学术讨论—糖尿病的调脂.ppt

糖尿病的调脂治疗糖尿病的调脂治疗(zhlio)策略策略北大医院内分泌科北大医院内分泌科 贾培红贾培红第一页，共五十七页。糖尿病血脂异常的特点糖尿病血脂异常的特点糖尿病的调脂治疗糖尿病的调脂治疗(zhlio)策略策略糖尿病患者调脂治疗的首选糖尿病患者调脂治疗的首选氟伐他汀氟伐他汀 病例分享病例分享内容提要内容提要(ni rn t yo)第二页，共五十七页。糖尿病血脂异常糖尿病血脂异常(ychng)的特点的特点脂质三联症脂质三联症脂质三联症（致动脉粥样硬化脂质三联症（致动脉粥样硬化(ynghu)血脂谱），在糖尿病患血脂谱），在糖尿病患者比非糖尿病患者多见者比非糖尿病患者多见23倍。倍。高密度脂蛋白胆固醇（高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）LDL亚型小而密亚型小而密LDL（Sldl）比例比例(bl)甘油三脂（甘油三脂（TG）ADA,Diabetes Care,2001,24 supple1,s33s43徐成斌，糖尿病血脂异常治疗进展，中国医刊，2004，39（9，57）第三页，共五十七页。LDL-C 水平水平“正常正常”的糖尿病患者可能的糖尿病患者可能(knng)被忽略被忽略.小而密小而密 的的LDL-C 颗粒具有更强的致动脉粥样硬化性颗粒具有更强的致动脉粥样硬化性糖尿病糖尿病LDL 颗粒(kl)增加LDL-C 水平正常(zhngchng),但是:LDL-C 水平正常非糖尿病非糖尿病LDL 颗粒 LDL 颗粒数目 apoB 浓度低低冠心病危险冠心病危险高高小而密的LDL结合更多的 apoBAdapted from Austin MA,Edwards KL Curr Opin Lipidol 1996;7:167-171;Austin MA et al JAMA 1988;260:1917-1921;Sniderman AD et al Diabetes Care 2002;25:579-582.apoB LDL-C第四页，共五十七页。糖尿病性高脂血症糖尿病性高脂血症同样同样(tngyng)的的LDL水平，水平，TG可影响亚型分布，可影响亚型分布，使使LDL3 LDL-C3.5mmol/l TG 1.6mmol/lLDL-C3.5mmol/l TG 2.6mmol/lLDL1 LD2 LD31.4 1.5 0.6LDL1 LD2 LD30.8 1.0 1.7第五页，共五十七页。混合性高脂血症混合性高脂血症(TC/TG升高升高(shn o)）：）：小而密的小而密的LDL颗粒增加颗粒增加正常正常(zhngchng)血脂血脂混合性高脂血症混合性高脂血症在总在总 LDL 量中的比例量中的比例(bl)Dejager S et al.,J Lipid Res.1993;34:295-308.第六页，共五十七页。糖尿病糖尿病,低低HDL,炎症促进动脉炎症促进动脉(dngmi)粥样硬化形成示意图粥样硬化形成示意图Curr Opin Lipidol,Jun 2004;15(3):269-78.糖尿病前期(qinq)低 HDL-C其他危险其他危险(wixin)因子因子动脉粥样硬化基因基因 肥胖肥胖 饮饮食食基因基因 激素激素 饮饮食食 药物药物炎症基因基因,感染感染,自身免疫自身免疫,各种疾病各种疾病,肥胖肥胖第七页，共五十七页。HDL抗动脉粥样硬化抗动脉粥样硬化(ynghu)机制机制高密度脂蛋白高密度脂蛋白（HDL）逆向胆固醇转运（逆向胆固醇转运（RCT）保护内皮功能保护内皮功能抑制白细胞黏附抑制白细胞黏附调节血凝与纤溶调节血凝与纤溶抑制血小板聚集与活化抑制血小板聚集与活化抗脂质氧化抗脂质氧化抗动脉粥样硬化抗动脉粥样硬化国外医学国外医学(yxu)，心血管疾病分册，心血管疾病分册，2004，31（5），），150152第八页，共五十七页。HDL-C 的降低也与冠心病的发生的降低也与冠心病的发生(fshng)有关有关Framingham 研究研究(ynji)冠心病的相对冠心病的相对(xingdu)风险风险 Kannel WB.Am J Cardiol 1987;59:80A-90A.0123LDL-C 220 mg/dlLDL-C 160 mg/dlLDL-C 100 mg/dl(mmol/L)(5.7)(4.1)(2.6)HDL-C250.65350.90(mg/dl)(mmol/L)451.16551.42651.68751.94852.20第九页，共五十七页。以以LDL为靶点的时代并未过去为靶点的时代并未过去(guq)，以，以HDL为靶点的时代即将到来为靶点的时代即将到来降低降低(jingd)LDL 升高升高HDL抗动脉粥样硬化抗动脉粥样硬化(ynghu)，必须双管齐下，必须双管齐下抗动脉粥样硬化，必须双管齐下抗动脉粥样硬化，必须双管齐下第十页，共五十七页。糖尿病血脂异常糖尿病血脂异常(ychng)的特点的特点糖尿病的调脂治疗策略糖尿病的调脂治疗策略糖尿病患者调脂治疗的首选糖尿病患者调脂治疗的首选氟伐他汀氟伐他汀内容提要内容提要(ni rn t yo)第十一页，共五十七页。糖尿病调脂治疗糖尿病调脂治疗(zhlio)策略策略危险分层、目标防治危险分层、目标防治综合调整综合调整(tiozhng)、长期坚、长期坚持持第十二页，共五十七页。在改善生活方式在改善生活方式*及控制血糖基础及控制血糖基础(jch)上，上，使用调脂药物达到血脂靶目标使用调脂药物达到血脂靶目标。糖尿病调脂治疗糖尿病调脂治疗(zhlio)策略策略*包括饮食调节、运动、减轻包括饮食调节、运动、减轻(jinqng)体重体重第十三页，共五十七页。危险分层，危险分层，LDL-CLDL-C的治疗的治疗(zhlio)(zhlio)(zhlio)(zhlio)切点切点LDL-CLDL-C切点切点(qidin)(qidin)TCTC切点切点(qidin)(qidin)正常低危患者低危患者中危患者中危患者高危患者高危患者极高危患者极高危患者中国中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中华心血管病杂志中华心血管病杂志 2007;35:390-413.重度高胆固醇血症边缘升高130 mg/dl(3.37 mmmol/l)升高危险分层治疗目标危险分层治疗目标血脂分层血脂分层80 mg/dl(2.07 mmol/l)100 mg/dl(2.59 mmol/l)160 mg/dl (4.12 mmol/l)200 mg/dl (5.18 mmol/l)300 mg/dl (7.76 mmol/l)240 mg/dl (6.62 mmol/l)200mg/dl (5.18 mmol/l)第十四页，共五十七页。LDL-C40mg/dlTG150mg/dl非-HDL-C130mg/dlADANCEPADA Diabetes Care 2004:27(suppl 1):S68-71NCEP ATP III.JAMA 2001;285;2486-97第一(dy)目标第二(d r)目标ADA 和和 NCEP ATP III对糖尿病脂质异常的管理对糖尿病脂质异常的管理(gunl)目标目标第十五页，共五十七页。调脂药物调脂药物(yow)(yow)的首选的首选他汀类药物他汀类药物糖尿病调脂治疗糖尿病调脂治疗(zhlio)策略策略第十六页，共五十七页。糖尿病血脂异常的特点糖尿病血脂异常的特点(tdin)糖尿病的调脂治疗策略糖尿病的调脂治疗策略糖尿病患者调脂治疗的首选糖尿病患者调脂治疗的首选氟伐他汀氟伐他汀内容提要内容提要(ni rn t yo)第十七页，共五十七页。氟伐他汀有效对抗氟伐他汀有效对抗(dukng)动脉粥样硬化进展及恶化动脉粥样硬化进展及恶化氟伐他汀氟伐他汀降脂效应降脂效应非降脂效应非降脂效应HDL LDLTC抗氧化效应抗氧化效应抗炎效应抗炎效应抑制细胞增殖抑制细胞增殖免疫抑制免疫抑制调节内皮及血管舒缩功能调节内皮及血管舒缩功能抑制血栓抑制血栓有有效效对对抗抗动动脉脉粥粥样样硬硬化化第十八页，共五十七页。氟伐他汀降脂效应氟伐他汀降脂效应(xioyng)氟伐他汀降脂效应氟伐他汀降脂效应(xioyng)示意图示意图fluvastatin第十九页，共五十七页。氟伐他汀氟伐他汀 降脂效应降脂效应(xioyng)临床试验临床试验第二十页，共五十七页。氟伐他汀可显著氟伐他汀可显著(xinzh)(xinzh)升高升高HDL-CHDL-C达达2121CM Ballantyne,F Pazzucconi,X Pinto,et al，Clin Ther:2001;23:177-192氟伐他汀不仅有效降低氟伐他汀不仅有效降低(jingd)(jingd)LDL,LDL,更显著升高更显著升高HDLHDL药物 LDL-C HDL-C 甘油三酯氟伐他汀氟伐他汀80mg -38 +21 -31普伐他汀40mg -34 +12 -24辛伐他汀40mg -41 +9 -18阿托伐他汀20mg -43 +9 -26他汀类对LDL-C、HDL-C和甘油三酯的调节(tioji)幅度比较第二十一页，共五十七页。氟伐他汀氟伐他汀 80mg比阿托伐他汀比阿托伐他汀20mg显著升高显著升高(shn o)2型糖尿病患者的型糖尿病患者的HDL和和Apo A-1氟伐他汀氟伐他汀80 mg(n=50)阿托伐他汀阿托伐他汀 20 mg(n=50)Bevilaqua Maruizio et al.Current Therapeutic Research 2004 Vol 65,330 344.5-3-212-4-202468101214(%)(%)HDL-CHDL-CApo A-IApo A-I与阿托伐他汀相比，与阿托伐他汀相比，p0.01第二十二页，共五十七页。结果结果(ji gu)(ji gu)0 5 10 15 20 25 30V I L-1 L-2 L-3 L-4 L-5 L-6 0 5 10 15 20 25 30V I L-1 L-2 L-3 L-4 L-5 L-6 28%密度(md)密度(md)ApoB(mg/dL)安慰剂（n=39）基线氟伐他汀（n=31）基线8周8周来适可显著降低来适可显著降低2型糖尿病患者型糖尿病患者小而致密的低密度脂蛋白（小而致密的低密度脂蛋白（LDL）亚组分亚组分第二十三页，共五十七页。氟伐他汀显著氟伐他汀显著(xinzh)改善低改善低HDL-C患者冠脉患者冠脉MLD与安慰剂相比，氟伐他汀改善与安慰剂相比，氟伐他汀改善(gishn)不同不同HDL-C患者患者MLD 分析分析Influence of Low HDL on Progression of Coronary Artery Disease and Response to Fluvastatin Therapy，Circulation.1999;99:736-743.)MLD,minimum lumen diameter,最小管腔直径最小管腔直径(zhjng)0.2740.065P=0.010.0360.083n43n25HDL=35mg/dl0.3200.2800.2400.2000.1600.1200.0800.0400.000安慰剂氟伐他汀MLD减小幅度进展（mm）第二十四页，共五十七页。氟伐他汀显著降低氟伐他汀显著降低(jingd)患者患者LDL-C水平水平糖尿病患者及非糖尿病患者服用氟伐他汀后糖尿病患者及非糖尿病患者服用氟伐他汀后LDL-C水平水平(shupng)显著降低显著降低0.60.40.20.0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.00 1 2 3 4无糖尿病安慰剂无糖尿病安慰剂无糖尿病氟伐他汀无糖尿病氟伐他汀糖尿病安慰剂糖尿病安慰剂糖尿病氟伐他汀糖尿病氟伐他汀LDL-C变变化化(binhu)（mmol/L）年年6周时周时Am Heart J 2005;149:329-35第二十五页，共五十七页。氟伐他汀降低糖尿病患者氟伐他汀降低糖尿病患者(hunzh)MACE风险风险51Am Heart J 2005;149:329-35第二十六页，共五十七页。12345时间(shjin)（年）10095908580757065600无事件(shjin)患者（）无糖尿病安慰剂（n751）无糖尿病氟伐他汀（n724）糖尿病安慰剂（n82）糖尿病氟伐他汀（n120）糖尿病患者服用糖尿病患者服用(f yn)氟伐他汀后其氟伐他汀后其无无MACE事件发生率事件发生率优于服用安慰剂的非糖尿病患者优于服用安慰剂的非糖尿病患者氟伐他汀显著提高糖尿病患者的生存时间氟伐他汀显著提高糖尿病患者的生存时间Am Heart J 2005;149:329-35第二十七页，共五十七页。Am Heart J 2005;149:329-35氟伐他汀显著提高糖尿病患者氟伐他汀显著提高糖尿病患者(hunzh)的生存时间的生存时间糖尿病患者服用糖尿病患者服用(f yn)氟伐他汀后其氟伐他汀后其无冠心病事件发生率无冠心病事件发生率优于服用安慰剂的非糖尿病患者优于服用安慰剂的非糖尿病患者0 1 2 3 4 100959085807570656055500无糖尿病安慰剂（n751）无糖尿病氟伐他汀（n724）糖尿病安慰剂（n82）糖尿病氟伐他汀（n120）无事件(shjin)患者（）时间（年）第二十八页，共五十七页。氟伐他汀氟伐他汀 非降脂效应非降脂效应(xioyng)临床试验临床试验第二十九页，共五十七页。The Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism，2004，89(3):11531159氟伐他汀有效氟伐他汀有效(yuxio)改善改善2型糖尿病患者型糖尿病患者PAF-AH，对抗动脉粥样硬化对抗动脉粥样硬化PAF-AH,血小板活化因子乙酰水解酶血小板活化因子乙酰水解酶PAF-AH，与CAD风险(fngxin)(AS)密切相关氟伐他汀，有效改善糖尿病患者(hunzh)PAF-AH,对抗动脉粥样硬化50-5-10-15-20-250.4-22.8*n =36 39P0.001PAF-AH(mean)IU/L变化百分比(%)121086420345 464 526 585 11092.39(0.22-25.81)2.75(0.24-31.19)10.58*(1.16-96.24)P=0.0361.Qrtl 2.Qrt 3.Qrt 4.Qrt相对CAD风险PAF-AH IU/L第三十页，共五十七页。Arterioscler Thromb Vasc Biol.2005;25:327-333氟伐他汀有效抑制平滑肌细胞氟伐他汀有效抑制平滑肌细胞(xbo)增生增生第三十一页，共五十七页。2型糖尿病高脂血症患者(hunzh)中，氟伐他汀抗氧化效应更强Endocrine journal,2005,52(2),259-264*3,5,7-cholestatriene in erythrocyte membrane,a cholesterol oxidation product in human3,5,7-cholestatriene*与未用他汀组相比(xin b)，p48 周周所有研究所有研究安慰安慰剂剂(n=368)1/368(0.3%)0/368(0.0%)肌酸激酶升高肌酸激酶升高1/368(0.3%)0/0(0.0%)5 正常上限正常上限*贝贝特特类单药类单药(n=152)0/152(0.0%)0/152(0.0%)0/0(0.0%)0/152(0.0%)来适可来适可单药单药(n=1897)5/1897(0.3%)0/141(0.0%)5/586(0.6%)1/1897(0.1%)来适可来适可 加加贝贝特特类类(n=1017)5/1017(0.5%)2/609(0.3%)3/408(0.7%)2/1017(0.2%)10 正常上限正常上限 第三十七页，共五十七页。总总 结结糖尿病患者糖尿病患者(hunzh)调脂治疗调脂治疗LDLHDL联合联合(linh)用药安全性用药安全性三者缺一不可(qu y b k)有效减少动脉粥样硬化及大血管事件有效减少动脉粥样硬化及大血管事件第三十八页，共五十七页。病例病例(bngl)分享分享 北京大学第一医院第三十九页，共五十七页。病例病例(bngl)特点特点付某，男，73岁T2DM病史3年，既往饮食控制，曾短期应用拜糖平治疗，因消化道症状停药一月前查：GHbA1c 7.5%，FBG 6-7mM，2hPPG 10-12mM 予诺和龙 1mg tid 三餐前口服，用药一个月后频繁发作(fzu)餐前低血糖2.13.5mM，每周发作3-4次，但2hPPG仍然10-12mM。既往：血脂代谢紊乱病史7年，间断应用舒降之20mg QN治疗。否认高血压，冠心病病史。第四十页，共五十七页。病例病例(bngl)特点特点查体：BP 130/80mmHg，BMI 23.8kg/m2 心肺腹(-)，双足背动脉搏动减弱辅助检查：肝功正常，eGFR 76ml/min，糖化血红蛋白 7.3%TG 3.67mM,TC 4.61mM,LDL-C 2.67mM,HDL-C 1.13mM TCD 左侧颈内动脉起始段狭窄，大脑(dno)中动脉狭窄 etc.ABI 左 0.87 右 0.79 眼底：DR II期；8小时UAER正常第四十一页，共五十七页。诺和龙 1mg诺和龙 1mg第四十二页，共五十七页。诺和龙 1mg诺和龙 1mg未服药第四十三页，共五十七页。血糖(xutng)波动低血糖血脂第四十四页，共五十七页。5010015025045035037 1137 1137 1137 117Principle of MAGE(mean amplitude of glycaemic excursions)assessmentampmampmpmGlycaemia(mg/dl)(SD=62mg/dl)33320813731617332219637442125295149126332432血糖血糖(xutng)波动与波动与CVD第四十五页，共五十七页。Postprandial spikes and glucose swings linked to oxidative stress generationNSFree fatty acidsNSTriglyceridesNSLDL-CNSHDL-CNSTotal Cholesterol=0.009AUCpp(area under curve attributable to PPG)0.001MAGE(mean amplitude of glycaemic excursions)NSFasting plasma insulin levelNSHbA1CNSMean glucose levelNSFPG(fasting glucose plasma)Multiple regression analysis(P value)FactorMonnier et al.JAMA 2006;295:16811687.第四十六页，共五十七页。低血糖症低血糖症(d xu tn zhn)低血糖症定义：静脉血浆葡萄糖低于2.8mM 症状，服糖后好转低血糖症的鉴别诊断：药物性 胰岛素瘤：空腹低血糖，INS/GLU 胰岛素自身免疫综合征：IAA（-）肝肾源性：肝肾功能正常(zhngchng)拮抗激素缺乏：发作CA,Glucagon,皮质醇节律等 肿瘤：间皮瘤，上皮细胞性肿瘤第四十七页，共五十七页。T2DM 血脂紊乱特点和治疗血脂紊乱特点和治疗(zhlio)策略策略n 低低 HDL Cn LDL-C的绝对水平没有显的绝对水平没有显著的增高，然而，著的增高，然而，LDL颗粒颗粒被修饰成小而致密被修饰成小而致密(zhm)的的LDL更具致动脉粥样硬化性更具致动脉粥样硬化性n 高甘油三酯高甘油三酯n首要目标首要目标(mbio)-降低降低LDL-Cn次要目标次要目标 -升高升高HDL C -降低降低甘油三酯甘油三酯n其他其他 -Non-HDL cholesterol -ApoB -Remnants第四十八页，共五十七页。血脂异常血脂异常(ychng)危险分层危险分层2006中国成人血脂异常防治指南中国成人血脂异常防治指南 极高危：心血管疾病极高危：心血管疾病+急性冠脉综合征急性冠脉综合征/糖尿病糖尿病 治疗目标值：治疗目标值：TC3.11 mM LDL-C2.07mM 高危：高危：CHD或或CHD等危症等危症 治疗目标值：治疗目标值：TC4.14 mM LDL-C2.59mM 糖尿病合并糖尿病大血管病变(bngbin)（脑，下肢）目前水平：间断应用舒降之治疗 TG 3.67mM,TC 4.61mM,LDL-C 2.67mM,HDL-C 1.13mM第四十九页，共五十七页。美国美国(mi u)糖尿病学会糖尿病学会(ADA)指南指南对糖尿病患者血脂代谢异常治疗的建议对糖尿病患者血脂代谢异常治疗的建议生活方式干预:减少饱和脂肪酸、TC的摄入,降低体重,增加体力活动,戒烟.是有效(A)上述方法不能达标者:药物治疗(A)成人主要治疗目标:降低 LDL40岁,TC135mg/dL,他汀治疗使LDL降低30%(不管其基线LDL量多少)是适当的 (A)为了血脂达标，联合他汀类、贝特类或烟酸类是必要(byo)的，但对其事件减少和安全性方面尚无评估（E）第五十页，共五十七页。美国糖尿病学会美国糖尿病学会(ADA)指南指南成人成人(chng rn)糖尿病患者血脂控制目标糖尿病患者血脂控制目标LDLHDL甘油三酯甘油三酯 100 mg/dl(40 mg/dl(1.1 mmol/L)女性：50 mg/dl(1.4 mmol/L)150 mg/dl(1.7 mmol/L)第五十一页，共五十七页。血糖(xutng)波动低血糖血脂看似独立看似独立(dl)的问题的问题是否存在内在的相关性？是否存在内在的相关性？诺和龙诺和龙 舒降之舒降之CYP450 3A4第五十二页，共五十七页。第五十三页，共五十七页。治疗方案治疗方案(fng n)调整调整降糖：拜糖平50mg tid血脂：来适可 40mg QN治疗方案更改后低血糖发作明显(mngxin)减少，PPG 9-10mM，加量至75mg tid，PPG 7-8mM血脂：TG 2.77mM,TC 4.15mM,LDL-C 2.17mM,HDL-C 1.43mM第五十四页，共五十七页。口服(kuf)降糖药物的代谢CYP450 3A4:诺和龙（瑞格列奈）CYP450 2C9:亚莫利（格列美脲）唐力（那格列奈）第五十五页，共五十七页。问题问题(wnt)此病人的危险分级(fn j)？如果长期应用舒降之20mg 或来适可 40mg 治疗血脂仍然不能达标，下一步的治疗如何选择？如果TC和LDL-C达标但TG仍然升高，如何选择治疗方案？第五十六页，共五十七页。内容(nirng)总结糖尿病的调脂治疗策略。糖尿病患者调脂治疗的首选氟伐他汀。糖尿病血脂异常的特点脂质三联症。LDL亚型小而密LDL（Sldl）比例。糖尿病,低HDL,炎症促进动脉(dngmi)粥样硬化形成示意图。基因,感染,自身免疫,各种疾病,肥胖。以LDL为靶点的时代并未过去，以HDL为靶点的时代即将到来。*包括饮食调节、运动、减轻体重。非-HDL-C130mg/dl。3,5,7-cholestatriene*。0/0(0.0%)第五十七页，共五十七页。