第十九章-细胞信号转导.docx

第十九章 细胞信号转导

一、内容提要

14

细胞信号转导是指特定的化学信号在靶细胞内的传递过程，主要由信号分子的识别与接受，信号在细胞内的放大与传递，以及特定生物学效应的产生三个过程组成。
信号分子是指由特定的信号源（细胞）产生的，可以通过扩散或体液转运等方式进行传递，作用于靶细胞并产生特异应答的一类化学物质，包括激素、神经递质、细胞因子、生长因子及无机物等几大类。由信号细胞释放的信号分子，需经扩散或转运，才能够到达靶细胞产生作用。根据传递距离的远近，可将信号分子的传递分为内分泌、旁分泌和自分泌信号传递三种方式。
受体是指存在于靶细胞膜上或细胞内的一类特殊蛋白质分子，它们能够识别与结合化学信号分子，并触发靶细胞产生特异的生物学效应。按照受体存在的亚细胞部位的不同，可将其分为细胞膜受体和细胞内受体二大类，前者又分为跨膜离子通道受体、G蛋白偶联受体和单跨膜受体。受体的作用特点包括高度的亲和力、高度的特异性、可逆性、可饱和性及特定的作用模式等。
由细胞内若干信号转导分子所构成的级联反应系统就被称为细胞信号转导途径，目前已经鉴定的细胞信号转导途径达10多条。大多数的激素、神经递质、生长因子和细胞因子通过膜受体介导的信号转导途径传递信号，这些信号转导途径的共同特征都是通过一系列的级联反应，以激活特定的蛋白激酶并对其底物蛋白或酶进行共价修饰，从而产生特定的生物学效应。在这些信号转导途径中，以环核苷酸（cAMP和cGMP）作为第二信使的信号转导途径是目前较为清楚的信号转导途径。除此之外，以脂类衍生物，如IP3、DAG、PI-3,4-P2、PI-3,4,5-P3等作为第二信使的信号转导途径，以及以钙离子作为第二信使的Ca2+信号转导途径也越来越受到重视。而胰岛素、生长因子及细胞因子则主要通过酪氨酸蛋白激酶（TPK）信号转导途径传递信号。亲脂性的激素主要通过胞内受体介导的信号转导途径传递信号，这一途径通过活化受体调控特异基因的转录表达来产生特定的生物学效应。
二、学习要求
（一）信号分子
掌握信号分子的种类及化学本质。掌握激素、神经递质、细胞因子、生长因子的概念。
熟悉信号分子的传递方式。
了解激素和神经递质的分类。
（二）受体
掌握受体的概念。掌握受体的作用特点。
熟悉受体的分子结构特征及分类。
（三）细胞信号转导途径
掌握cAMP信号转导途径。掌握G蛋白在信号转导中的作用机制。
熟悉DAG/IP3信号转导途径。熟悉Ca2+信号转导途径。
了解TPK信号转导途径。了解胞内受体信号转导途径。
了解cGMP信号转导途径。了解PI3K信号转导途径。
（四）细胞信号转导与医学
了解细胞信号转导与医学的关系。
三、难点解析
（一）受体的分子结构与功能

细胞膜受体
细胞内受体
离子通道受体
G蛋白偶联受体
单跨膜受体
亚细胞定位
质膜
质膜
质膜
胞液或/和核基质
受体结构
寡聚体
单体或寡聚体
单体或寡聚体
单体或寡聚体
跨膜区段
4～6个/链
7个/链
1个/链
无
相关功能
作为离子通道
激活G蛋白
激活酪氨酸
蛋白激酶
作为转录因子
信号传递方式
跨膜电位变化
可逆蛋白质磷酸化修饰
可逆蛋白质磷酸化修饰
特异基因的开放或关闭
调控速度
最快
快
快
缓慢

（二）细胞跨膜信号转导途径
通过跨膜信号转导途径进行信号传递的化学信号分子，大多数是一些水溶性强或分子较大，难于通过细胞膜进入细胞内的有机化合物。它们与膜受体结合后，引起后者的构象改变，从而将信号传入细胞内。
在受体-G蛋白-效应蛋白信号传递通路中，受体通过G蛋白与效应蛋白相偶联，在胞内触发第二信使，构成了主要的跨膜信息传递通路。不同的G蛋白激活不同的效应蛋白产生不同的第二信使。第二信使的功能通常是某种蛋白激酶的别构激活剂，通过后者对特异的蛋白激酶以及某些代谢关键酶的共价修饰，调节其活性以干预代谢的方向和速度。因此，可逆蛋白质磷酸化修饰作用就是细胞跨膜信号传递的主要方式，是启动和控制物质代谢和功能的中心环节，其主要特点是具有级联放大效应。
四、复习测试
（一）名词解释

1．受体
2．信号分子
3．G蛋白
4．配体
5．离子通道受体
6．细胞信号转导
7．第二信使
8．旁分泌信号传递
（二）选择题
A型题：
1．关于激素描述错误的是：
A．由内分泌腺/细胞合成并分泌  B．经血液循环转运
C．与相应的受体非特异性结合 D．作用的强弱与其浓度相关
E．可在靶细胞膜表面或细胞内发挥作用
2．下列哪种激素属于多肽及蛋白质类：
A．糖皮质激素 B．胰岛素 C．肾上腺素
D．前列腺素 E．甲状腺激素
3．生长因子的特点不包括：
A．是一类信号分子  B．由特殊分化的内分泌腺所分泌
C．作用于特定的靶细胞 D．主要以旁分泌和自分泌方式发挥作用
E．其化学本质为蛋白质或多肽
4．细胞因子与生长因子的主要区别点在于：
A．化学本质  B．作用部位 C．合成与分泌的细胞类别
D．靶细胞的功能 E．传递信号的方式
5．神经递质、激素、生长因子和细胞因子可通过下列哪一条共同途径传递信号：
A．形成动作电位 B．使离子通道开放 C．与受体结合
D．通过胞饮进入细胞 E．自由进出细胞
6．下列哪项不是内分泌信号传递的特点：
A．持续时间长 B．作用距离长 C．启动时间长
D．作用于邻近细胞 E．有特定的靶细胞
7．受体的特异性取决于：
A．活性中心的构象 B．配体结合域的构象 C．细胞膜的流动性
D．信号分子功能域的构象 E．G蛋白的构象
8．关于受体的作用特点，下列哪项是错误的：
A．特异性较高 B．亲和力较低 C．是可逆的
D．是可饱和的 E．有特定的作用模式
9．下列哪项与受体的性质不符：
A．各类激素有其特异性的受体 B．各类生长因子有其特异性的受体
C．神经递质有其特异性的受体 D．受体的本质是蛋白质
E．受体只存在于细胞膜上
10．下列哪种受体是单跨膜受体：
A．胰岛素受体 B．甲状腺激素受体 C．糖皮质激素受体
D．肾上腺素能受体 E．活性维生素D3受体
11．绝大部分膜受体的化学性质为：
A．糖脂 B．磷脂 C．脂蛋白 D．糖蛋白 E．核蛋白
12．下列哪种激素的受体属于胞内转录因子：
A．肾上腺素 B．甲状腺激素 C．胰岛素
D．促甲状腺素 E．胰高血糖素
13．下列哪种物质不属于第一信使：
A．1,25-（OH）2 D3 B．肾上腺素 C．DAG
D．糖皮质激素 E．生长激素
14．下列哪种物质不属于第二信使：
A．cAMP B．Ca2+ C．cGMP D．IP3 E．胰岛素
15．G蛋白的α亚基与GTP结合后，一般不会发生：
A．调节离子通道 B．与βγ亚基解离 C．激活腺苷酸环化酶
D．抑制磷脂酶C E．抑制腺苷酸环化酶
16．关于G蛋白的叙述下列哪项是错误的：
A．是一类特殊的信号转导蛋白 B．由αβγ三种亚基构成的异三聚体 C．α亚基具有GTPase活性 D．βγ亚基结合紧密
E．α亚基-GDP对效应蛋白有调节作用
17．小分子G蛋白是指：
A．G蛋白的α亚基 B．CREB C．蛋白激酶K
D．Ras E．G蛋白的βγ亚基
18．腺苷酸环化酶主要存在于靶细胞的：
A．细胞核 B．细胞膜 C．胞液 D．线粒体基质 E．微粒体
19．cAMP发挥作用需要通过：
A．葡萄糖激酶 B．脂酸硫激酶 C．蛋白激酶
D．磷酸化酶 E．氧化磷酸化
20．能够激活Gi蛋白的受体是：
A．阿片肽受体 B．加压素受体
C．胰高血糖素受体 D．促肾上腺皮质激素受体
E．b-肾上腺素能受体
21．cAMP对蛋白激酶A的作用方式是：
A．与酶的活性中心结合 B．与酶的催化亚基结合而增强其活性
C．使PKA磷酸化而激活 D．使PKA脱磷酸化而激活
E．与酶的调节亚基结合后，催化亚基解离而激活
22．多肽激素诱导cAMP生成的过程是：
A．直接激活腺苷酸环化酶
B．直接抑制磷酸二酯酶
C．激素-受体复合体活化腺苷酸环化酶
D．激素-受体复合体使G蛋白结合GTP而活化，后者再激活AC
E．激素激活受体，受体再激活腺苷酸环化酶
23．心房肽的第二信使是：
A．cAMP B．cGMP C．IP3 D．Ca2+ E．DAG
24．NO通过哪条信号转导途径发挥作用：
A．cAMP信号转导途径 B．cGMP信号转导途径
C．DAG∕IP3信号转导途径 D．PI3K信号转导途径
E．TPK信号转导途径
25．催化PIP2水解生成IP3的酶是：
A．磷脂酶A1 B．磷脂酶C C．蛋白激酶A
D．蛋白激酶C E．磷脂酶A2
26．IP3的直接作用是：
A．促进内质网中Ca2+的释放 B．激活PKC
C．促进Ca2+与钙调蛋白结合 D．使细胞膜Ca2+通道开放
E．促进甘油二酯生成
27．IP3的功能是：
A．是细胞内供能物质 B．是肌醇的活化形式
C．是激素作用于膜受体后的第二信使 D．能直接激活PKA
E．是细胞膜的结构成分
28．IP3受体位于：
A．质膜 B．细胞核膜 C．内质网膜 D．溶酶体膜 E．核糖体
29．关于第二信使DAG的叙述正确的是：
A．由甘油三酯水解时生成 B．通常不在质膜上
C．由IP3水解而生成 D．可激活PKC
E．只与细胞早期反应的信号转导过程有关
30．关于PKC的功能下列哪项是错误的：
A．与细胞增殖无关 B．修饰组蛋白
C．可催化底物酶的磷酸化 D．调节糖原合酶的活性
E．可催化底物蛋白的磷酸化
31．下列物质中能直接参与激活PKC的是：
A．cAMP B．cGMP C．Ca2+
D．磷脂酰胆碱 E．磷脂酰肌醇
32．下列物质中与PKC激活无直接关系的是：
A．DAG B．cAMP C．磷脂酰丝氨酸 D．Ca2+ E．IP3
33．PKA与PKC的共同之处是：
A．均由4个亚基组成
B．调节亚基富含半胱氨酸
C．调节亚基有cAMP的结合位点
D．均能催化效应蛋白的磷酸化
E．均有5种同工酶
34．PI3K的底物和产物不包括：
A．IP3 B．PI-4-P C．PI-3,4-P2 D．PI-4,5-P2 E．PI-3,4,5-P3
35．激活PDK的第二信使是：
A．IP3 B．DAG C．Ca2+ D．NO E．PI-3,4,5-P3
36．能催化PKB磷酸化修饰的激酶是：
A．PKA B．PKC C．Rap D．PDK E．PI3K
37．胞浆[Ca2+]升高的机制不包括：
A．电压门控钙通道开放 B．离子通道受体开放
C．内质网膜上的IP3R开放 D．内质网膜或肌浆网膜上的RyR开放
E．Ca2+与CaM迅速解离
38．关于CaM的叙述错误的是：
A．广泛分布于真核细胞中 B．分子中有4个Ca2+的结合位点
C．与Ca2+结合后被激活 D．是一种具有酶活性的钙蛋白受体
E．可激活CaM-PK
39．关于CaM-PK的叙述正确的是：
A．只有Ⅰ~Ⅱ二种亚型 B．不能催化底物蛋白/酶的磷酸化
C．与学习和记忆无关 D．脑组织含量最高
E．不能自身磷酸化
40．关于TPK的说法正确的是：
A．只有激活受体型TPK B．只有非受体型TPK
C．与细胞生长、增殖及分化无关 D．是一种第二信使
E．与蛋白磷酸化无关
41．类固醇激素和甲状腺激素能自由出入细胞而参与信号转导的主要原因是：
A．细胞膜上有其载体蛋白 B．具有脂溶性 C．具有水溶性
D．有特殊的立体结构 E．所列都不对
42．不通过细胞膜受体发挥作用的是：
A．胰岛素 B．肾上腺素 C．1,25-（OH）2 D3
D．胰高血糖素 E．表皮生长因子
43．关于类固醇激素作用方式的叙述正确的是：
A．活化受体进入核内需动力蛋白协助 B．受体与激素结合后可激活G蛋白
C．活化受体具有TPK活性 D．分子大，不能通过细胞膜
E．激素可进入核内，直接促进DNA转录
44．主要存在于胞浆中的受体是：
A．T3受体 B．1,25-（OH）2 D3受体 C．盐皮质激素受体
D．视黄酸受体（RAR） E．视黄酸受体（RXR）
45．胞内受体介导的信号转导途径，其调节细胞代谢的方式主要是：
A．变构调节 B．特异基因的表达调节 C．蛋白质降解的调节
D．共价修饰调节 E．核糖体翻译速度的调节
B型题：
A．与相应配体结合后，可通过Gs转导信号
B．与相应配体结合后，其细胞内的TPK活性被激活
C．可感受电场的变化而控制通道的开关
D．经相应化学信号激活可开放离子通道
E．与相应配体结合后，可发挥转录因子的作用
1．EGF受体：
2．配体门控离子通道：
3．糖皮质激素受体：
A．cAMP B．cGMP C．Ca2+ D．PIP2 E．GSH
4．激活PKA需：
5．激活PKC需：
6．激活PKG需：
A．具有GTPase的活性 B．具有PKA活性 C．具有PKC活性
D．具有TPK活性 E．可激活腺苷酸环化酶
7．G蛋白游离的α亚基-GTP：
8．G蛋白的α亚基本身：
A．cAMP B．胰岛素受体 C．肾上腺素 D．IP3 E．cGMP
9．具有TPK活性的是：
10．属于第一信使的是：
A．NO B．cGMP C．IP3 D．cAMP E．DAG
11．激活Ca2+信号转导途径的是：
12．激活可溶性GC的是：
A．IP3 B．Ca2+ C．DAG D．PI-3,4-P2 E．5’-AMP
13．使内质网释放Ca2+的是：
14．激活CaM的是：
15．PI3K的作用产物是：
A．PKG B．TPK C．PKA D．DAG E．PDK
16．直接激活PKC的是：
17．直接激活PKB的是：
A．1,25-（OH）2 D3受体 B．糖皮质激素受体 C．胰岛素受体
D．雌激素受体 E．肾上腺素能受体
18．主要存在于胞浆中：
19．主要存在于胞核中：
20．在胞浆和胞核中均有分布：
C型题：
A．特异性受体位于靶细胞膜上 B．可由G蛋白介导
C．两者均有 D．两者均无
1．胰高血糖素的信号转导：
2．胰岛素的信号转导：
A．DAG B．cGMP C．两者均有 D．两者均无
3．肾上腺素作用于受体后产生的第二信使是：
4．激活PKG的是：
A．PKA B．PKC C．两者均有 D．两者均无
5．属于磷酸化蛋白激酶的是：
6．可被DAG激活的是：
A．具有脂溶性，可进入胞内 B．必须通过第二信使发挥作用
C．两者均有 D．两者均无
7．多肽及蛋白质类激素：
8．类固醇激素：
A．甲状腺激素抵抗症 B．肿瘤 C．两者均有 D．两者均无
9．与生长因子有关的是：
10．与受体有关的是：
X型题：
1．激素与受体结合的特点是：
A．特异性较低 B．亲和力较低 C．是不可逆的
D．是可饱和的 E．有特定的作用模式
2．受体的化学本质是：
A．糖脂 B．磷脂 C．脂蛋白 D．糖蛋白 E．核蛋白
3．使胞浆cGMP浓度升高的是：
A．心房肽 B．脑钠肽 C．一氧化氮 D．细胞因子 E．生长因子
4．小分子G蛋白包括：
A．Ras B．EGF C．Rac D．TNF E．FGF
5．通过胞内受体发挥作用的是：
A．甲状腺激素 B．雄激素 C．加压素 D．维生素D E．胰岛素
6．PKC的活化需要：
A．5’-AMP B．DAG C．IP3 D．Ca2+ E．ATP
7．通过PKA发挥作用的是：
A．胰高血糖素 B．孕激素 C．促肾上腺皮质激素
D．肾上腺素 E．视黄酸
8．胞浆内浓度升高与IP3无关的是：
　A．K+ B．Na+ C．HCO3- D．Ca2+ E．Mg2+
9．PKA的作用包括：
　A．调节代谢反应速度及方向 B．调节能量代谢
C．调节分解代谢 D．调节合成代谢
E．可使某些酶磷酸化
10．PKC磷酸化的底物包括：
　A．胰岛素受体 B．糖原合酶 C．微管蛋白
D．组蛋白 E．肌球蛋白
（三）填空题
1．细胞膜受体可分为__________ 、_________和________三种。
2．信号分子的传递方式有________ 、_________和________三种。
3．G 蛋白由____ __ 、__ ____和__ ___三个亚基组成，其___ __亚基具有GTPase活性。
4．由________ 酶催化_________ 生成 cAMP，后者再经磷酸二酯酶降解成5’-AMP而失活。
5．受体的作用特点具有____ __ 、__ ___、___ __ 、__ __、__ ___。
6．信号分子可分为五类，即____ __ 、__ ___、___ __ 、_ __、__ ___。
（四）问答题
1．试从细胞信号转导的角度阐述霍乱的发病机制。
2．试述胰高血糖素作用于靶细胞后的信号转导过程。
3．G蛋白是如何调控细胞膜上的腺苷酸环化酶活性的？
五、参考答案
（一）名词解释
1．受体是指存在于靶细胞膜上或细胞内的一类特殊蛋白质分子，它们能够识别与结合化学信号分子，并触发靶细胞产生特异的生物学效应。
2．信号分子是指由特定的信号源（如信号细胞）产生的，可以通过扩散或体液转运等方式进行传递，作用于靶细胞并产生特异应答的一类化学物质。
3．G蛋白（鸟苷酸结合蛋白）是一类存在于靶细胞膜上或胞浆中的特殊蛋白质，其分子中均结合有1分子的GTP/GDP，并通过鸟苷酸的交换来实现激活与失活状态的转变，完成信号的转导过程。
4．配体是指能与受体呈特异性结合的生物活性分子。
5．离子通道受体是由均一或非均一的亚基构成的寡聚体，亚基围成一跨膜通道，通过与配体的结合与否来控制通道的开关，选择性地允许离子进出细胞，引起细胞内某种离子浓度的改变，从而触发生物学效应。
6．细胞信号转导是指特定的化学信号在靶细胞内的传递过程。
7．在细胞信号转导过程中，通常将在细胞内传递特异信号的小分子物质（如cAMP、cGMP、Ca2+、DAG、IP3）以及TPK等称为第二信使。
8． 由信号细胞释放的信号分子经细胞间液扩散后，作用于邻近的靶细胞称为旁分泌信号传递。
（二）选择题
A型题：
1．C 2．B 3．B 4．D 5．C
6．D 7．B 8．B 9．E 10．A
11．D 12．B 13．C 14．E 15．D
16．E 17．D 18．B 19．C 20．A
21．E 22．D 23．B 24．B 25．B
26．A 27．C 28．C 29．D 30．A
31．C 32．B 33．D 34．A 35．E
36．D 37．E 38．D 39．D 40．D
41．B 42．C 43．A 44．C 45．B
B型题：
1．B 2．D 3．E 4．A 5．C
6．B 7．E 8．A 9．B 10．C
11．C 12．A 13．A 14．B 15．D
16．D 17．E 18．B 19．A 20．D
C型题：
1．C 2．A 3．A 4．B 5．C
6．B 7．B 8．A 9．B 10．A
X型题：
1．DE 2．CD 3．ABC 4．AC 5．ABD
6．BCD 7．ACD 8．ABCE 9．ABCDE 10．ABCDE
（三）填空题
1．跨膜离子通道受体；G蛋白偶联受体；单跨膜受体。
2．内分泌信号传递；旁分泌信号传递；自分泌信号传递
3．α亚基；β亚基；γ亚基；α亚基
4．腺苷酸环化酶；ATP
5．高度的亲和力；高度的专一性；可逆性；可饱和性；特定的作用模式
6．激素；神经递质；生长因子；细胞因子；无机物
（四）问答题
1．霍乱毒素的作用是催化对Gs蛋白α亚基的共价修饰，从而使α亚基的GTPase活性丧失，α亚基上结合的GTP不能被水解而处于持续活性状态，导致AC的持续活化，使细胞内cAMP水平持续增高，肠粘膜细胞对Cl-、K+及Na+的吸收障碍，水分大量流入肠道，发生水样腹泻。
2．目前已知，胰高血糖素作用于靶细胞膜受体后，主要通过激活cAMP信号转导途径而发挥作用，其主要通路是：
胰高血糖素+胰高血糖素受体→激活Gs蛋白→激活AC→cAMP升高→PKA活化→糖原合酶/磷酸化酶b磷酸化→糖原分解加快→血糖升高。
3．G蛋白通常为α、β和γ三种亚基构成的异三聚体，其α亚基可结合1分子鸟苷
酸（GTP/GDP），并具有水解GTP的酶活性。当α亚基与GDP结合时，G蛋白为异三聚体型的失活状态。信号分子作用于相应的膜受体后，导致受体的构象改变，受体的G蛋白偶联结构域即与G蛋白三聚体相互作用，使α亚基与βγ亚基解离，且α亚基发生鸟苷酸交换而与1分子GTP相结合，解聚后的α亚基可参与下一步的信号转导过程，如激活/抑制腺苷酸环化酶，激活磷脂酶C等。此后，α亚基将GTP水解为GDP，导致该亚基失活而重新与βγ亚基结合成为异三聚体，使信号转导终止。
内容总结

（1）第十九章 细胞信号转导

一、内容提要