南农食品安全导论食品毒理学与食品安全.pptx

1第六章第六章 食品毒理学与食品安全食品毒理学与食品安全2第一节 毒理学概述3n n外源化学物外源化学物外源化学物外源化学物:是在人类生活的外界环境中存在、可是在人类生活的外界环境中存在、可是在人类生活的外界环境中存在、可是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质，又称为学作用的一些化学物质，又称为学作用的一些化学物质，又称为学作用的一些化学物质，又称为“外源生物活性物外源生物活性物外源生物活性物外源生物活性物质质质质”。n n内源化学物内源化学物内源化学物内源化学物:是指机体内原已存在的和代谢过程中是指机体内原已存在的和代谢过程中是指机体内原已存在的和代谢过程中是指机体内原已存在的和代谢过程中所形成的产物或中间产物。所形成的产物或中间产物。所形成的产物或中间产物。所形成的产物或中间产物。l l毒理学研究外源化学物对机体的有害作用，而不是毒理学研究外源化学物对机体的有害作用，而不是毒理学研究外源化学物对机体的有害作用，而不是毒理学研究外源化学物对机体的有害作用，而不是有益作用有益作用有益作用有益作用(如营养作用、治疗作用等如营养作用、治疗作用等如营养作用、治疗作用等如营养作用、治疗作用等)。1、基本概念4vv毒理学毒理学毒理学毒理学(toxicology)(toxicology)n n是研究是研究是研究是研究外源化学物外源化学物外源化学物外源化学物对生物体损害作用的学科对生物体损害作用的学科对生物体损害作用的学科对生物体损害作用的学科（传统定（传统定（传统定（传统定义）。义）。义）。义）。n n以毒物为工具，在实验医学和治疗学的基础上，发展以毒物为工具，在实验医学和治疗学的基础上，发展以毒物为工具，在实验医学和治疗学的基础上，发展以毒物为工具，在实验医学和治疗学的基础上，发展为研究化学、物理和生物因素对机体的损害作用、生为研究化学、物理和生物因素对机体的损害作用、生为研究化学、物理和生物因素对机体的损害作用、生为研究化学、物理和生物因素对机体的损害作用、生物学机制（物学机制（物学机制（物学机制（biologic mechanismsbiologic mechanisms）、危险度评价（、危险度评价（、危险度评价（、危险度评价（risk risk assessmentassessment）和危险度管理（）和危险度管理（）和危险度管理（）和危险度管理（risk managementrisk management）的综）的综）的综）的综合学科合学科合学科合学科（现代定义）。（现代定义）。（现代定义）。（现代定义）。1、基本概念5（1）描述毒理学）描述毒理学（Descriptive toxicology）直接研究的是直接研究的是毒性鉴定毒性鉴定，以期为安，以期为安 全性评全性评价和危险度管理提供信息；还价和危险度管理提供信息；还 可为化学物可为化学物的毒作用机制研究提供重的毒作用机制研究提供重 要线索要线索2.2.毒理学主要三大研究领域毒理学主要三大研究领域6（2）机制毒理学）机制毒理学（Mechanistic toxicology）阐明化学物是如何产生毒作用的，为建阐明化学物是如何产生毒作用的，为建 立敏感的预测试验，安全性评价，设计立敏感的预测试验，安全性评价，设计 和生产安全性的化学物及化学性疾病的和生产安全性的化学物及化学性疾病的 诊断和治疗提供依据诊断和治疗提供依据 7机制毒理学研究资料的用途机制毒理学研究资料的用途n n证实与人类直接相关的实验动物中所观证实与人类直接相关的实验动物中所观证实与人类直接相关的实验动物中所观证实与人类直接相关的实验动物中所观 察到的损察到的损察到的损察到的损害（如癌症、出生缺陷等）害（如癌症、出生缺陷等）害（如癌症、出生缺陷等）害（如癌症、出生缺陷等）n n验证与人类可能无关的发生于实验动物验证与人类可能无关的发生于实验动物验证与人类可能无关的发生于实验动物验证与人类可能无关的发生于实验动物 中的有害中的有害中的有害中的有害效应效应效应效应 (糖精钠糖精钠糖精钠糖精钠)n n设计和生产较为安全的化学物以及合理设计和生产较为安全的化学物以及合理设计和生产较为安全的化学物以及合理设计和生产较为安全的化学物以及合理 治疗化学治疗化学治疗化学治疗化学中毒和临床疾病中毒和临床疾病中毒和临床疾病中毒和临床疾病 (反应停反应停反应停反应停)n n进一步加深对相关基础学科的了解进一步加深对相关基础学科的了解进一步加深对相关基础学科的了解进一步加深对相关基础学科的了解(河豚毒素河豚毒素河豚毒素河豚毒素)8（3）管理毒理学）管理毒理学(Regulatory toxicology)n n根据描述和机制毒理学的研究资料进根据描述和机制毒理学的研究资料进 行科行科学决策，协助政府部门制定相关法学决策，协助政府部门制定相关法 规条例规条例和管理措施并付诸实施，以确保和管理措施并付诸实施，以确保 化学物、化学物、药品和食品等进入市场足够安药品和食品等进入市场足够安 全，达到保全，达到保护人民群众身心健康的目的护人民群众身心健康的目的9其他研究领域其他研究领域 n n法医毒理学（法医毒理学（forensic toxicology)n n临床毒理学临床毒理学(clinical toxicology)n n环境毒理学（环境毒理学（environmental toxicology)n n职业毒理学职业毒理学(occupational toxicology)10第二节第二节 毒理学的研究方法毒理学的研究方法11vv毒毒理理学学主主要要是是借借助助于于动动物物模模型型模模拟拟引引起起人人体体中中毒毒的的各各种种条条件件，观观察察实实验验动动物物的的毒毒性性反反应应，再再外外推推到到人人。由由于于动动物物，特特别别是是哺哺乳乳动动物物和和人人体体在在解解剖剖、生生理理和和生生化化代代谢谢过过程程方方面面有有很很多多相相似似之之处处，这这就就是是利利用用动动物物实验的结果可以外推到人的基础。实验的结果可以外推到人的基础。12毒理学研究方法毒理学研究方法整体动物试验整体动物试验 体外试验体外试验 人体观察人体观察 流行病学研究流行病学研究一般毒性一般毒性试验试验特殊毒性特殊毒性试验试验l急性 l亚急性 l亚慢性 l慢性l皮肤和眼刺激性 l致敏性等 l致突变 l致畸 l致癌 l发育与生殖毒性 l离体器官离体器官:心、肝、肺、肾、脑 l细胞细胞:原代细胞、细 胞株、细胞系l 细胞器细胞器:线粒体、微粒 体、胞核l临床毒理学临床毒理学研究研究:中毒事故的处理 或治疗 l志愿者研究志愿者研究:低浓度、短时间、可逆性 l描述流行描述流行病学研究病学研究:提出病因假说 l分析流行分析流行病学研究病学研究:验证病因假说,明确因果关系13第一节第一节 毒物、毒性和毒作用毒物、毒性和毒作用141.1.毒物及其分类毒物及其分类n n在一定条件下，以较小剂量进入机体就能在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久的病理改变，甚至危及生命的化时或永久的病理改变，甚至危及生命的化学物质成为学物质成为毒物（毒物（poisonpoison）。）。151.1.毒物及其分类毒物及其分类n n按毒物用途和分布范围分为：按毒物用途和分布范围分为：按毒物用途和分布范围分为：按毒物用途和分布范围分为：工业化学品工业化学品工业化学品工业化学品：如生产原料、辅料、中间体等；：如生产原料、辅料、中间体等；：如生产原料、辅料、中间体等；：如生产原料、辅料、中间体等；食品添加剂食品添加剂食品添加剂食品添加剂：如食用色素、香精、防腐剂等；：如食用色素、香精、防腐剂等；：如食用色素、香精、防腐剂等；：如食用色素、香精、防腐剂等；日常化学品日常化学品日常化学品日常化学品：化妆品、洗涤用品等；：化妆品、洗涤用品等；：化妆品、洗涤用品等；：化妆品、洗涤用品等；农用化学品农用化学品农用化学品农用化学品：如化肥、杀虫剂等；：如化肥、杀虫剂等；：如化肥、杀虫剂等；：如化肥、杀虫剂等；医用化学品医用化学品医用化学品医用化学品：如药物、消杀剂等；：如药物、消杀剂等；：如药物、消杀剂等；：如药物、消杀剂等；环境污染物环境污染物环境污染物环境污染物：如废水、废气、废渣中的各种学物质等；：如废水、废气、废渣中的各种学物质等；：如废水、废气、废渣中的各种学物质等；：如废水、废气、废渣中的各种学物质等；生物毒素生物毒素生物毒素生物毒素：如动物毒素、植物毒素等；：如动物毒素、植物毒素等；：如动物毒素、植物毒素等；：如动物毒素、植物毒素等；军事毒物军事毒物军事毒物军事毒物：如芥子气等战争毒素；：如芥子气等战争毒素；：如芥子气等战争毒素；：如芥子气等战争毒素；放射性物质放射性物质放射性物质放射性物质：如放射性核素、天然放射性元素等。：如放射性核素、天然放射性元素等。：如放射性核素、天然放射性元素等。：如放射性核素、天然放射性元素等。162.毒性及其分级毒性及其分级n n化学物质能够造成机体损害的能力，称为化学物质能够造成机体损害的能力，称为毒毒性性(toxicity)(toxicity)。毒性是物质内在的、不变的。毒性是物质内在的、不变的性质，取决于物质的化学结构。性质，取决于物质的化学结构。影响毒性的因素：影响毒性的因素：n 剂量；剂量；n 接触途径（经静脉、经口、经皮等）；接触途径（经静脉、经口、经皮等）；n 接触期限、接触速率和接触频率；接触期限、接触速率和接触频率；17接触期限接触期限接触期限接触期限急性毒性试验急性毒性试验急性毒性试验急性毒性试验 24242424小时内一次或多次染毒小时内一次或多次染毒小时内一次或多次染毒小时内一次或多次染毒亚急性毒性试验亚急性毒性试验亚急性毒性试验亚急性毒性试验 在在在在1 1 1 1个月或短于个月或短于个月或短于个月或短于1 1 1 1个月的重复染毒个月的重复染毒个月的重复染毒个月的重复染毒亚慢性毒性试验亚慢性毒性试验亚慢性毒性试验亚慢性毒性试验 在在在在1 1 1 1个月至个月至个月至个月至3 3 3 3个月的重复染毒个月的重复染毒个月的重复染毒个月的重复染毒慢性毒性试验慢性毒性试验慢性毒性试验慢性毒性试验 在在在在3 3 3 3个月以上的重复染毒个月以上的重复染毒个月以上的重复染毒个月以上的重复染毒 2.毒性及其分级毒性及其分级18n n选择毒性（选择毒性（selective toxicityselective toxicity）：）：指一指一种化学物质只对某种生物产生损害作用，种化学物质只对某种生物产生损害作用，而对其他种类生物无害；或只对机体内某而对其他种类生物无害；或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其他组织器官一组织器官发挥毒性，而对其他组织器官不具毒作用。不具毒作用。2.毒性及其分级毒性及其分级19化学物质出现选择毒性的原因可能在于：化学物质出现选择毒性的原因可能在于：n n物种和细胞学差异物种和细胞学差异n n不同生物或组织器官对化学物质生物转化过程不同生物或组织器官对化学物质生物转化过程的差异的差异n n不同组织器官对化学物质亲和力的差异不同组织器官对化学物质亲和力的差异n n不同组织器官对化学物质所致损害的修复能力不同组织器官对化学物质所致损害的修复能力的差异的差异n早在早在1908年就被合成年就被合成仅作为合成偶氮染料的中间体仅作为合成偶氮染料的中间体n体内外均有抑菌活性体内外均有抑菌活性例、磺胺类兽药p作用机制竞争性拮抗作用机制竞争性拮抗-由于由于结构极为相似结构极为相似n n分子大小分子大小n n电荷分布电荷分布H二氢叶酸L-谷氨酸二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶四氢叶酸二氢叶酸合成酶二氢喋啶焦磷酸酯二氢喋啶焦磷酸酯磺磺胺胺类类药药物物作作用用部部位位作用机制二氢喋啶对氨基苯甲酸233.毒作用及其分类毒作用及其分类n n化化学学物物质质的的毒毒作作用用（toxic toxic effecteffect）又又称称为为毒毒效效应应,是是化化学学物物质质对对机机体体所所致致的的不不良良或或有有害害的的生生物物学学改改变变，故故又又可可称称为为不不良良效效应应、损损伤伤作作用用或或损损害害作作用用，是是其其本本身身或或代代谢谢产产物物在在作作用用部部位位达达到到一一定定数数量量并并停停留留一一定定时时间间，与与组织大分子成分互相作用的结果。组织大分子成分互相作用的结果。243.毒作用及其分类毒作用及其分类毒性和毒效应的区别毒性和毒效应的区别:毒性是化学物固有的生物学性质，无法改变，毒性是化学物固有的生物学性质，无法改变，而毒效应是化学物毒性在某些条件下引起机而毒效应是化学物毒性在某些条件下引起机体健康有害作用的表现，改变条件就可能影体健康有害作用的表现，改变条件就可能影响毒效应。响毒效应。253.毒作用及其分类毒作用及其分类vv速发或迟发性作用：速发或迟发性作用：p 速发性毒作用速发性毒作用(immediate effect)(immediate effect)是指是指 某些外源化学物在一次接触后的短时间内所某些外源化学物在一次接触后的短时间内所引起的即刻毒性作用。引起的即刻毒性作用。p 迟发性毒作用迟发性毒作用(delayed effect)(delayed effect)是指在一是指在一次或多次接触某种外源化学物后，经一定时次或多次接触某种外源化学物后，经一定时间间隔才出现的毒性作用。间间隔才出现的毒性作用。263.毒作用及其分类毒作用及其分类vv局部与全身作用：局部与全身作用：p局部毒性作用局部毒性作用(local effect)(local effect)是指某些外源化是指某些外源化学物在机体接触部位直接造成的损害作用。学物在机体接触部位直接造成的损害作用。p全身毒性作用全身毒性作用(systemic effect)(systemic effect)是指外源化是指外源化学物被机体吸收并分布至靶器官或全身后所产学物被机体吸收并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用。生的损害作用。273.毒作用及其分类毒作用及其分类vv可逆与不可逆作用：可逆与不可逆作用：p可逆作用可逆作用(reversible effect)(reversible effect)是是指停止接触指停止接触外外源化学物后可逐渐消失的毒性作用。源化学物后可逐渐消失的毒性作用。p不可逆作用不可逆作用(irreversible effect)(irreversible effect)是指在停止是指在停止接触外源化学物后其毒性作用继续存在，甚至接触外源化学物后其毒性作用继续存在，甚至对机体造成的损害作用可进一步发展。对机体造成的损害作用可进一步发展。283.毒作用及其分类毒作用及其分类vv超（过）敏性反应：超（过）敏性反应：p 超（超（过）敏反应过）敏反应(hypersensitivity)(hypersensitivity)也称也称变态变态反应反应(a11ergic reaction)(a11ergic reaction)，是机体对外源化学，是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应。物产生的一种病理性免疫反应。p特异体质反应：特异体质反应：特异体质反应特异体质反应(idiosyncratic reaction)(idiosyncratic reaction)通常通常是指机体对外源化学物的一种是指机体对外源化学物的一种遗传性异常遗传性异常反应。反应。294.损害作用与非损害作用损害作用与非损害作用p外源化学物对机体的损害作用（外源化学物对机体的损害作用（adverse adverse effect)effect)是指影响机体行为的生物学改变，功是指影响机体行为的生物学改变，功能紊乱或病理损害，或者降低对外界环境应激能紊乱或病理损害，或者降低对外界环境应激的反应能力。的反应能力。304.损害作用与非损害作用损害作用与非损害作用n n损害作用损害作用(adverse effect)(adverse effect)的特点的特点：n机机体体的的正正常常形形态态学学、生生理理学学、生生长长发发育育过过程受到影响，寿命可能缩短。程受到影响，寿命可能缩短。n机体机体功能容量功能容量降低。降低。n机体对外加机体对外加应激应激的的代偿能力代偿能力降低。降低。n机机体体对对其其他他某某些些环环境境因因素素不不利利影影响响的的易易感感性增高性增高。314.损害作用与非损害作用损害作用与非损害作用n n非损害作用非损害作用非损害作用非损害作用(non-adverse effect)(non-adverse effect)(non-adverse effect)(non-adverse effect)的特点的特点的特点的特点：n不引起机体机能形态、生长发育和寿命的改变；不引起机体机能形态、生长发育和寿命的改变；不引起机体机能形态、生长发育和寿命的改变；不引起机体机能形态、生长发育和寿命的改变；n不引起机体功能容量的降低；不引起机体功能容量的降低；不引起机体功能容量的降低；不引起机体功能容量的降低；n不引起机体对额外应激状态代偿能力的损伤。不引起机体对额外应激状态代偿能力的损伤。不引起机体对额外应激状态代偿能力的损伤。不引起机体对额外应激状态代偿能力的损伤。n机机机机体体体体发发发发生生生生的的的的一一一一切切切切生生生生物物物物学学学学变变变变化化化化应应应应在在在在机机机机体体体体代代代代偿偿偿偿能能能能力力力力范范范范围围围围之之之之内内内内，当当当当机机机机体体体体停停停停止止止止接接接接触触触触该该该该种种种种外外外外源源源源化化化化学学学学物物物物后后后后，机机机机体体体体维维维维持持持持体体体体内内内内稳稳稳稳态态态态的的的的能能能能力力力力不不不不应应应应有有有有所所所所降降降降低低低低，机机机机体体体体对对对对其其其其他外界不利因素影响的易感性也不应增高。他外界不利因素影响的易感性也不应增高。他外界不利因素影响的易感性也不应增高。他外界不利因素影响的易感性也不应增高。324.损害作用与非损害作用损害作用与非损害作用n n损损害害作作用用与与非非损损害害作作用用都都属属于于外外源源化化学学物物在机体内引起的生物学作用。在机体内引起的生物学作用。n n非非损损害害作作用用与与损损害害作作用用具具有有相相对对性性和和发发展展性性。33 毒效应谱毒效应谱毒效应谱毒效应谱(spectrum of toxic effects)(spectrum of toxic effects)(spectrum of toxic effects)(spectrum of toxic effects)：指指指指机体接触外源化学物后，取决于外源化学物机体接触外源化学物后，取决于外源化学物机体接触外源化学物后，取决于外源化学物机体接触外源化学物后，取决于外源化学物 的性质和剂量，可引起多种变化的性质和剂量，可引起多种变化的性质和剂量，可引起多种变化的性质和剂量，可引起多种变化，可以表现为：可以表现为：可以表现为：可以表现为：机体对外源化学物的负荷增加机体对外源化学物的负荷增加机体对外源化学物的负荷增加机体对外源化学物的负荷增加意义不明的生理和生化改变意义不明的生理和生化改变意义不明的生理和生化改变意义不明的生理和生化改变亚临床改变亚临床改变亚临床改变亚临床改变临床中毒临床中毒临床中毒临床中毒甚至死亡甚至死亡甚至死亡甚至死亡5.毒效应谱毒效应谱34靶器官靶器官靶器官靶器官 (target organ)(target organ)：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官靶器官靶器官靶器官。许多化学物质有特定的靶器官，另有一些则作用于同一许多化学物质有特定的靶器官，另有一些则作用于同一许多化学物质有特定的靶器官，另有一些则作用于同一许多化学物质有特定的靶器官，另有一些则作用于同一个或同几个靶器官。个或同几个靶器官。个或同几个靶器官。个或同几个靶器官。在同一靶器官产生相同毒效应的化学物质，其作用机制在同一靶器官产生相同毒效应的化学物质，其作用机制在同一靶器官产生相同毒效应的化学物质，其作用机制在同一靶器官产生相同毒效应的化学物质，其作用机制可能不同。可能不同。可能不同。可能不同。某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多种原因。某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多种原因。某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多种原因。某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多种原因。6.靶器官靶器官35生物学标志生物学标志(biomarker(biomarker，biological biological marker)marker)指针对通过生物学屏障进入组织指针对通过生物学屏障进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标。果的测定指标。可分为可分为接触生物学标志、效应生物学标志接触生物学标志、效应生物学标志和易感性生物学标志和易感性生物学标志三类。三类。7.生物学标志生物学标志36v接触生物学标志接触生物学标志接触生物学标志接触生物学标志(biomarker of exposure)(biomarker of exposure)(biomarker of exposure)(biomarker of exposure)u是对各种组织、体液或排泄物中存在的化学物质及其代是对各种组织、体液或排泄物中存在的化学物质及其代是对各种组织、体液或排泄物中存在的化学物质及其代是对各种组织、体液或排泄物中存在的化学物质及其代谢产物，或它们与内源性物质作用的反应产物的测定值，谢产物，或它们与内源性物质作用的反应产物的测定值，谢产物，或它们与内源性物质作用的反应产物的测定值，谢产物，或它们与内源性物质作用的反应产物的测定值，可提供有关化学物质暴露的信息。可提供有关化学物质暴露的信息。可提供有关化学物质暴露的信息。可提供有关化学物质暴露的信息。u体内剂量标志体内剂量标志体内剂量标志体内剂量标志可以反映机体中可以反映机体中可以反映机体中可以反映机体中特定化学物质及其代谢物特定化学物质及其代谢物特定化学物质及其代谢物特定化学物质及其代谢物的含量，即内剂量或靶剂量。的含量，即内剂量或靶剂量。的含量，即内剂量或靶剂量。的含量，即内剂量或靶剂量。u生物效应剂量标志生物效应剂量标志生物效应剂量标志生物效应剂量标志可以反映化学物质及其代谢产物与某可以反映化学物质及其代谢产物与某可以反映化学物质及其代谢产物与某可以反映化学物质及其代谢产物与某些组织细胞或靶分子相互作用所形成的些组织细胞或靶分子相互作用所形成的些组织细胞或靶分子相互作用所形成的些组织细胞或靶分子相互作用所形成的反应产物反应产物反应产物反应产物含量。含量。含量。含量。7.生物学标志生物学标志37v效应生物学标志效应生物学标志(biomarker of effect)(biomarker of effect)u指机体中可测出的生化、生理、行为等方面的异常或指机体中可测出的生化、生理、行为等方面的异常或指机体中可测出的生化、生理、行为等方面的异常或指机体中可测出的生化、生理、行为等方面的异常或病理组织学方面的改变，可反映与病理组织学方面的改变，可反映与病理组织学方面的改变，可反映与病理组织学方面的改变，可反映与不同靶剂量不同靶剂量不同靶剂量不同靶剂量的外源的外源的外源的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。u包括反映早期生物效应包括反映早期生物效应包括反映早期生物效应包括反映早期生物效应(early biological effect)(early biological effect)(early biological effect)(early biological effect)、结构和或功能改变结构和或功能改变结构和或功能改变结构和或功能改变(altered structure(altered structure(altered structure(altered structurefunction)function)function)function)、及疾病、及疾病、及疾病、及疾病(disease)(disease)(disease)(disease)三类标志物。三类标志物。三类标志物。三类标志物。7.生物学标志生物学标志38u易感性生物学标志易感性生物学标志(biomarker of(biomarker of susceptibility)susceptibility)u是关于是关于个体个体对外源化学物的生物易感性的指标，对外源化学物的生物易感性的指标，即反映机体先天具有或后天获得的对接触外源性即反映机体先天具有或后天获得的对接触外源性物质产生反应能力的指标。物质产生反应能力的指标。u易感性生物学标志可用以筛检易感人群，保护易感性生物学标志可用以筛检易感人群，保护高高危人群危人群。7.生物学标志生物学标志39保护了高危人群保护了高危人群就保护了整个人群就保护了整个人群p高危险人群高危险人群:易受环境因素损害的那部分易感人群称易受环境因素损害的那部分易感人群称为高危险人群（为高危险人群（high risk group),在同一污染环境中，在同一污染环境中，高危险人群比正常人出现健康危害早而且程度也严重。高危险人群比正常人出现健康危害早而且程度也严重。p构成这种易感性的生物学基础：构成这种易感性的生物学基础：年龄，性别，遗传因素，营养及膳食情况，疾病状况，年龄，性别，遗传因素，营养及膳食情况，疾病状况，其它其它407.生物学标志生物学标志接触标志接触标志效应标志效应标志暴露暴露吸收剂量吸收剂量靶剂量靶剂量生物学效应生物学效应健康效应健康效应易感性标志易感性标志图图2-2 从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系41第二节第二节 剂量、剂量量反应关剂量、剂量量反应关系和剂量质反应关系系和剂量质反应关系421 1、可指机体接触化学物质的量或在试验中给予机、可指机体接触化学物质的量或在试验中给予机体受试物的量（外剂量），体受试物的量（外剂量），2 2、可指化学物质被吸收入血的量（内剂量）或到、可指化学物质被吸收入血的量（内剂量）或到达靶器官并与其相互作用的量（靶剂量、生物有达靶器官并与其相互作用的量（靶剂量、生物有效剂量）。效剂量）。1.剂量（剂量（dose）：）：43反应（反应（responseresponse）指化学物质与机体接触后引起的生物学改指化学物质与机体接触后引起的生物学改变。变。uu量反应量反应uu质反应质反应2.2.量反应与质反应量反应与质反应442.2.量反应与质反应量反应与质反应vv量反应量反应量反应量反应(graded response)(graded response)(graded response)(graded response)通常与表示化学物质在通常与表示化学物质在通常与表示化学物质在通常与表示化学物质在个个体中体中引起的毒效应强度的变化。属于计量资料，有引起的毒效应强度的变化。属于计量资料，有引起的毒效应强度的变化。属于计量资料，有引起的毒效应强度的变化。属于计量资料，有强度和性质的差别，可以某种测量数值表示。这类效强度和性质的差别，可以某种测量数值表示。这类效强度和性质的差别，可以某种测量数值表示。这类效强度和性质的差别，可以某种测量数值表示。这类效应称为量反应。应称为量反应。应称为量反应。应称为量反应。vv质反应质反应质反应质反应 (quantal response)(quantal response)(quantal response)(quantal response)用于表示化学物质在用于表示化学物质在用于表示化学物质在用于表示化学物质在群群体中体中引起的某种毒效应的发生比例。属于计数资料，引起的某种毒效应的发生比例。属于计数资料，引起的某种毒效应的发生比例。属于计数资料，引起的某种毒效应的发生比例。属于计数资料，没有强度的差别，不能以具体的数值表示。没有强度的差别，不能以具体的数值表示。没有强度的差别，不能以具体的数值表示。没有强度的差别，不能以具体的数值表示。453.3.剂量剂量-量反应关系和量反应关系和剂量剂量-质反应关系质反应关系n剂量量反应关系（剂量量反应关系（剂量量反应关系（剂量量反应关系（graded dose-response graded dose-response relationshiprelationship）表示化学物质的剂量与表示化学物质的剂量与表示化学物质的剂量与表示化学物质的剂量与个体中个体中发生的量反应强度之间发生的量反应强度之间发生的量反应强度之间发生的量反应强度之间的关系。的关系。的关系。的关系。n剂量质反应关系（剂量质反应关系（剂量质反应关系（剂量质反应关系（quantal dose-response quantal dose-response relationshiprelationship）表示化学物质的剂量与某一表示化学物质的剂量与某一表示化学物质的剂量与某一表示化学物质的剂量与某一群体中群体中质反应发生率之间质反应发生率之间质反应发生率之间质反应发生率之间的关系。的关系。的关系。的关系。463.3.剂量剂量-量反应关系和量反应关系和剂量剂量-质反应关系质反应关系n n剂量量反应关系和剂量质反应关系统剂量量反应关系和剂量质反应关系统称为剂量反应关系。称为剂量反应关系。n n剂量反应关系的存在被视为受试物与机剂量反应关系的存在被视为受试物与机体损伤之间存在因果关系的证据。体损伤之间存在因果关系的证据。47剂量剂量反应关系可以用曲线表示，即以表反应关系可以用曲线表示，即以表示示量反应强度的计量单位或表示质反应的量反应强度的计量单位或表示质反应的百分率为纵坐标百分率为纵坐标、以剂量为横坐标以剂量为横坐标绘制散绘制散点图，可得到一条曲线。点图，可得到一条曲线。4.剂量剂量-反应曲线反应曲线484.剂量剂量-反应曲线反应曲线 对称对称S形曲线形曲线S形曲线形曲线 非对称非对称S形曲线形曲线直线直线抛物线抛物线 49(1)1)1)1)S S S S形曲线形曲线形曲线形曲线 是典型剂量反应曲线，多见于是典型剂量反应曲线，多见于是典型剂量反应曲线，多见于是典型剂量反应曲线，多见于剂量剂量剂量剂量质质质质反应反应反应反应关系中：关系中：关系中：关系中：对称对称S S形曲线形曲线：当群体中：当群体中的全部个体对某一化学的全部个体对某一化学物质的敏感性差异呈物质的敏感性差异呈正正态分布态分布时，剂量与反应时，剂量与反应率之间的关系表现为对率之间的关系表现为对称称S S形曲线。形曲线。50非对称非对称S S形曲线形曲线：与对称：与对称S S形曲线比较，该曲形曲线比较，该曲线在靠近横坐标左侧的一端曲线由平缓转为线在靠近横坐标左侧的一端曲线由平缓转为陡峭的距离较短，而靠近右侧的一端曲线则陡峭的距离较短，而靠近右侧的一端曲线则伸展较长。它表示随着剂量增加，反应率的伸展较长。它表示随着剂量增加，反应率的变化呈变化呈偏态分布偏态分布。51常用引起常用引起5050反应率的反应率的剂量来表示化学物质的剂量来表示化学物质的毒性大小。毒性大小。如半数致死剂量、如半数致死剂量、半数中毒剂量、半数效半数中毒剂量、半数效应剂量等。应剂量等。52(2)2)直线直线 化学物质剂量的变化与反应的改变成正比。化学物质剂量的变化与反应的改变成正比。(3)(3)抛物线抛物线 为一条先陡峭后平缓的曲线，类似于数学中为一条先陡峭后平缓的曲线，类似于数学中的对数曲线，又称为对数曲线型。这种曲线只需的对数曲线，又称为对数曲线型。这种曲线只需将剂量换算为对数将剂量换算为对数即可转变为一条直线。可见于即可转变为一条直线。可见于剂量剂量量反应关系中量反应关系中。5354第三节第三节外源化学物在体内的外源化学物在体内的生物转运和生物转化生物转运和生物转化55一、一、ADME过程过程n n吸收吸收(A Absorption)bsorption)n n分布分布(D Distribution)istribution)n n代谢代谢(M Metabolism)etabolism)n n排泄排泄(E Excretion)xcretion)n n生物转运生物转运-吸收、分吸收、分布与排泄布与排泄 n n生物转化生物转化代谢变化代谢变化n n消除消除代谢、排泄代谢、排泄56（）化学毒物的固有毒性和接触量（）化学毒物的固有毒性和接触量 （）化学毒物或其活性代谢物在靶（）化学毒物或其活性代谢物在靶器管内的浓度和持续时间器管内的浓度和持续时间二、影响化学毒物对机体的毒性作用因素57三、研究三、研究ADME过程的意义过程的意义 n n了解毒物在体内的过程了解毒物在体内的过程 n n 为中毒机理研究提供线索为中毒机理研究提供线索n n为急救和治疗措施提供参考为急救和治疗措施提供参考 n n提供接触生物学标志和中毒诊断指标提供接触生物学标志和中毒诊断指标 58n n 吸收（吸收（absorptionabsorption）：外源化学物从机体：外源化学物从机体的接触部位透过生物膜屏障进入血液的过程。的接触部位透过生物膜屏障进入血液的过程。n n主要途径：主要途径：呼吸道呼吸道 胃肠道胃肠道皮皮 肤肤 59肝脏的首过消除（first pass elimination）：经胃肠道吸收的外源化学物通过门静脉系统首先到达肝脏，进行生物转化后，再进入体循环。60一、外源化学物分布的毒理学意义一、外源化学物分布的毒理学意义 n n分布（分布（distributiondistribution）:是指外源化学物吸收是指外源化学物吸收后，随血液或淋巴液分散到全身组织细胞的过后，随血液或淋巴液分散到全身组织细胞的过程程 分布的影响因素：分布的影响因素：1 1、器官或组织的血流量；、器官或组织的血流量；2 2、对外源化学物的亲和力、对外源化学物的亲和力。61二、毒物在组织中的蓄积二、毒物在组织中的蓄积n n蓄积（蓄积（蓄积（蓄积（accumulationaccumulationaccumulationaccumulation）：外源化学物以相对较高的：外源化学物以相对较高的：外源化学物以相对较高的：外源化学物以相对较高的浓度富集于某些组织器官的现象浓度富集于某些组织器官的现象浓度富集于某些组织器官的现象浓度富集于某些组织器官的现象,毒物蓄积的部位称毒物蓄积的部位称毒物蓄积的部位称毒物蓄积的部位称为贮存库。为贮存库。为贮存库。为贮存库。(1)(1)(1)(1)物质蓄积物质蓄积物质蓄积物质蓄积(2)(2)(2)(2)功能蓄积功能蓄积功能蓄积功能蓄积 n n体内的主要储存库体内的主要储存库体内的主要储存库体内的主要储存库:(1)(1)(1)(1)血浆蛋白储存库；血浆蛋白储存库；血浆蛋白储存库；血浆蛋白储存库；(2)(2)(2)(2)肝、肾贮存库；肝、肾贮存库；肝、肾贮存库；肝、肾贮存库；(3)(3)(3)(3)脂肪组织贮存库脂肪组织贮存库脂肪组织贮存库脂肪组织贮存库(4)(4)(4)(4)骨骼组织贮存库骨骼组织贮存库骨骼组织贮存库骨骼组织贮存库62化学毒物在体内的贮存具有双重意义化学毒物在体内的贮存具有双重意义n n对急性中毒具有保护作用，可减少在靶器对急性中毒具有保护作用，可减少在靶器 官中的化学毒物的量官中的化学毒物的量 n n可能成为一种游离型化学毒物的来源，具可能成为一种游离型化学毒物的来源，具 有潜在的危害有潜在的危害63排泄途径尿液粪便肺脏汗腺乳汁排泄（排泄（excretion):excretion):是外源化学物经