缺血再灌注损伤PPT.ppt

缺血-再灌注(gunzh)损伤（Ischemia-reperfusion injury,IRI）第一页，共四十七页。患者：男，58岁，上午8时，起床后感到胸闷，30min后突感 心胸前区剧烈绞痛，9时入急诊病房。体查：血压(xuy)75/50mmHg，意识淡漠，心率65次/min，律齐。心电图示度房室传导阻滞。冠状动脉造影：右冠状动脉上段85%狭窄，中段78%狭窄。入院治疗：立即给予阿托品、多巴胺、低分子右旋糖酐等进 行扩冠治疗。上午10时静脉点滴尿激酶。10.30分患者 出现阵发性心室颤动（室颤），立即给予除颤，到下 午13时反复发生室性心动过速、室颤，共计6次。到下 午16时，经给予利多卡因、小剂量异丙肾上腺素后心 律转为窦性，血压平稳，意识清楚。Case study第二页，共四十七页。缺血休克、血栓形成、动脉休克、血栓形成、动脉硬化、血管收缩、血管硬化、血管收缩、血管受压等。受压等。组织缺氧组织缺氧 再灌注损伤在恢复供血的过程中，在恢复供血的过程中，出现缺血组织的功能、出现缺血组织的功能、结构损伤加重。结构损伤加重。病情恶化病情恶化第一节第一节 概概 述述缺血缺血-再灌注损伤再灌注损伤（Ischemia-reperfusion injuryIschemia-reperfusion injury）第三页，共四十七页。19601960年年 Jennings Jennings等等 提出心肌提出心肌IRIIRI的概念。的概念。2020世纪世纪8080年代年代 溶栓疗法、搭桥术、断肢再植、器官移植开溶栓疗法、搭桥术、断肢再植、器官移植开展，展，IRIIRI成手术成败的关键之一。成手术成败的关键之一。19551955年年 Sewell Sewell等在结扎狗冠状动脉后，如突然解除结扎等在结扎狗冠状动脉后，如突然解除结扎，恢复血流，部分动物立即发生心室纤颤而死亡。，恢复血流，部分动物立即发生心室纤颤而死亡。History of IRI第四页，共四十七页。一、概念（一、概念（ConceptionConception）缺血缺血的组织、器官经的组织、器官经恢复血液灌注恢复血液灌注后不但不能使其功能后不但不能使其功能和结构恢复，反而加重和结构恢复，反而加重(jizhng)其功能障碍和结构损伤的现象。其功能障碍和结构损伤的现象。Usually blood reperfusion should reduce the ischemia injury.However,recent clinical observations and animal ex-periments showed that blood reperfusion sometimes indu-ces or aggravates the further reversible even irreversible cell damage,especially for a prolonged ischemia.肠黏膜缺血肠黏膜缺血-再灌注再灌注(gunzh)损伤损伤第五页，共四十七页。二、二、原因原因(yunyn)(yunyn)和条件和条件（Etiology&Factors Etiology&Factors）1原因（原因（Etiology）缺血缺血（IschemiaIschemia）u组织缺血后恢复组织缺血后恢复(huf)血供血供u新的医疗技术方法如动脉搭桥，溶栓疗法等应用新的医疗技术方法如动脉搭桥，溶栓疗法等应用u心脏手术心脏手术u器官移植器官移植u断肢再造断肢再造第六页，共四十七页。2条件（条件（Factors）u缺血时间的长短缺血时间的长短u侧支循环的形成情况侧支循环的形成情况u对氧需求程度对氧需求程度 O2容易接受电子，对缺氧耐受的组织不容易发生缺血再灌注容易接受电子，对缺氧耐受的组织不容易发生缺血再灌注(gunzh)损伤。损伤。u再灌注的条件再灌注的条件二二、原原 因因(yunyn)(yunyn)和和 条条 件件（Etiology Etiology&FactorsFactors）温度、速度温度、速度(sd)、pH、钙离子、钙离子第七页，共四十七页。是指单位时间内的冠脉血流量减少，供给组织的氧量也是指单位时间内的冠脉血流量减少，供给组织的氧量也减少，减少，缺血必定存在缺氧缺血必定存在缺氧，表明缺血缺氧两者在概念上并，表明缺血缺氧两者在概念上并不完全等同，在后果上也有一定的区别。不完全等同，在后果上也有一定的区别。心肌缺血比单心肌缺血比单纯性心肌缺氧（无血流障碍）要严重纯性心肌缺氧（无血流障碍）要严重，因为前者除了缺，因为前者除了缺氧的影响之外，缺血组织也不能获得足够的营养物质，又氧的影响之外，缺血组织也不能获得足够的营养物质，又不能及时清除不能及时清除(qngch)各种代谢各种代谢产物带来的有害影各种代谢各种代谢产物带来的有害影响。响。缺血缺血第八页，共四十七页。pH反常（反常（pH paradox）在再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒，反而会加重缺血在再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒，反而会加重缺血再灌注损伤，称为再灌注损伤，称为pH值反常。值反常。O2反常（反常（Oxygen paradox）低氧溶液灌注组织器官一定时间后，再恢复正常氧供应，低氧溶液灌注组织器官一定时间后，再恢复正常氧供应，组织损伤反而更趋严重，称为氧反常。组织损伤反而更趋严重，称为氧反常。Ca2+反常（反常（Calcium paradox）无钙溶液灌流大鼠心脏后，再用含钙溶液进行灌流，心肌无钙溶液灌流大鼠心脏后，再用含钙溶液进行灌流，心肌细胞的损伤反而加重，称为钙反常。细胞的损伤反而加重，称为钙反常。低温、低速、低低温、低速、低pHpH、低钠、低钙灌注、低钠、低钙灌注 再灌注损伤再灌注损伤第九页，共四十七页。中中中中性性性性粒粒粒粒细细细细胞胞胞胞的的的的作作作作用用用用 细细细细胞胞胞胞内内内内钙钙钙钙超超超超载载载载【发病机制发病机制发病机制发病机制】（PathogenesisPathogenesis）自自自自由由由由基基基基生生生生成成成成增增增增多多多多 血血血血管管管管紧紧紧紧张张张张素素素素的的的的作作作作用用用用内内内内皮皮皮皮素素素素的的的的作作作作用用用用 高高高高能能能能磷磷磷磷酸酸酸酸化化化化合合合合物物物物缺缺缺缺乏乏乏乏自学自学(zxu)(zxu)第二节第二节 发病机制（发病机制（PATHOGENESISPATHOGENESIS）The increase free radicals,calcium overload,The increase free radicals,calcium overload,neutrophils activation,neutrophils activation,endothelin endothelin endothelin endothelin play the play the principal roles in ischemia-reperfusion injury.principal roles in ischemia-reperfusion injury.第十页，共四十七页。一、自由基生成增多一、自由基生成增多（Increase free radicalIncrease free radical）1.1.概念与分类概念与分类 概念概念（Conception）外层轨道外层轨道(gudo)上有单个不配对价电子的原子、原子团或分上有单个不配对价电子的原子、原子团或分子。子。（Free radical are a highly reactive group of atoms,molecules or radicals,which carry unpaired electron in outer orbital.）化学性质非常活泼，极易与其生成部位的其它物质化学性质非常活泼，极易与其生成部位的其它物质(wzh)发生连锁反应。发生连锁反应。由氧诱发产生的自由基称为氧自由基。由氧诱发产生的自由基称为氧自由基。第十一页，共四十七页。氧自由基（氧自由基（Oxygen free radical，OFR）以以氧氧为为中中心心的的自自由由基基称称为为(chn wi)氧氧自自由由基基（由由氧氧诱诱发发的的自自由由基基称称为为(chn wi)氧自由基氧自由基)超氧阴离子自由基（超氧阴离子自由基（）羟自由基（羟自由基（OH）O2 自由基自由基氧自由基氧自由基 脂性自由基脂性自由基 氮中心氮中心(zhngxn)自由基自由基1.1.概念概念(ginin)(ginin)与分类与分类活性氧（活性氧（ROS)氧自由基氧自由基过氧化氢过氧化氢(H2O2)单线态氧（单线态氧（1O2)第十二页，共四十七页。氧自由基产生氧自由基产生O2O2 eO2 OH+H2O 3e3H+2eO2 H2O2 2H+4eO2 2H2O4H+氧的不同还原产物 氧分子的单电子(dinz)还原产物；OH 氧分子的3电子还原产物；H2O2 氧分子的双电子还原产物；H2O 氧分子的4电子还原产物。O2 第十三页，共四十七页。O2+4H2H2O第十四页，共四十七页。o o2 29899%ATPATP12%NADPHNADPH氧化酶氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶P450P450细胞细胞(xbo)(xbo)色素单加氧酶色素单加氧酶超氧阴离子超氧阴离子 O O2 2-羟自由基羟自由基 OH OH单线单线(dnxin)(dnxin)态氧态氧 1 1O O2 2SODSODH H2 2O O2 2谷胱甘肽过氧化物谷胱甘肽过氧化物(u yn hu w)(u yn hu w)酶酶（GSH-PXGSH-PX）过氧化氢酶（）过氧化氢酶（CATCAT）髓过氧化物酶（髓过氧化物酶（MPOMPO）清清除除线粒线粒体体O2e超氧自由基超氧自由基eH2O2+e羟自由基羟自由基H2O+eH2O第十五页，共四十七页。脂性自由基脂性自由基 氧氧自自由由基基与与多多聚聚不不饱饱和和脂脂肪肪酸酸发发生生脂脂质质过过氧氧化化的的链链式式反反应应后后生成的中间生成的中间(zhngjin)代谢产物。代谢产物。烷自由基（烷自由基（L）烷氧自由烷氧自由(zyu)（LO）烷过氧自由基（烷过氧自由基（LOO）氮中心自由基氮中心自由基 由由氮氮形形成成，并并在在分分子子组组成成上上含含有有氮氮的的一一类类化化学学性性质质非非常常活活泼泼(hu po)的物质。也称活性氮。的物质。也称活性氮。一氧化氮（一氧化氮（NO）过氧亚硝基阴离子（过氧亚硝基阴离子（ONOO-）第十六页，共四十七页。3.3.自由基的清除自由基的清除(qngch)(qngch)酶性清除剂酶性清除剂过氧化氢过氧化氢(u yn hu qn)酶酶(CAT)、过氧化物酶、过氧化物酶 H2O2降解降解 清除清除(qngch)非酶性清除剂非酶性清除剂 VE、VA、VC、半半胱胱氨氨酸酸、谷谷胱胱甘甘肽肽、白白蛋蛋白白、铜铜蓝蓝蛋蛋白白 ROS生成生成、清除、清除ROS超氧阴离子降解超氧阴离子降解（Mn-SOD、Zn-SOD）清除清除超氧化物岐化酶（超氧化物岐化酶（SOD）2.2.自由基的特性自由基的特性u存在时间短存在时间短u高度化学活泼性高度化学活泼性u氧化性强氧化性强第十七页，共四十七页。4.4.自自由由基基增增多多(zn(zn du)du)机机制制（Mechanism Mechanism of of free free radical radical increaseincrease）98%O2 细胞细胞(xbo)色素色素C氧化酶氧化酶 O2 H2O4e-4e-98%O2 呼吸链酶活性呼吸链酶活性O2 H2OCa2+超载超载 O2e超氧自由基超氧自由基eH2O2+e羟自由基羟自由基H2O+eH2O【缺血】【缺血】OFROFR【正常【正常(zhngchng)】【再灌注】【再灌注】第十八页，共四十七页。【再灌注【再灌注(gunzh)】OFROFR？第十九页，共四十七页。（1 1）黄嘌呤氧化酶形成）黄嘌呤氧化酶形成(xngchng)(xngchng)增多增多 缺血缺血 ATP Ca2+超载超载 Ca2+依赖性蛋白酶依赖性蛋白酶 O2 OH第二十页，共四十七页。再再灌灌注注，激激活活PMNPMN，耗耗氧氧，摄摄入入O O2 2的的70%-90%70%-90%在在NADPHNADPH，过过氧氧化化物物(u(u yn hu w)yn hu w)酶酶和和NADHNADH过过氧化物氧化物酶酶的催化下，接受电子形成的催化下，接受电子形成OFROFR。MPO：过氧化物酶（2 2）中性）中性(zhngxng)(zhngxng)粒细胞聚集及激活粒细胞聚集及激活OFR(respiratory burst)第二十一页，共四十七页。（4 4）线粒体功能）线粒体功能(gngnng)(gngnng)损伤损伤缺氧缺氧 ATP CaATP Ca2+2+进入线粒体电子传递链功能下降进入线粒体电子传递链功能下降 O O2 2还原能力减弱还原能力减弱(jinru)(jinru)ORF ORF增多增多 交感交感(jio n)-肾上腺肾上腺髓质髓质香草扁桃酸（正常）香草扁桃酸（正常）应激应激 缺血缺氧缺血缺氧 （+）CA释放释放 单胺氧化酶单胺氧化酶 氧自由基（氧自由基（OFR）肾上腺素红肾上腺素红（3 3）儿茶酚胺自身氧化增强）儿茶酚胺自身氧化增强第二十二页，共四十七页。活性氧使脂质、蛋白质、核酸氧化 5.5.自由基损伤作用自由基损伤作用【氧化应激】（【氧化应激】（Oxidative stressOxidative stress）当当机机体体内内ROSROS（OFROFR）增增多多，并并破破坏坏机机体体氧氧化化/还还原原的的正正常常平平衡衡，引起细胞氧化损伤的病理过程。引起细胞氧化损伤的病理过程。（1 1）膜脂质过氧化增强）膜脂质过氧化增强 生物膜是自由基攻击主要部位。生物膜是自由基攻击主要部位。脂肪酸、芳香环的不饱和键脂肪酸、芳香环的不饱和键 OFR OFR（ROSROS）脂质过氧化脂质过氧化 细胞膜结构细胞膜结构(jigu)(jigu)损伤和破坏损伤和破坏第二十三页，共四十七页。u膜结构破坏膜结构破坏 膜脂质过氧化膜脂质过氧化 膜不饱和性异常膜不饱和性异常(ychng)(ychng)膜流动性膜流动性 通透性通透性u膜蛋白功能抑制膜蛋白功能抑制 受体失活、泵失灵、细胞内受体失活、泵失灵、细胞内CaCa2+2+超载信号传递障碍超载信号传递障碍u线粒体功能受损线粒体功能受损 ATP ATP生成减少生成减少 第二十四页，共四十七页。（2 2）DNADNA损伤和染色体畸变损伤和染色体畸变(jbin)(jbin)胸腺嘧啶胸腺嘧啶 5 5，6-6-双键双键 胸腺嘧啶自由基胸腺嘧啶自由基 OH（占（占80%活性氧）活性氧）加成反应加成反应(ji chn fn yn)碱基发生碱基发生(fshng)(fshng)修饰、断裂、交联修饰、断裂、交联染色体畸变、断裂染色体畸变、断裂（3 3）蛋白质变性和酶活性降低）蛋白质变性和酶活性降低l破坏酶的活性中心巯基破坏酶的活性中心巯基l破坏酶活性所必需的脂质微环境破坏酶活性所必需的脂质微环境l酶之间形成多聚物酶之间形成多聚物l攻击酶活性中心部位的氨基酸攻击酶活性中心部位的氨基酸l激活磷脂酶激活磷脂酶A2 PGA2 PG、LTLT生成生成 炎症反应加剧炎症反应加剧l氧化还原剂作用氧化还原剂作用 脂质过氧化、细胞内钙超载脂质过氧化、细胞内钙超载 激活激活PLA2 PG、TXA2、LT，l转录因子作用转录因子作用 细胞因子、粘附分子启动细胞因子、粘附分子启动NF-Bl激活激活WBC 转录、合成、表达转录、合成、表达 PLA2：磷脂酶：磷脂酶A2、LT：白三白三烯 炎症介质炎症介质（4 4）诱导炎症介质产生）诱导炎症介质产生第二十五页，共四十七页。二、钙超载（二、钙超载（Calcium overloadCalcium overload）各种(zhn)原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍。Ca2+泵泵Na+-Ca2+交换交换(jiohun)Ca2+-H+交换。交换。1 1Ca2+进入胞液途径进入胞液途径 质膜钙通道质膜钙通道 电压电压(diny)依赖性依赖性Ca2+通道（通道（VOC）受体操纵性受体操纵性Ca2+通道（通道（ROC）细胞内钙库释放通道细胞内钙库释放通道2 2Ca2+离开胞液的途径离开胞液的途径（一）一）细胞内细胞内CaCa2+2+稳态调节稳态调节第二十六页，共四十七页。（二）钙超载产生（二）钙超载产生(chnshng)（Calcium overload production)1.Na1.Na+-Ca-Ca2+2+交换异常交换异常(ychng)(ychng)缺血缺血 胞内胞内pH 再灌注再灌注 Na+-H+交换交换 胞内胞内Na+Na+-Ca2+交换交换 细胞外细胞外Ca2+内流内流 3Na3Na+/Ca/Ca2+2+NaNa+NaNa+/H/H+第二十七页，共四十七页。G蛋白-磷脂酶C IP3 肌浆网肌浆网Ca2+通道开放通道开放(kifng)DAG 激活激活PKCPKC 受体CA L型钙通道开放型钙通道开放(kifng)2.2.儿茶酚胺（儿茶酚胺（CACA）增多）增多,PKC,PKC对对Na+-Ca2+交换交换的间接的间接(jin ji)(jin ji)激活激活PIPPIP2 2PKCPKCGqGqNENE11受体受体 CaCa2 2CaCa2 2H H+NaNa+3Na3Na+CaCa2+2+受体受体 Na+-H+交换Na+-Ca2+交换CA胞浆胞浆Ca2+钙超载钙超载第二十八页，共四十七页。（1 1）细胞膜损伤（）细胞膜损伤（Membrane permeability increaseMembrane permeability increase）缺血缺血 胞膜外板与糖被分离胞膜外板与糖被分离 胞膜通透性胞膜通透性 膜磷脂降解膜磷脂降解 激活激活PLA2 胞内胞内Ca2+微管微管(wi un)和微丝收缩和微丝收缩 细胞膜通透性细胞膜通透性 心肌间紧密连接破坏心肌间紧密连接破坏 再灌注再灌注 Ca2+大量进入大量进入(jnr)细胞内细胞内 OFR 细胞膜脂质过氧化细胞膜脂质过氧化 细胞膜通透性细胞膜通透性 Ca2+超载超载 2.2.生物膜损伤生物膜损伤(snshng)(snshng)第二十九页，共四十七页。（3 3）线粒体损伤）线粒体损伤（Mitochondrial injuryMitochondrial injury）胞内游离钙胞内游离钙胞内游离钙胞内游离钙 ROS 线粒体膜损伤线粒体膜损伤 ATPATP生成生成 钙泵活性钙泵活性（2 2）肌浆网膜损伤）肌浆网膜损伤(snshng)(snshng)2.2.生物膜损伤生物膜损伤(snshng)(snshng)第三十页，共四十七页。第三十一页，共四十七页。（三）钙超载引起细胞损伤的机制（三）钙超载引起细胞损伤的机制(jzh)1 1线粒体功能障碍线粒体功能障碍线粒体内线粒体内Ca2+线粒体内磷酸钙沉积线粒体内磷酸钙沉积 ATP 心肌收缩性心肌收缩性5 5心律失常心律失常(xn l sh(xn l sh chn)chn)4 4肌原纤维挛缩肌原纤维挛缩(lun su)(lun su)和细胞骨架破坏和细胞骨架破坏 2 2激活钙依赖性降解酶激活钙依赖性降解酶 胞内胞内Ca2+PLA2激活激活 膜磷脂水解和受损膜磷脂水解和受损 蛋白酶、核酸内切酶激活蛋白酶、核酸内切酶激活 心肌纤维损伤心肌纤维损伤3 3促进氧自由基生成促进氧自由基生成 XD XD 损害组织细胞损害组织细胞钙超载钙超载 激活激活Ca2+Ca2+依赖性蛋白酶依赖性蛋白酶 环加氧酶、脂加氧酶环加氧酶、脂加氧酶 XO XO OFR OFR PLA2 PLA2激活激活 花生四烯酸花生四烯酸 H H2 2O O2 2和和OHOH第三十二页，共四十七页。整合素(CD11/CD18)、选择素(L-选择素、P-选择素和E-选择素）、细胞间粘附分子、血管细胞粘附分子及血小板内皮细胞粘附分子等。三、中性粒细胞的作用三、中性粒细胞的作用（Role of neutrophilsRole of neutrophils）（一）（一）PMNPMN聚集（增加聚集（增加(zngji)(zngji)）（）（Collect of WBCCollect of WBC）1细胞粘附分子生成增多（细胞粘附分子生成增多（Cell adhesion moleculesCell adhesion molecules）缺血-再灌注 PMN表达P-选择素 与VEC受体呈间歇性结合 不稳定黏附再灌注 WBC表达2-整合素 与VEC(ICAM-1)牢固黏附 第三十三页，共四十七页。2 2趋化因子生成增多趋化因子生成增多PMN与与VEC粘附粘附 PMN激活激活 释放趋化因子释放趋化因子(LTB4)再灌注再灌注 LT、PGE2、PAF、补体、补体 WBC聚集聚集 无复流现象（无复流现象（no-reflow phenomenonno-reflow phenomenon）解除缺血原因并没使缺血区得到充分血流灌注的反常现象。解除缺血原因并没使缺血区得到充分血流灌注的反常现象。The ischemia region could not be reperfused sufficiently after relieving the occlusion to recover the blood flow.（二）（二）WBCWBC介导缺血介导缺血-再灌注损伤的机制再灌注损伤的机制 1 1血液流变学的作用血液流变学的作用 （BlockBlock）WBC体积大、变形能力体积大、变形能力、粘附、粘附 滚动、嵌顿和堵塞滚动、嵌顿和堵塞cap （加重缺血缺氧）无复流现象（加重缺血缺氧）无复流现象第三十四页，共四十七页。O2 TNFTNF、IL-1 IL-1、IL-8 IL-8 LTsLTs、TXA TXA2 2、PAF PAF 、OH OH；溶酶体酶；溶酶体酶2 2炎症反应失控炎症反应失控 WBCWBCWBCWBC聚集、呼吸爆发聚集、呼吸爆发聚集、呼吸爆发聚集、呼吸爆发 胞内胞内胞内胞内NF-NF-NF-NF-B B B B活化活化活化活化 心肌细胞损伤、坏死心肌细胞损伤、坏死心肌细胞损伤、坏死心肌细胞损伤、坏死 炎症介质合成与释放炎症介质合成与释放炎症介质合成与释放炎症介质合成与释放血管通透性血管通透性 炎症介质炎症介质心肌无复流发生机制心肌无复流发生机制(jzh)(jzh)心肌细胞肿胀心肌细胞肿胀 VECVEC肿胀肿胀微血管壁通透性增加微血管壁通透性增加 微血管痉挛和栓塞微血管痉挛和栓塞心肌细胞挛缩心肌细胞挛缩 补体的作用补体的作用 钙超载钙超载 心肌痉挛、收缩心肌痉挛、收缩 压迫冠脉压迫冠脉 心肌缺血加重心肌缺血加重第三十五页，共四十七页。五、内皮素的作用五、内皮素的作用(zuyng)六、血管紧张素六、血管紧张素（angiotension）的作用的作用 四、高能磷酸化合物缺乏四、高能磷酸化合物缺乏(quf)1 1 1 1氧化磷酸化脱偶联氧化磷酸化脱偶联氧化磷酸化脱偶联氧化磷酸化脱偶联再灌注再灌注再灌注再灌注 线粒体损伤线粒体损伤线粒体损伤线粒体损伤 氧化磷酸化脱偶联氧化磷酸化脱偶联氧化磷酸化脱偶联氧化磷酸化脱偶联 ATP ATP ATP ATP2 2 2 2高能磷酸化合物缺乏高能磷酸化合物缺乏高能磷酸化合物缺乏高能磷酸化合物缺乏再灌注再灌注再灌注再灌注 腺苷、肌苷、次黄嘌呤等被冲掉腺苷、肌苷、次黄嘌呤等被冲掉腺苷、肌苷、次黄嘌呤等被冲掉腺苷、肌苷、次黄嘌呤等被冲掉 高能磷酸化合物的底物高能磷酸化合物的底物高能磷酸化合物的底物高能磷酸化合物的底物 第三十六页，共四十七页。Ischemia-Reperfusion Injury in Vital Organs第三节第三节 主要器官缺血主要器官缺血-再灌注再灌注(gunzh)(gunzh)(gunzh)(gunzh)损伤损伤Ischemia-reperfusion injury in brainIschemia-reperfusion injury in lungIschemia-reperfusion injury in other organsIschemia-reperfusion injury in heart第三十七页，共四十七页。（一）发病机制（一）发病机制（PathogenesisPathogenesis）缺血缺血-再灌注损伤主要机制：氧自由基再灌注损伤主要机制：氧自由基、钙超载。、钙超载。一、心脏缺血一、心脏缺血-再灌注损伤再灌注损伤 （Ischemia-reperfusion injury in heart）【钙超载引起心肌损伤】【钙超载引起心肌损伤】超载超载Ca2+以磷酸钙的形式沉积和损伤线粒体；以磷酸钙的形式沉积和损伤线粒体；超载超载Ca2+导致肌原纤维挛缩，加速能量消耗和肌纤维膜破裂；导致肌原纤维挛缩，加速能量消耗和肌纤维膜破裂；激活钙依赖性降解酶，损伤细胞膜；激活钙依赖性降解酶，损伤细胞膜；Ca2+促进血小板粘附、聚集、释放等反应，促进血栓形成。促进血小板粘附、聚集、释放等反应，促进血栓形成。第三十八页，共四十七页。（二）对心肌电活动的影响（二）对心肌电活动的影响（Reperfusion arrhythmiaReperfusion arrhythmia）患者主要以患者主要以室性心动过速室性心动过速和和心室颤动心室颤动为主。为主。发生机制（发生机制（Pathogenesis）ROS、钙超载、钙超载 Em负值变小、电位震荡、早期后除极等负值变小、电位震荡、早期后除极等再灌注再灌注 GA流失流失 心肌细胞自律性心肌细胞自律性心肌损伤、心肌损伤、ATP KATP钾通道激活钾通道激活 心律失常心律失常心电图变化心电图变化（Change of ECG）缺血：缺血：STST段抬高，段抬高，R R波振幅增加。波振幅增加。再灌注损伤：再灌注损伤：R R波振幅迅速降低，波振幅迅速降低，STST段高度段高度(god)(god)恢复到原水平，恢复到原水平，Q Q波很快出现，由窦性心律转变为心室颤动。波很快出现，由窦性心律转变为心室颤动。第三十九页，共四十七页。（三）心功能的影响三）心功能的影响 （Heart functional changesHeart functional changes）主要主要(zhyo)表现为表现为心肌舒缩功能下降（心肌顿抑）心肌舒缩功能下降（心肌顿抑）心肌顿抑（心肌顿抑（Myocardial stunning）心肌经短暂缺血并恢复供血后，在一段较长时间内处于心肌经短暂缺血并恢复供血后，在一段较长时间内处于“低功低功能状态能状态”，常需数小时或，常需数小时或数天数天才可恢复正常功能的现象。才可恢复正常功能的现象。发生机制（发生机制（Pathogenesis）ROS、钙超载、能量代谢障碍等、钙超载、能量代谢障碍等心肌细胞水肿、僵硬度心肌细胞水肿、僵硬度 心室内最大变化速率心室内最大变化速率 心肌舒缩功能心肌舒缩功能 心输出量心输出量第四十页，共四十七页。（五）心肌超微结构变化（五）心肌超微结构变化（Alterations of myocardium ultrastructureAlterations of myocardium ultrastructure）基底膜缺失、肌原纤维结构基底膜缺失、肌原纤维结构(jigu)破坏、心内膜下出血性梗死等。破坏、心内膜下出血性梗死等。（四）心肌能量代谢变化（四）心肌能量代谢变化（Alterations of myocardium metabolismAlterations of myocardium metabolism）The energy metabolism mainly focus on the generation and utilization of ATP in myocardium.In normally the ischemic injury should relieve after reperfusion recover.It is revealed that the high-energy phosphates stored in heart do not increase followed by reperfusion,instead of deplete further.That means the generation of ATP is lower because the mitochondria damaged by oxygen free radicals and calcium overload.第四十一页，共四十七页。表表 比较比较(bjio)心肌缺血损伤和再灌注损心肌缺血损伤和再灌注损伤伤第四十二页，共四十七页。二、脑缺血二、脑缺血-再灌注再灌注(gunzh)(gunzh)损伤损伤 （Ischemia-reperfusion injury to brainIschemia-reperfusion injury to brain）细胞细胞(xbo)内酸中毒内酸中毒钙超载钙超载 突触前兴奋性氨基突触前兴奋性氨基激活磷脂酶激活磷脂酶A2 膜磷脂降解和游离花生四烯酸膜磷脂降解和游离花生四烯酸激活蛋白酶激活蛋白酶 微管解聚、微管解聚、DNA降解降解 N元骨架破坏元骨架破坏突出前膜与后膜的蛋白质过度磷酸化突出前膜与后膜的蛋白质过度磷酸化 N末梢去极化障碍末梢去极化障碍（一）对代谢的影响（一）对代谢的影响代谢障碍代谢障碍 缺缺血：血：ATP、CP产生产生 胞膜泵功能胞膜泵功能再灌注损伤：再灌注损伤：ROS 膜损伤、细胞水肿膜损伤、细胞水肿 细胞功能细胞功能 第四十三页，共四十七页。（三）对超微结构的影响（三）对超微结构的影响 脂质过氧化导致血脑屏障破坏脂质过氧化导致血脑屏障破坏 ROS 胞膜损伤胞膜损伤 细胞和亚细胞器肿胀细胞和亚细胞器肿胀 乳酸乳酸 脑细胞严重损伤脑细胞严重损伤 钙超载钙超载 线粒体肿胀、钙盐沉积线粒体肿胀、钙盐沉积 CNS胶质细胞、胶质细胞、VEC肿胀，周围间隙增大、白质纤维间隙疏松，微血栓肿胀，周围间隙增大、白质纤维间隙疏松，微血栓(xushun)形成。形成。（二）对脑功能的影响（二）对脑功能的影响 脑电图变化：脑电图变化：缺血缺血 病理性慢波病理性慢波 再灌注再灌注 慢波持续并加重慢波持续并加重 发生机制：兴奋性发生机制：兴奋性aa(Glu,Asp)；抑制性抑制性aa(Ala,GABA)第四十四页，共四十七页。1.1.缩短缺血时间，尽早恢复血流缩短缺血时间，尽早恢复血流2.2.低压、低流、低温、低低压、低流、低温、低pHpH、低钠、低钠、低钙液灌流低钙液灌流3.3.清除活性氧清除活性氧4.4.钙拮抗剂的使用钙拮抗剂的使用(shyng)(shyng)5.5.抗白细胞疗法抗白细胞疗法 6.6.补充能量及促进能量生成补充能量及促进能量生成7.7.启动细胞内源性保护机制启动细胞内源性保护机制 防治防治(fngzh)原则原则第四十五页，共四十七页。思考题思考题1 1试述线粒体在缺血试述线粒体在缺血-再灌注再灌注(gunzh)(gunzh)损伤发生中的作用。损伤发生中的作用。2 2为什么说氧自由基产生过多和细胞内钙超载互为因果关系？为什么说氧自由基产生过多和细胞内钙超载互为因果关系？3 3试述缺血试述缺血-再灌注时通过再灌注时通过XOXO途径引起氧自由基增多的机制。途径引起氧自由基增多的机制。4 4试分析白细胞在发生缺血试分析白细胞在发生缺血-再灌注损伤中的作用。再灌注损伤中的作用。5.5.心肌缺血损伤和再灌注损伤的表现有何不同？心肌缺血损伤和再灌注损伤的表现有何不同？6.6.试述细胞内钙超载导致心肌细胞再灌注损伤的机制。试述细胞内钙超载导致心肌细胞再灌注损伤的机制。7.7.为什么脑细胞更易受活性氧损伤？为什么脑细胞更易受活性氧损伤？第四十六页，共四十七页。内容(nirng)总结缺血-再灌注损伤。冠状动脉造影：右冠状动脉上段85%狭窄，中段78%狭窄。膜蛋白功能抑制 受体失活、泵失灵、细胞内Ca2+超载信号传递障碍(zhng i)。PLA2：磷脂酶A2、LT：白三烯。各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍(zhng i)。六、血管紧张素（angiotension）的作用。缺血-再灌注损伤主要机制：氧自由基、钙超载。主要表现为心肌舒缩功能下降（心肌顿抑）第四十七页，共四十七页。