK7+,CK20-,TTF-1+/-,NapsinA+/-CK7+,CK20-,TTF-1+/-,NapsinA+/-）乳腺（乳腺（GCDFP-15+GCDFP-15+、Mammaglobin Mammaglobin+Mammaglobin Mammaglobin+，ER+,ER+,PR+,CK7+,DAS-1+,CDX2-,MUC2-,MUC5AC-,MUC6-PR+,CK7+,DAS-1+,CDX2-,MUC2-,MUC5AC-,MUC6-）转移性黑色素瘤（转移性黑色素瘤（CK-,S-100+,HMB45+,MelanA+CK-,S-100+,HMB45+,MelanA+）第四十一页，共八十三页。二二.胃癌治疗相关免疫胃癌治疗相关免疫(miny)(miny)标记物标记物421.靶向治疗相关靶向治疗相关(xinggun)：HER2，c-met,EGFR(HER1)2.化疗疗效相关化疗疗效相关：第四十二页，共八十三页。1.1HER2与胃癌与胃癌(wii)HER2蛋白是一种跨膜酪氨酸激酶受体，属于蛋白是一种跨膜酪氨酸激酶受体，属于EGFR家族家族尚未发现与尚未发现与HER2直接结合的配体，直接结合的配体，HER2通过与其他通过与其他EGRF受受体结合成异二聚体发挥作用体结合成异二聚体发挥作用HER2表达表达(biod)与部分重要的临床病理特征相关与部分重要的临床病理特征相关肿瘤侵犯深度、受累淋巴结、肠型胃癌和肿瘤分期肿瘤侵犯深度、受累淋巴结、肠型胃癌和肿瘤分期HER2是靶向治疗的预测因素，即是靶向治疗的预测因素，即HER2阳性的患者才适应靶阳性的患者才适应靶向治疗向治疗IHC检测检测HER2阳性率为阳性率为6.8%34.0%；FISH阳性率为阳性率为7.1%42.6%；而显色原位杂交（；而显色原位杂交（CISH）阳性率为）阳性率为12.2%24.0%第四十三页，共八十三页。各地区各地区(dq)HER2阳性率比较阳性率比较国家国家入组例数入组例数中国中国734西班牙西班牙2001法国法国267ToGA3807Lourdes Gomez,et al,2012 ASCO,General Poster Session,#4089HER-EAGLE Study in China,November 2013|Volume 8|Issue 11|e80290Bang et al;Abstract 4556,ASCO 2009第四十四页，共八十三页。标本标本(biobn)类型与类型与HER2阳性率阳性率第四十五页，共八十三页。肿瘤肿瘤(zhngli)部位与部位与HER2阳性率阳性率第四十六页，共八十三页。Lauren分型与分型与HER2阳性率阳性率%肠型胃癌肠型胃癌(wi i)的的HER2阳性率较弥漫型和混合型高阳性率较弥漫型和混合型高第四十七页，共八十三页。ToGAToGA试验证实人源化抗人类表皮生长因子受体试验证实人源化抗人类表皮生长因子受体2(human 2(human epidermal growth factorepidermal growth factor receptor-2,HER2)receptor-2,HER2)单克隆抗体单克隆抗体曲妥珠单抗曲妥珠单抗能够有效延长能够有效延长HER2HER2阳性胃癌、胃食管连接部腺阳性胃癌、胃食管连接部腺癌患者的生存期，并将癌患者的生存期，并将曲妥珠单抗联合化疗作为胃癌、曲妥珠单抗联合化疗作为胃癌、胃食管连接部腺癌的标准化治疗胃食管连接部腺癌的标准化治疗(zhlio)(zhlio)方案方案。因此，因此，精精准的筛选准的筛选HER2HER2阳性阳性的胃癌患者至关重要的胃癌患者至关重要。（ToGA试验试验是一项国际多中心是一项国际多中心(zhngxn)随机对照随机对照期临床研究期临床研究）第四十八页，共八十三页。比较曲妥珠单抗联合化疗与单纯化疗在比较曲妥珠单抗联合化疗与单纯化疗在HER2阳性晚阳性晚期胃癌或胃食管结合部癌患者中的应用期胃癌或胃食管结合部癌患者中的应用(yngyng)（ToGA）：）：一项一项期、开放式、随机对照研究期、开放式、随机对照研究-Lancet2010;367:687-97(影响因子：影响因子：38.28）ToGA试验是第一个使晚期胃癌患者生活质量提高，且试验是第一个使晚期胃癌患者生活质量提高，且生存期超过生存期超过1年的临床试验，体现了个体化治疗的优势，年的临床试验，体现了个体化治疗的优势，在胃癌靶向治疗中具有里程碑意义在胃癌靶向治疗中具有里程碑意义第四十九页，共八十三页。何时进行胃癌何时进行胃癌(wii)的的HER2检测？检测？所有的胃或胃食管结合部癌患者初次诊断都应明确肿瘤(zhngli)的HER2状态第五十页，共八十三页。HER2阳性阳性(yngxng)定义：HER2阳性(yngxng)肿瘤是IHC3+或IHC2+/FISH+(HER2:CEP17比2)根据肿瘤染色面积与细胞膜染色强度，IHC的评分体系为0-3+分IHC 0IHC 1+IHC 2+IHC 3+肿瘤细胞肿瘤细胞正常细胞染色体的着丝粒探针HER2基因通过IHC评估的HER2蛋白通过FISH检测的HER2基因扩增HercepTestPI.3rded.第五十一页，共八十三页。HER2蛋白表达和基因蛋白表达和基因(jyn)扩增不一致扩增不一致第五十二页，共八十三页。53第五十三页，共八十三页。54第五十四页，共八十三页。诊 断印戒细胞(xbo)癌（Lauren分型：弥漫型；WHO 2010：poorly cohesive type,)Her2 Status:contradictoryIHC focal 3+(ca.1%)negativeSISH Ratio 10.5(ca.200 Cells)positive第五十五页，共八十三页。原因原因有以下几点有以下几点:(1):(1)组织固定处理、抗体批次组织固定处理、抗体批次不同及观察者之间的判读差异不同及观察者之间的判读差异 (2)(2)胃癌胃癌HER2HER2表达表达的的高度高度(god)(god)异质性异质性（5%-30%5%-30%），选择组织切片不同、），选择组织切片不同、观察的肿瘤区域不同观察的肿瘤区域不同 (3)17(3)17号染色体多倍体号染色体多倍体 (4)HER2(4)HER2点突变，这种病例少见点突变，这种病例少见第五十六页，共八十三页。0FISH/SISH*+Eligiblefortrastuzumab+1+3IHCPatienttumoursample+2*cut off for FISH,SISH=HER2:CEP17 ratio 2retest推荐推荐(tujin)的胃癌的胃癌HER2检测流程检测流程57第五十七页，共八十三页。1.2cMET过表达过表达(biod)与胃癌与胃癌METMET：原癌基因，位于：原癌基因，位于7q317q31编码一种跨膜酪氨酸激酶受体，与肝细胞生长因子编码一种跨膜酪氨酸激酶受体，与肝细胞生长因子(HGF)(HGF)具有高具有高亲和力亲和力METMET自磷酸化可激活多个信号转导级联，导致癌细胞增殖、血管自磷酸化可激活多个信号转导级联，导致癌细胞增殖、血管新生、侵袭和转移新生、侵袭和转移胃癌中胃癌中METMET过表达率：过表达率：18%-68%18%-68%MET METMET MET阳性肿瘤阳性肿瘤(zhngli)(zhngli)常伴有浆膜侵犯和其他不利的特征常伴有浆膜侵犯和其他不利的特征cMETcMET过表达与晚期疾病和预后不良显著相关过表达与晚期疾病和预后不良显著相关Pietrantonio F,et al.Anticancer Res 2013;33:1257-66.第五十八页，共八十三页。MET扩增与胃癌扩增与胃癌(wii)术后生存不佳相关术后生存不佳相关482例行例行(lxn)根治性手术的胃癌患者的组织标本根治性手术的胃癌患者的组织标本MET扩增扩增*的患者比例：的患者比例：21.2%术后生存不佳与术后生存不佳与MET扩增相关扩增相关*拷贝数4.0Lee J,et al.Oncol Rep 2011;25:1517-24.OS 040801201600.00.20.40.60.81.0P=.0134时间(月)040801201600.00.20.40.60.81.0P=.0409时间(月)MET基因(-)/c-MET活化(-)MET基因(+)/c-MET活化(+)MET 扩增(-)MET 扩增(+)50.0%59.1%OS 53.8%75.9%第五十九页，共八十三页。MET扩增和扩增和cMET蛋白活化可预测：蛋白活化可预测：胃癌胃癌(wii)患者生存不佳患者生存不佳多变量分析多变量分析(fnx)显示，显示，MET扩增和扩增和cMET蛋白活化可预测胃癌患者生蛋白活化可预测胃癌患者生存不佳存不佳变量HR(95%CI)P值MET扩增1.601(1.078-2.380)0.022cMET蛋白活化2.173(1.098-4.301)0.013晚期2.871(1.905-4.327)0.0001Lee J,et al.Oncol Rep 2011;25:1517-24.第六十页，共八十三页。C-met61第六十一页，共八十三页。MET/HGF抑制剂临床抑制剂临床(lnchun)研究进展研究进展所处研究阶段所处研究阶段单克隆抗体单克隆抗体Rilotumumab(AMG102)正在进行胃癌正在进行胃癌III期研究和期研究和SCLCII期研究期研究Ficlatuzumab正在进行正在进行NSCLCIb/II期研究期研究Onartuzumab(MetMAb)正在转移性正在转移性HER2阴性和阴性和MET阳性胃食管阳性胃食管癌患者中进行癌患者中进行III期研究期研究MET TKIsCabozantinib(XL184)已在进行针对已在进行针对9种晚期实体瘤的种晚期实体瘤的II期研究以期研究以及针对及针对CRPC的的III期研究期研究Tivantinib(ARQ197)已在进行针对已在进行针对NSCLC患者的患者的III期研究以及期研究以及针对不同肿瘤的针对不同肿瘤的II期研究期研究Crizotinib(PF-02341066)在其他实体瘤中进行在其他实体瘤中进行I期研究期研究第六十二页，共八十三页。二二.胃癌治疗相关免疫胃癌治疗相关免疫(miny)(miny)标记物标记物63 1.靶向治疗靶向治疗(zhlio)相关：相关：2.化疗疗效相关化疗疗效相关：TS，TP，ERCC1，-tubulinIII第六十三页，共八十三页。目前胃癌目前胃癌(wi i)(wi i)常用化疗药物常用化疗药物p氟脲嘧啶类：氟脲嘧啶类：5-FU,capecitabine,S-1p紫杉醇类：紫杉醇、多西紫杉醇紫杉醇类：紫杉醇、多西紫杉醇p铂类：铂类：DDP、OXA（oxaliplatin）p拓扑拓扑(tup)异构酶异构酶I抑制剂：抑制剂：Irinotecan(CPT-11)p蒽环类：蒽环类：EPI第六十四页，共八十三页。氟脲嘧啶类氟脲嘧啶类与与TS胸苷酸合成酶胸苷酸合成酶(thymidylatesynthase,TS)TS是是5-FU发挥细胞毒作用的主要靶酶发挥细胞毒作用的主要靶酶,5-FU的代谢产物的代谢产物dUMP与与TS结合形成复合物结合形成复合物,干扰干扰dUMP与与TS结合结合,由此由此抑制抑制(yzh)胸腺嘧啶合成胸腺嘧啶合成,造成细胞周期阻滞造成细胞周期阻滞,并诱导细胞并诱导细胞凋亡凋亡.第六十五页，共八十三页。胸苷酸合成酶（胸苷酸合成酶（TS）表达）表达(biod)与与Lauren分型有一定相分型有一定相关性。关性。IchikawaW等报道等报道TS在肠型胃癌表达高于弥漫型胃癌，在肠型胃癌表达高于弥漫型胃癌，而而TS高表达与以高表达与以5-FU为主化疗敏感性下降有关为主化疗敏感性下降有关，TS低表达患者的低表达患者的5年生存率和对含年生存率和对含5-FU化疗方案的效果要化疗方案的效果要优于优于TS高表达者高表达者.Ichikawa W et al.Int J Cancer.2006 第六十六页，共八十三页。67TS第六十七页，共八十三页。铂类铂类与与ERCC1ERCC1（核苷酸切除修复交叉互补基因（核苷酸切除修复交叉互补基因1）是第一个被）是第一个被发现的人类发现的人类DNA损伤修复基因，位于损伤修复基因，位于19号染色体长臂，号染色体长臂，其编码产物其编码产物(chnw)是高度保守的单链是高度保守的单链DNA核酸内切酶，参核酸内切酶，参与与DNA链的切割和损伤识别。链的切割和损伤识别。第六十八页，共八十三页。已证实已证实ERCC1参与铂类化疗耐药发生参与铂类化疗耐药发生(fshng)，其表达水，其表达水平与多种肿瘤铂类化疗疗效和生存期呈负相关，即平与多种肿瘤铂类化疗疗效和生存期呈负相关，即表达表达水平低的患者对铂类药物敏感，反之表达水平高的患者表水平低的患者对铂类药物敏感，反之表达水平高的患者表现耐药现耐药。一项一项2期临床试验结果表明免疫组化联合检测期临床试验结果表明免疫组化联合检测ERCC1预测预测铂类耐药的准确度达铂类耐药的准确度达82.5%Hirakawa et al.Cancer Chemother Pharmacol.2013第六十九页，共八十三页。70ERCC1第七十页，共八十三页。紫杉紫杉(zshn)类类与与-微管蛋白微管蛋白III紫杉醇类药物能促进微管的聚合，抑制微管解聚，使紫杉醇类药物能促进微管的聚合，抑制微管解聚，使细胞的有丝分裂停止，导致细胞凋亡细胞的有丝分裂停止，导致细胞凋亡Panda等对表达不同等对表达不同(btn)微管蛋白亚型的细胞进行研究，微管蛋白亚型的细胞进行研究，发现发现-tubulinIII高表达的细胞，其微管蛋白的动力学活性高表达的细胞，其微管蛋白的动力学活性最高，以至于在紫杉醇作用的情况下，微管蛋白仍有足够的最高，以至于在紫杉醇作用的情况下，微管蛋白仍有足够的动力完成细胞的有丝分裂，从而在动力完成细胞的有丝分裂，从而在-tubulinIII高表达的细高表达的细胞中表现出对紫杉醇的耐受。胞中表现出对紫杉醇的耐受。Panda et al.J Med Chem.2011 第七十一页，共八十三页。Urano等研究表明，等研究表明，-tubulinIII在在36.4%的胃癌患者的胃癌患者中表达阳性，并且中表达阳性，并且-tubulinIII表达水平与紫杉醇疗效及表达水平与紫杉醇疗效及患者预后呈负相关患者预后呈负相关。TP高表达和高表达和-tubulinIII低表达的胃癌患者对卡培他滨低表达的胃癌患者对卡培他滨联合紫杉醇疗效明显提高联合紫杉醇疗效明显提高，可以达到，可以达到80%以上，以上，OS也也明显明显(mngxin)延长。延长。Urano et al.Int J Oncol.2006Lu M,Gao J,Wang XC,Shen L.Chin J Cancer Res.2011第七十二页，共八十三页。73-tubulin 第七十三页，共八十三页。三三.预后预后(yhu)(yhu)相关标记物及其他相关标记物及其他74第七十四页，共八十三页。1.精细化病理报告精细化病理报告(bogo)所需诊断标记物所需诊断标记物明确浸润深度或怀疑切端明确浸润深度或怀疑切端/吻合圈吻合圈+：CKpan疑有脉管癌栓：疑有脉管癌栓：CD31和和D2-40疑有神经侵犯：疑有神经侵犯：S100、CD56、NF等等疑有淋巴结微转移：疑有淋巴结微转移：CKpan注：尤其注：尤其(yuq)是当组织学类型为低黏附性癌时。是当组织学类型为低黏附性癌时。第七十五页，共八十三页。2、预后、预后(yhu)相关相关细胞周期调节相关蛋白：细胞周期调节相关蛋白：P53/P21/P27细胞增殖细胞增殖(zngzh)：Ki-67，PCNA细胞黏附分子：细胞黏附分子：E-cadherin,CD44其它其它第七十六页，共八十三页。细胞周期调节细胞周期调节(tioji)：P53/P21/P27 P53/P21/P27P53P53可能是癌发生的早期事件可能是癌发生的早期事件,能否作为一个胃癌预后标志还存在能否作为一个胃癌预后标志还存在(cnzi)(cnzi)争议，但争议，但P53-/P21+P53-/P21+状态或状态或P53-/P21+/P27+P53-/P21+/P27+状态能够预测胃状态能够预测胃癌患者预后：存活时间更长癌患者预后：存活时间更长。P21P21和和P27P27是肿瘤抑制基因表达蛋白，由肿瘤抑制基因野生型是肿瘤抑制基因表达蛋白，由肿瘤抑制基因野生型P53P53激活，通过抑制激活，通过抑制cyclin/CDKcyclin/CDK激酶复合物活性，调节细胞周期。激酶复合物活性，调节细胞周期。其表达是独立的胃癌患者预后因素，其表达是独立的胃癌患者预后因素，失表达与胃癌进展、浸润失表达与胃癌进展、浸润深度以及淋巴结转移有关深度以及淋巴结转移有关。DigDisSci.1998May;43(5):964-70.Oncology.2002;63(4):353-61.第七十七页，共八十三页。细胞黏附细胞黏附(ninf)分子分子:CDH1/E-cadherinE-cadherin失表达是独立预后失表达是独立预后(yhu)因素。因素。原发癌原发癌+/转移癌转移癌-者比二位点均者比二位点均+者预后更差者预后更差。E-cadherin-/-catenin核阳性：分化差、黏附丢失、核阳性：分化差、黏附丢失、浸润能力强、肿瘤进展、预后差。浸润能力强、肿瘤进展、预后差。第七十八页，共八十三页。细胞细胞(xbo)黏附分子黏附分子:CD44细胞膜内糖蛋白，参与与内皮细胞之间的黏附。细胞膜内糖蛋白，参与与内皮细胞之间的黏附。胃癌阳性率：胃癌阳性率：19-84%化疗抑制，预后差化疗抑制，预后差，独立，独立(dl)预后因素。预后因素。第七十九页，共八十三页。3.其它其它(qt)EGFRVEGF+：预后：预后(yhu)差差。Cancer.1996Mar1;77(5):858-63.nm23：降低与转移相关：降低与转移相关。SurgToday.1996;26(12):957-65.ClinCancerRes.1999Jul;5(7):1752-7.第八十页，共八十三页。小小结结标志物标志物作用作用证据等级证据等级推荐等级推荐等级HER2预测癌细胞对曲妥珠单抗的敏感性和患者预后IAVEGFR2潜在预测对Ramucirumab治疗疗效IBEGFRIHC 2+/3+者可能对尼妥珠单抗治疗有效IBMET预测胃癌患者预后，潜在预测对onartuzumab治疗疗效IIIBKi-67预测癌细胞增殖活性及对化疗药物的敏感性II-2ACD133反应癌细胞生物学性状以及患者预后等II-2BE-cadherin失表达是胃癌独立预后因素II-2CP53胃癌早期发生，预后预测价值有争议II-3C-tublinIII高表达者对紫杉醇的耐受II-3CERCC1低表达者对铂类药物敏感II-3CBRCA1IHC阴性者应用fluoropyrimidine-combined regimen 和 DNA-damaging agents疗效更好II-3CTP高表达与5-Fu和卡培他滨的疗效成正相关，且提示预后不良II-3CTS低表达者对含5-FU 化疗方案疗效好II-3C第八十一页，共八十三页。胃癌相关免疫组化标记物推荐胃癌相关免疫组化标记物推荐(tujin)项目项目82总总 结结1.基本项目基本项目(xingm)：HER2，Ki-67，CD133,VEGFR2，EGFR，cMET。2.根据根据HE形态，若考虑为特殊类型胃癌或转移可能，选用鉴别相形态，若考虑为特殊类型胃癌或转移可能，选用鉴别相关免疫标记物。关免疫标记物。3.如果需要精细化病理报告，可选择如果需要精细化病理报告，可选择CD34，D2-40，Syn等辅助诊等辅助诊断项目。断项目。4.根据临床化疗药物选择和预后判断，可在推荐级别为根据临床化疗药物选择和预后判断，可在推荐级别为C的的项目的的项目中选择性进行检测。中选择性进行检测。第八十二页，共八十三页。内容(nirng)总结胃癌免疫组化标记物介绍。胃泌素生成性神经内分泌瘤(胃泌素瘤)。淋巴细胞以CD8+的T细胞为主，进展期可出现较多B淋巴细胞和浆细胞*。60(8):551-8.。比较曲妥珠单抗联合化疗与单纯化疗在HER2阳性晚期胃癌或胃食管结合部癌患者中的应用（ToGA）：一项期、开放式、随机对照研究-Lancet2010。所有的胃或胃食管结合部癌患者初次(chc)诊断都应。根据肿瘤染色面积与细胞膜染色。82第八十三页，共八十三页。