第二十八章-胰岛素与降糖药.ppt

第二十八章第二十八章胰岛素与降血糖药胰岛素与降血糖药第一页，共三十二页。糖尿病（糖尿病（diabetes)diabetes)n n是由遗传因素、免疫是由遗传因素、免疫是由遗传因素、免疫是由遗传因素、免疫(miny)(miny)(miny)(miny)功能紊乱、微生物感染及其毒素、功能紊乱、微生物感染及其毒素、功能紊乱、微生物感染及其毒素、功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各种致病因子作用于机体导致胰自由基毒素、精神因素等等各种致病因子作用于机体导致胰自由基毒素、精神因素等等各种致病因子作用于机体导致胰自由基毒素、精神因素等等各种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗岛功能减退、胰岛素抵抗岛功能减退、胰岛素抵抗岛功能减退、胰岛素抵抗(Insulin Resistance(Insulin Resistance(Insulin Resistance(Insulin Resistance，IR)IR)IR)IR)等而引等而引等而引等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征。征。征。征。n n分类分类分类分类n n型型(insulin-dependent diabetesmellitus,IDDM)(insulin-dependent diabetesmellitus,IDDM)自身免疫性疾病自身免疫性疾病 细胞破坏，胰岛素分泌绝对细胞破坏，胰岛素分泌绝对缺乏缺乏n n型型(non-insulin-dependent diabetes(non-insulin-dependent diabetes mellitus,NIDDM)mellitus,NIDDM)细胞功能低下，胰岛素相对缺乏细胞功能低下，胰岛素相对缺乏第二页，共三十二页。症状症状(zhngzhung)(zhngzhung)(zhngzhung)(zhngzhung)n n糖尿病典型的症状是糖尿病典型的症状是糖尿病典型的症状是糖尿病典型的症状是“三多一少三多一少三多一少三多一少”，即多饮、多尿、多食及消瘦。然，即多饮、多尿、多食及消瘦。然，即多饮、多尿、多食及消瘦。然，即多饮、多尿、多食及消瘦。然而，由于病情轻重或发病方式的不同，并不是每个病人都具有这些症状。而，由于病情轻重或发病方式的不同，并不是每个病人都具有这些症状。而，由于病情轻重或发病方式的不同，并不是每个病人都具有这些症状。而，由于病情轻重或发病方式的不同，并不是每个病人都具有这些症状。n n糖尿病可导致感染、心脏病变、脑血管病变、肾功能衰竭、双糖尿病可导致感染、心脏病变、脑血管病变、肾功能衰竭、双糖尿病可导致感染、心脏病变、脑血管病变、肾功能衰竭、双糖尿病可导致感染、心脏病变、脑血管病变、肾功能衰竭、双目失明、下肢坏疽等而成为致死致残的主要原因。目失明、下肢坏疽等而成为致死致残的主要原因。目失明、下肢坏疽等而成为致死致残的主要原因。目失明、下肢坏疽等而成为致死致残的主要原因。糖尿病高糖尿病高糖尿病高糖尿病高渗综合症是糖尿病的严重急性并发症，初始阶段可表现为多尿、渗综合症是糖尿病的严重急性并发症，初始阶段可表现为多尿、渗综合症是糖尿病的严重急性并发症，初始阶段可表现为多尿、渗综合症是糖尿病的严重急性并发症，初始阶段可表现为多尿、多饮、倦怠乏力、反应迟钝等，随着机体失水量的增加病情急多饮、倦怠乏力、反应迟钝等，随着机体失水量的增加病情急多饮、倦怠乏力、反应迟钝等，随着机体失水量的增加病情急多饮、倦怠乏力、反应迟钝等，随着机体失水量的增加病情急剧发展，出现嗜睡、定向障碍、癫痫样抽搐，偏瘫剧发展，出现嗜睡、定向障碍、癫痫样抽搐，偏瘫剧发展，出现嗜睡、定向障碍、癫痫样抽搐，偏瘫剧发展，出现嗜睡、定向障碍、癫痫样抽搐，偏瘫(pintn)(pintn)(pintn)(pintn)等类等类等类等类似脑卒中的症状，甚至昏迷。似脑卒中的症状，甚至昏迷。似脑卒中的症状，甚至昏迷。似脑卒中的症状，甚至昏迷。第三页，共三十二页。糖尿病的诊断糖尿病的诊断(zhndun)(zhndun)(zhndun)(zhndun)n n糖尿病的诊断依据是血糖和临床症状。以下诊断标准为中国糖尿病的诊断依据是血糖和临床症状。以下诊断标准为中国糖尿病的诊断依据是血糖和临床症状。以下诊断标准为中国糖尿病的诊断依据是血糖和临床症状。以下诊断标准为中国2 2 2 2型型型型糖尿病防治指南糖尿病防治指南糖尿病防治指南糖尿病防治指南2007200720072007版所推荐。版所推荐。版所推荐。版所推荐。n n糖化血红蛋白糖化血红蛋白糖化血红蛋白糖化血红蛋白(xuhng dnbi)(xuhng dnbi)(xuhng dnbi)(xuhng dnbi)：小于：小于：小于：小于6.0mmol/l6.0mmol/l6.0mmol/l6.0mmol/l（检查近三个月的血糖变化（检查近三个月的血糖变化（检查近三个月的血糖变化（检查近三个月的血糖变化总体情况）总体情况）总体情况）总体情况）第四页，共三十二页。n n确诊确诊确诊确诊(quzhn)(quzhn)(quzhn)(quzhn)为糖尿病：为糖尿病：为糖尿病：为糖尿病：n n1 1 1 1、具有典型症状，空腹血糖、具有典型症状，空腹血糖、具有典型症状，空腹血糖、具有典型症状，空腹血糖7.0 mmol/l7.0 mmol/l7.0 mmol/l7.0 mmol/l或餐后血糖或餐后血糖或餐后血糖或餐后血糖11.1 mmol/l11.1 mmol/l11.1 mmol/l11.1 mmol/l。n n2 2 2 2、没有典型症状，仅空腹血糖、没有典型症状，仅空腹血糖、没有典型症状，仅空腹血糖、没有典型症状，仅空腹血糖7.0 mmol/l7.0 mmol/l7.0 mmol/l7.0 mmol/l或餐后血糖或餐后血糖或餐后血糖或餐后血糖11.1 11.1 11.1 11.1 mmol/lmmol/lmmol/lmmol/l应再重复一次，仍达以上值者，可以确诊为糖尿病。应再重复一次，仍达以上值者，可以确诊为糖尿病。应再重复一次，仍达以上值者，可以确诊为糖尿病。应再重复一次，仍达以上值者，可以确诊为糖尿病。n n3 3 3 3、没有典型症状，仅空腹血糖、没有典型症状，仅空腹血糖、没有典型症状，仅空腹血糖、没有典型症状，仅空腹血糖7.0 mmol/l7.0 mmol/l7.0 mmol/l7.0 mmol/l或餐后血糖或餐后血糖或餐后血糖或餐后血糖11.1 11.1 11.1 11.1 mmol/lmmol/lmmol/lmmol/l糖耐量实验糖耐量实验糖耐量实验糖耐量实验2 2 2 2小时血糖小时血糖小时血糖小时血糖11.1mmol/l11.1mmol/l11.1mmol/l11.1mmol/l者可以确诊为糖尿病。者可以确诊为糖尿病。者可以确诊为糖尿病。者可以确诊为糖尿病。第五页，共三十二页。糖尿病治疗方法糖尿病治疗方法(fngf)(fngf)(fngf)(fngf)及展望及展望n 型糖尿病型糖尿病型糖尿病型糖尿病n n普通胰岛素替代疗法普通胰岛素替代疗法普通胰岛素替代疗法普通胰岛素替代疗法(猪、牛胰猪、牛胰猪、牛胰猪、牛胰岛素注射岛素注射岛素注射岛素注射)n n普通胰岛素结构普通胰岛素结构普通胰岛素结构普通胰岛素结构(jigu)(jigu)(jigu)(jigu)改造改造改造改造(猪猪猪猪胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素链第链第链第链第30303030位的丙氨酸位的丙氨酸位的丙氨酸位的丙氨酸用苏氨酸代替用苏氨酸代替用苏氨酸代替用苏氨酸代替)n nDNADNADNADNA重组重组重组重组(zhn z)(zhn z)(zhn z)(zhn z)技术利用大肠杆菌合成胰岛素技术利用大肠杆菌合成胰岛素技术利用大肠杆菌合成胰岛素技术利用大肠杆菌合成胰岛素n n胰岛素基因工程细胞替代治疗，重建患者的胰岛素分泌胰岛素基因工程细胞替代治疗，重建患者的胰岛素分泌胰岛素基因工程细胞替代治疗，重建患者的胰岛素分泌胰岛素基因工程细胞替代治疗，重建患者的胰岛素分泌功能功能功能功能(异种胰岛细胞、异种胰岛细胞、异种胰岛细胞、异种胰岛细胞、细胞系、非胰岛细胞等细胞系、非胰岛细胞等细胞系、非胰岛细胞等细胞系、非胰岛细胞等)第六页，共三十二页。n n型糖尿病型糖尿病n n控制饮食控制饮食n n药物药物(yow)(yow)(yow)(yow)治疗治疗 磺酰脲类磺酰脲类 双胍类双胍类 -葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂（罗格列酮、吡格列酮）胰岛素增敏剂（罗格列酮、吡格列酮）餐时血糖调节剂（瑞格列奈）餐时血糖调节剂（瑞格列奈）n n胰岛素治疗胰岛素治疗第七页，共三十二页。第一节第一节 胰岛素胰岛素第八页，共三十二页。第九页，共三十二页。n n胰岛素的结构胰岛素的结构(jigu)(jigu)n n分子量为分子量为56kD56kD的的酸性蛋白质酸性蛋白质n n由两条多肽链以二硫键共价相连由两条多肽链以二硫键共价相连n nA A链有链有2121个氨基酸残基个氨基酸残基n nB B链有链有3030个氨基酸残基。个氨基酸残基。第十页，共三十二页。体内体内(t ni)(t ni)过程过程n n口服无效口服无效口服无效口服无效,被消化酶破坏被消化酶破坏被消化酶破坏被消化酶破坏,必须注射必须注射必须注射必须注射(zhsh)(zhsh)(zhsh)(zhsh)给药给药给药给药n n代谢快代谢快代谢快代谢快,t1/2,t1/2,t1/2,t1/2仅仅仅仅5-65-65-65-6分钟分钟分钟分钟,但可维持数小时但可维持数小时但可维持数小时但可维持数小时n n主要在肝、肾灭活主要在肝、肾灭活主要在肝、肾灭活主要在肝、肾灭活n n经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键,再由蛋白水解酶水解成短肽再由蛋白水解酶水解成短肽再由蛋白水解酶水解成短肽再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸或氨基酸或氨基酸或氨基酸,或被肾胰岛素酶直接水解或被肾胰岛素酶直接水解或被肾胰岛素酶直接水解或被肾胰岛素酶直接水解n n延长胰岛素作用时间延长胰岛素作用时间延长胰岛素作用时间延长胰岛素作用时间,制成中、长效制剂制成中、长效制剂制成中、长效制剂制成中、长效制剂n n用碱性蛋白质与之结合用碱性蛋白质与之结合用碱性蛋白质与之结合用碱性蛋白质与之结合;加入微量锌使制剂稳定加入微量锌使制剂稳定加入微量锌使制剂稳定加入微量锌使制剂稳定n n中、长效制剂均为混悬剂中、长效制剂均为混悬剂中、长效制剂均为混悬剂中、长效制剂均为混悬剂,不可静脉注射不可静脉注射不可静脉注射不可静脉注射第十一页，共三十二页。胰岛素制剂胰岛素制剂(zhj)(zhj)特点特点第十二页，共三十二页。n n主要靶器官是肝脏，骨骼肌和脂肪等。主要靶器官是肝脏，骨骼肌和脂肪等。主要靶器官是肝脏，骨骼肌和脂肪等。主要靶器官是肝脏，骨骼肌和脂肪等。n n糖代谢：降低血糖。增加葡萄糖转运，加速氧化和酵糖代谢：降低血糖。增加葡萄糖转运，加速氧化和酵糖代谢：降低血糖。增加葡萄糖转运，加速氧化和酵糖代谢：降低血糖。增加葡萄糖转运，加速氧化和酵解，促进糖原合成贮存，促进转变为脂肪和氨基酸，解，促进糖原合成贮存，促进转变为脂肪和氨基酸，解，促进糖原合成贮存，促进转变为脂肪和氨基酸，解，促进糖原合成贮存，促进转变为脂肪和氨基酸，抑制糖原分解和异生。抑制糖原分解和异生。抑制糖原分解和异生。抑制糖原分解和异生。n n脂肪代谢：合成增加，分解减少。减少游离脂肪酸和酮体。脂肪代谢：合成增加，分解减少。减少游离脂肪酸和酮体。脂肪代谢：合成增加，分解减少。减少游离脂肪酸和酮体。脂肪代谢：合成增加，分解减少。减少游离脂肪酸和酮体。n n蛋白质代谢：合成增加，分解减少。蛋白质代谢：合成增加，分解减少。蛋白质代谢：合成增加，分解减少。蛋白质代谢：合成增加，分解减少。n n钾离子钾离子钾离子钾离子(lz)(lz)(lz)(lz)转运：促进葡萄糖细胞内转运，伴随转运：促进葡萄糖细胞内转运，伴随转运：促进葡萄糖细胞内转运，伴随转运：促进葡萄糖细胞内转运，伴随K K K K+内流增内流增内流增内流增加，胞内加，胞内加，胞内加，胞内K K K K+浓度增加。浓度增加。浓度增加。浓度增加。n n促细胞生长促细胞生长促细胞生长促细胞生长对物质代谢过程具有广泛对物质代谢过程具有广泛(gungfn)(gungfn)的影响的影响第十三页，共三十二页。作用作用(zuyng)(zuyng)机制机制n n 胰岛素受体为一糖蛋白、大分子复合物胰岛素受体为一糖蛋白、大分子复合物胰岛素受体为一糖蛋白、大分子复合物胰岛素受体为一糖蛋白、大分子复合物n n两个两个两个两个13kD13kD13kD13kD的的的的-亚单位亚单位亚单位亚单位n n两个两个两个两个90kD90kD90kD90kD的的的的-亚单位亚单位亚单位亚单位n n-亚单位在胞外亚单位在胞外亚单位在胞外亚单位在胞外,含胰岛素结合部位含胰岛素结合部位含胰岛素结合部位含胰岛素结合部位n n-亚单位为跨膜蛋白亚单位为跨膜蛋白亚单位为跨膜蛋白亚单位为跨膜蛋白,其胞内部分含其胞内部分含其胞内部分含其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶。酪氨酸蛋白激酶。酪氨酸蛋白激酶。酪氨酸蛋白激酶。n n1 1 1 1、激活酪氨酸蛋白、激活酪氨酸蛋白、激活酪氨酸蛋白、激活酪氨酸蛋白(dnbi)(dnbi)(dnbi)(dnbi)激酶：受体上含有酪氨酸蛋激酶：受体上含有酪氨酸蛋激酶：受体上含有酪氨酸蛋激酶：受体上含有酪氨酸蛋白白白白(dnbi)(dnbi)(dnbi)(dnbi)激酶，催化受体蛋白激酶，催化受体蛋白激酶，催化受体蛋白激酶，催化受体蛋白(dnbi)(dnbi)(dnbi)(dnbi)本身及胞内其它本身及胞内其它本身及胞内其它本身及胞内其它蛋白蛋白蛋白蛋白(dnbi)(dnbi)(dnbi)(dnbi)的酪氨酸残基磷酸化，因而启动了磷酸化的酪氨酸残基磷酸化，因而启动了磷酸化的酪氨酸残基磷酸化，因而启动了磷酸化的酪氨酸残基磷酸化，因而启动了磷酸化的连锁反应，激活了多种酶活性；的连锁反应，激活了多种酶活性；的连锁反应，激活了多种酶活性；的连锁反应，激活了多种酶活性；n n2 2 2 2、葡萄糖载体蛋白和其它蛋白质被磷酸化后，从胞内移、葡萄糖载体蛋白和其它蛋白质被磷酸化后，从胞内移、葡萄糖载体蛋白和其它蛋白质被磷酸化后，从胞内移、葡萄糖载体蛋白和其它蛋白质被磷酸化后，从胞内移向胞膜，从而加速葡萄糖的转运。向胞膜，从而加速葡萄糖的转运。向胞膜，从而加速葡萄糖的转运。向胞膜，从而加速葡萄糖的转运。受体机制受体机制受体机制受体机制(jzh)(jzh)磷酸化连锁反应磷酸化连锁反应磷酸化连锁反应磷酸化连锁反应第十四页，共三十二页。临床临床(ln chun)(ln chun)应用应用n n重症糖尿病重症糖尿病(IDDM,(IDDM,型）型）n n非胰岛素依赖型糖尿病，饮食非胰岛素依赖型糖尿病，饮食,口服降糖口服降糖药无效药无效n n糖尿病发生各种急性或严重糖尿病发生各种急性或严重(ynzhng)(ynzhng)(ynzhng)(ynzhng)并发症并发症（酮症酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷（酮症酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷等）等）n n糖尿病伴有合并症糖尿病伴有合并症n n重度感染重度感染n n消耗性疾病消耗性疾病n n高热、妊娠、创伤高热、妊娠、创伤第十五页，共三十二页。其它其它(qt)(qt)n n纠正纠正纠正纠正(jizhng)(jizhng)(jizhng)(jizhng)胞内低钾：胰岛素与葡萄糖同用可促进钾从细胞内低钾：胰岛素与葡萄糖同用可促进钾从细胞内低钾：胰岛素与葡萄糖同用可促进钾从细胞内低钾：胰岛素与葡萄糖同用可促进钾从细胞外液进入细胞内。与氯化钾组成胞外液进入细胞内。与氯化钾组成胞外液进入细胞内。与氯化钾组成胞外液进入细胞内。与氯化钾组成GIKGIKGIKGIK合剂，可纠正合剂，可纠正合剂，可纠正合剂，可纠正(jizhng)(jizhng)(jizhng)(jizhng)细胞内缺钾，并可提供能量，减少缺血心肌中的游离脂肪细胞内缺钾，并可提供能量，减少缺血心肌中的游离脂肪细胞内缺钾，并可提供能量，减少缺血心肌中的游离脂肪细胞内缺钾，并可提供能量，减少缺血心肌中的游离脂肪酸。用于防治心肌梗塞等所致心律失常。酸。用于防治心肌梗塞等所致心律失常。酸。用于防治心肌梗塞等所致心律失常。酸。用于防治心肌梗塞等所致心律失常。n n高钾血症高钾血症高钾血症高钾血症:胰岛素、葡萄糖胰岛素、葡萄糖胰岛素、葡萄糖胰岛素、葡萄糖n n能量合剂能量合剂能量合剂能量合剂:含辅酶含辅酶含辅酶含辅酶A A A A、三磷酸腺苷、三磷酸腺苷、三磷酸腺苷、三磷酸腺苷(ATP)(ATP)(ATP)(ATP)及胰岛素，这三种成分都及胰岛素，这三种成分都及胰岛素，这三种成分都及胰岛素，这三种成分都能提供能量，促进糖代谢，有助于病变器官功能的改善。临床可能提供能量，促进糖代谢，有助于病变器官功能的改善。临床可能提供能量，促进糖代谢，有助于病变器官功能的改善。临床可能提供能量，促进糖代谢，有助于病变器官功能的改善。临床可用于肾炎、肝炎、肝硬化及心衰等。用于肾炎、肝炎、肝硬化及心衰等。用于肾炎、肝炎、肝硬化及心衰等。用于肾炎、肝炎、肝硬化及心衰等。第十六页，共三十二页。五五.不良反应不良反应n n 过敏反应：异种蛋白进入人体所致过敏反应：异种蛋白进入人体所致过敏反应：异种蛋白进入人体所致过敏反应：异种蛋白进入人体所致n n 局部反应局部反应局部反应局部反应(fnyng)(fnyng)(fnyng)(fnyng)：皮下硬结，脂肪萎缩，变换注射部位：皮下硬结，脂肪萎缩，变换注射部位：皮下硬结，脂肪萎缩，变换注射部位：皮下硬结，脂肪萎缩，变换注射部位n n 胰岛素耐受性：急性、慢性胰岛素耐受性：急性、慢性胰岛素耐受性：急性、慢性胰岛素耐受性：急性、慢性n n 低血糖反应：低血糖反应：低血糖反应：低血糖反应：n n血糖血糖血糖血糖 3.5mmol/L 3.5mmol/L 3.5mmol/L 3.5mmol/L，虚弱，出汗，虚弱，出汗，虚弱，出汗，虚弱，出汗，心悸，头痛，烦躁心悸，头痛，烦躁心悸，头痛，烦躁心悸，头痛，烦躁(fnzo)(fnzo)(fnzo)(fnzo)n n及早发现，及早发现，及早发现，及早发现，严重者立即注射严重者立即注射严重者立即注射严重者立即注射50%50%50%50%葡萄葡萄葡萄葡萄糖糖糖糖n n注意鉴别低血糖昏迷、酮症酸中注意鉴别低血糖昏迷、酮症酸中注意鉴别低血糖昏迷、酮症酸中注意鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷及非酮症性糖尿病昏迷毒昏迷及非酮症性糖尿病昏迷毒昏迷及非酮症性糖尿病昏迷毒昏迷及非酮症性糖尿病昏迷第十七页，共三十二页。胰岛素耐受性胰岛素耐受性 胰岛素抵抗胰岛素抵抗(dkng)(dkng)(insulin resistance,INR)(insulin resistance,INR)n n 定义：病人血中胰岛素含量正常定义：病人血中胰岛素含量正常定义：病人血中胰岛素含量正常定义：病人血中胰岛素含量正常(zhngchng)(zhngchng)(zhngchng)(zhngchng)或高于正常或高于正常或高于正常或高于正常(zhngchng)(zhngchng)(zhngchng)(zhngchng)，但其生物效应明显降低，但其生物效应明显降低，但其生物效应明显降低，但其生物效应明显降低 n n（1 1 1 1）急性耐受：）急性耐受：）急性耐受：）急性耐受：由于应激状态所致，如并发感染、创伤、由于应激状态所致，如并发感染、创伤、由于应激状态所致，如并发感染、创伤、由于应激状态所致，如并发感染、创伤、手术、出现酮症酸中毒等，需短时间内增加胰岛素剂量达数手术、出现酮症酸中毒等，需短时间内增加胰岛素剂量达数手术、出现酮症酸中毒等，需短时间内增加胰岛素剂量达数手术、出现酮症酸中毒等，需短时间内增加胰岛素剂量达数千单位；可能与血中具有抗胰岛素的肾上腺皮质激素增多有千单位；可能与血中具有抗胰岛素的肾上腺皮质激素增多有千单位；可能与血中具有抗胰岛素的肾上腺皮质激素增多有千单位；可能与血中具有抗胰岛素的肾上腺皮质激素增多有关。关。关。关。n n（2 2）慢性耐受：）慢性耐受：体内产生抗胰岛素抗体或靶细胞膜上胰岛素受体内产生抗胰岛素抗体或靶细胞膜上胰岛素受体内产生抗胰岛素抗体或靶细胞膜上胰岛素受体内产生抗胰岛素抗体或靶细胞膜上胰岛素受体数量减少。每日用量可超过体数量减少。每日用量可超过体数量减少。每日用量可超过体数量减少。每日用量可超过200200200200单位。可用免疫抑制剂，换用其它动单位。可用免疫抑制剂，换用其它动单位。可用免疫抑制剂，换用其它动单位。可用免疫抑制剂，换用其它动物胰岛素或改用高纯度胰岛素，并适当调整剂量。物胰岛素或改用高纯度胰岛素，并适当调整剂量。物胰岛素或改用高纯度胰岛素，并适当调整剂量。物胰岛素或改用高纯度胰岛素，并适当调整剂量。加服增敏药如：罗格列酮加服增敏药如：罗格列酮加服增敏药如：罗格列酮加服增敏药如：罗格列酮 第十八页，共三十二页。第二节第二节 口服口服(kuf)(kuf)(kuf)(kuf)降糖降糖药药第十九页，共三十二页。一、磺酰脲类一、磺酰脲类 n n 甲苯甲苯甲苯甲苯(ji bn)(ji bn)(ji bn)(ji bn)磺丁脲磺丁脲磺丁脲磺丁脲(tolbutamide,D(tolbutamide,D(tolbutamide,D(tolbutamide,D860860)n n 氯磺丙脲氯磺丙脲氯磺丙脲氯磺丙脲(chlorpropamide)(chlorpropamide)(chlorpropamide)(chlorpropamide)n n 格列本脲格列本脲格列本脲格列本脲(glibenclamide)(glibenclamide)(glibenclamide)(glibenclamide)n n 格列吡嗪格列吡嗪(glipizide)(glipizide)n n 格列齐特格列齐特格列齐特格列齐特(gliclazipe)(gliclazipe)(gliclazipe)(gliclazipe)n n 格列美脲格列美脲格列美脲格列美脲(glimepride)(glimepride)(glimepride)(glimepride)n n 格列喹酮格列喹酮(gliquidone)(gliquidone)第一代第一代第二代第二代现少用现少用现少用现少用第二十页，共三十二页。(一一)体内体内(t ni)(t ni)过程过程n n口服易吸收口服易吸收口服易吸收口服易吸收n n血浆蛋白结合率很高血浆蛋白结合率很高n nt1/2:t1/2:t1/2:t1/2:氯磺丙脲氯磺丙脲最长，甲苯磺丁脲最短，作用最弱最长，甲苯磺丁脲最短，作用最弱最长，甲苯磺丁脲最短，作用最弱最长，甲苯磺丁脲最短，作用最弱n n主要在肝脏氧化成羟基化合物，从尿中排出主要在肝脏氧化成羟基化合物，从尿中排出主要在肝脏氧化成羟基化合物，从尿中排出主要在肝脏氧化成羟基化合物，从尿中排出n n可透过胎盘屏障可透过胎盘屏障可透过胎盘屏障可透过胎盘屏障(pngzhng)(pngzhng)(pngzhng)(pngzhng)，可导致新生儿低血糖且致，可导致新生儿低血糖且致，可导致新生儿低血糖且致，可导致新生儿低血糖且致畸胎。孕妇忌用畸胎。孕妇忌用畸胎。孕妇忌用畸胎。孕妇忌用第二十一页，共三十二页。(二二)药理作用及机制药理作用及机制(jzh)(jzh)n n降血糖降血糖降血糖降血糖n n主要：刺激内源性胰岛素释放主要：刺激内源性胰岛素释放（胰岛（胰岛细胞，抑制细胞，抑制ATPATP钾通道）钾通道）n n其他：降低胰岛素代谢（抑制胰高血糖其他：降低胰岛素代谢（抑制胰高血糖素分泌，减慢肝对胰岛素的消除等）素分泌，减慢肝对胰岛素的消除等）n n对水排泄的影响对水排泄的影响对水排泄的影响对水排泄的影响n n氯磺丙脲促进抗利尿激素氯磺丙脲促进抗利尿激素(j s)(j s)(j s)(j s)(ADH)(ADH)分泌分泌,抗利尿作用抗利尿作用第二十二页，共三十二页。(三三)临床临床(ln chun)(ln chun)应用应用n n 糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病n n胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿病（饮食控制无效的）尿病（饮食控制无效的）n n对产生胰岛素耐受患者对产生胰岛素耐受患者(hunzh)(hunzh)(hunzh)(hunzh)，同用，同用可减少胰岛素用量可减少胰岛素用量n n 尿崩症尿崩症尿崩症尿崩症n n促进促进ADHADH分泌，治疗尿崩症（氯磺丙分泌，治疗尿崩症（氯磺丙脲、格列本脲）脲、格列本脲）第二十三页，共三十二页。(四四)不良反应不良反应n n胃肠道反应胃肠道反应(fnyng)(fnyng)(fnyng)(fnyng)n n中枢反应：大剂量氯磺丙脲引起精神错乱、中枢反应：大剂量氯磺丙脲引起精神错乱、嗜睡、眩晕、共济失调。嗜睡、眩晕、共济失调。n n过敏反应：粒细胞减少，黄疸及肝损害过敏反应：粒细胞减少，黄疸及肝损害n n持久性低血糖：氯磺丙脲、格列本脲明显持久性低血糖：氯磺丙脲、格列本脲明显第二十四页，共三十二页。(五五)药物药物(yow)(yow)相互作用相互作用n n血浆蛋白结合率高，与其它药物竞争结合血浆蛋白，血浆蛋白结合率高，与其它药物竞争结合血浆蛋白，血浆蛋白结合率高，与其它药物竞争结合血浆蛋白，血浆蛋白结合率高，与其它药物竞争结合血浆蛋白，使游离型药物浓度上升使游离型药物浓度上升使游离型药物浓度上升使游离型药物浓度上升(shngshng)(shngshng)(shngshng)(shngshng)引起低血糖引起低血糖引起低血糖引起低血糖n n与氯丙嗪、糖皮质激素（肝药酶诱导）合用，作用减与氯丙嗪、糖皮质激素（肝药酶诱导）合用，作用减与氯丙嗪、糖皮质激素（肝药酶诱导）合用，作用减与氯丙嗪、糖皮质激素（肝药酶诱导）合用，作用减弱弱弱弱n n乙醇抑制糖异生，合用可造成低血糖乙醇抑制糖异生，合用可造成低血糖第二十五页，共三十二页。瑞格列奈，那格列奈瑞格列奈，那格列奈n n化学结构不属磺酰脲，但机制相似化学结构不属磺酰脲，但机制相似n n“餐时血糖调节剂餐时血糖调节剂餐时血糖调节剂餐时血糖调节剂”，刺激和模拟生理性的餐时胰岛，刺激和模拟生理性的餐时胰岛，刺激和模拟生理性的餐时胰岛，刺激和模拟生理性的餐时胰岛素分泌。素分泌。素分泌。素分泌。n n用于用于用于用于2 2 2 2型糖尿病，餐前服用可降低餐后血糖型糖尿病，餐前服用可降低餐后血糖型糖尿病，餐前服用可降低餐后血糖型糖尿病，餐前服用可降低餐后血糖n n口服吸收迅速，允许多次餐前给药口服吸收迅速，允许多次餐前给药口服吸收迅速，允许多次餐前给药口服吸收迅速，允许多次餐前给药n n不良反应：低血糖、头痛不良反应：低血糖、头痛不良反应：低血糖、头痛不良反应：低血糖、头痛(tutng)(tutng)(tutng)(tutng)、腹泻、腹泻、腹泻、腹泻氯茴苯酸类氯茴苯酸类第二十六页，共三十二页。二、双胍类：二、双胍类：二甲二甲二甲二甲(r ji)(r ji)(r ji)(r ji)双胍（双胍（双胍（双胍（metformin)metformin)metformin)metformin)n n 药理作用药理作用n n降血糖，与胰岛细胞功能无关，机制未明降血糖，与胰岛细胞功能无关，机制未明n n使肌肉组织中的葡萄糖无氧酵解增加使肌肉组织中的葡萄糖无氧酵解增加n n促进组织对葡萄糖的摄取促进组织对葡萄糖的摄取(shq)(shq)(shq)(shq)n n减慢葡萄糖在肠道的吸收减慢葡萄糖在肠道的吸收n n增加胰岛素与胰岛素受体结合增加胰岛素与胰岛素受体结合n n降低胰高血糖素降低胰高血糖素n n改善血脂代谢改善血脂代谢第二十七页，共三十二页。n n 临床应用临床应用n n糖尿病肥胖糖尿病肥胖糖尿病肥胖糖尿病肥胖(fipng)(fipng)(fipng)(fipng)病人病人病人病人n n二甲双胍降低低密度和极低密度脂二甲双胍降低低密度和极低密度脂二甲双胍降低低密度和极低密度脂二甲双胍降低低密度和极低密度脂蛋白，治疗动脉粥样硬化蛋白，治疗动脉粥样硬化蛋白，治疗动脉粥样硬化蛋白，治疗动脉粥样硬化n n 不良反应不良反应不良反应不良反应n n 胃肠道反应：恶心，呕吐，口苦等胃肠道反应：恶心，呕吐，口苦等胃肠道反应：恶心，呕吐，口苦等胃肠道反应：恶心，呕吐，口苦等n n 乳酸性酸血症及酮尿：乳酸性酸血症及酮尿：乳酸性酸血症及酮尿：乳酸性酸血症及酮尿：与糖的无氧酵解有关与糖的无氧酵解有关与糖的无氧酵解有关与糖的无氧酵解有关(yugun)(yugun)(yugun)(yugun)。苯乙福明的发生率高，苯乙福明的发生率高，苯乙福明的发生率高，苯乙福明的发生率高，70707070年代后弃用。甲福明一般不引起年代后弃用。甲福明一般不引起年代后弃用。甲福明一般不引起年代后弃用。甲福明一般不引起乳酸血症，应用较广。乳酸血症，应用较广。乳酸血症，应用较广。乳酸血症，应用较广。n n 低血糖反应低血糖反应低血糖反应低血糖反应n n 维生素维生素维生素维生素B12B12B12B12和叶酸缺乏症和叶酸缺乏症和叶酸缺乏症和叶酸缺乏症第二十八页，共三十二页。三三.-葡萄葡萄(p to)(p to)(p to)(p to)糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂n n新型口服降糖药：阿卡波糖新型口服降糖药：阿卡波糖新型口服降糖药：阿卡波糖新型口服降糖药：阿卡波糖(拜糖平拜糖平拜糖平拜糖平)，伏格列波糖，伏格列波糖，伏格列波糖，伏格列波糖n n机制机制机制机制n n在小肠在小肠在小肠在小肠(xiochng)(xiochng)(xiochng)(xiochng)上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合物上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合物上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合物上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合物的酶的酶的酶的酶n n阻止阻止阻止阻止1,4-1,4-1,4-1,4-糖苷键水解，使葡萄糖生成减少糖苷键水解，使葡萄糖生成减少糖苷键水解，使葡萄糖生成减少糖苷键水解，使葡萄糖生成减少n n服药期间增加碳水化合物的比例服药期间增加碳水化合物的比例服药期间增加碳水化合物的比例服药期间增加碳水化合物的比例,限制单糖摄入量限制单糖摄入量限制单糖摄入量限制单糖摄入量n n不良反应不良反应不良反应不良反应n n多气，腹痛，腹泻等多气，腹痛，腹泻等多气，腹痛，腹泻等多气，腹痛，腹泻等第二十九页，共三十二页。四四.胰岛素增效剂胰岛素增效剂(针对胰岛素抵抗，提高针对胰岛素抵抗，提高针对胰岛素抵抗，提高针对胰岛素抵抗，提高(t go)(t go)(t go)(t go)机体对胰岛素敏感性机体对胰岛素敏感性机体对胰岛素敏感性机体对胰岛素敏感性)n n噻唑烷酮类化合物（罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮）噻唑烷酮类化合物（罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮）噻唑烷酮类化合物（罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮）噻唑烷酮类化合物（罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮）n n增加肌肉和脂肪细胞对胰岛素的敏感性增加肌肉和脂肪细胞对胰岛素的敏感性增加肌肉和脂肪细胞对胰岛素的敏感性增加肌肉和脂肪细胞对胰岛素的敏感性n n临床应用临床应用临床应用临床应用n n产生胰岛素抵抗的糖尿病病人产生胰岛素抵抗的糖尿病病人产生胰岛素抵抗的糖尿病病人产生胰岛素抵抗的糖尿病病人n n型糖尿病型糖尿病型糖尿病型糖尿病n n不良反应不良反应不良反应不良反应n n贫血贫血贫血贫血(pnxu)(pnxu)(pnxu)(pnxu)，体重增加，水肿，体重增加，水肿，体重增加，水肿，体重增加，水肿,心血管疾病等心血管疾病等心血管疾病等心血管疾病等n n胃肠刺激胃肠刺激胃肠刺激胃肠刺激n n曲格列酮明显肝毒性曲格列酮明显肝毒性曲格列酮明显肝毒性曲格列酮明显肝毒性第三十页，共三十二页。PPARPPAR 的激动剂的激动剂过氧化物酶增殖激活受体过氧化物酶增殖激活受体(PPARs(PPARs）n n调节胰岛素反应性基因的转录调节胰岛素反应性基因的转录调节胰岛素反应性基因的转录调节胰岛素反应性基因的转录 n n改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗,降低高胰岛素血症降低高胰岛素血症降低高胰岛素血症降低高胰岛素血症,高血糖高血糖高血糖高血糖,增加葡萄糖转增加葡萄糖转增加葡萄糖转增加葡萄糖转运蛋白运蛋白运蛋白运蛋白n n纠正脂质代谢紊乱纠正脂质代谢紊乱纠正脂质代谢紊乱纠正脂质代谢紊乱n n对对对对型糖尿病血管并发症的防治作用型糖尿病血管并发症的防治作用型糖尿病血管并发症的防治作用型糖尿病血管并发症的防治作用(zuyng)(zuyng)(zuyng)(zuyng)抗动脉粥样硬化：抑制血小板内磷酸肌醇信号通路明显减抗动脉粥样硬化：抑制血小板内磷酸肌醇信号通路明显减抗动脉粥样硬化：抑制血小板内磷酸肌醇信号通路明显减抗动脉粥样硬化：抑制血小板内磷酸肌醇信号通路明显减轻肾小球的病理改变，延缓蛋白尿的发生轻肾小球的病理改变，延缓蛋白尿的发生轻肾小球的病理改变，延缓蛋白尿的发生轻肾小球的病理改变，延缓蛋白尿的发生n n药理作用药理作用 第三十一页，共三十二页。内容(nirng)总结第二十八章胰岛素与降血糖药。第二十八章胰岛素与降血糖药。糖尿病发生各种急性或严重并发症（酮症酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷等）。注意鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷及非酮症性糖尿病昏迷。氯磺丙脲促进(cjn)抗利尿激素(ADH)分泌,抗利尿作用。瑞格列奈，那格列奈。“餐时血糖调节剂”，刺激和模拟生理性的餐时胰岛素分泌。二、双胍类：二甲双胍（metformin)。药理作用第三十二页，共三十二页。