中枢性镇痛药解读.ppt

第五节中枢性镇痛药第五节中枢性镇痛药Analgesics1 1第一页，共二十四页。疼痛疼痛(tngtng)(tngtng)剧烈疼痛剧烈疼痛 使病人使病人(bngrn)(bngrn)感觉痛苦感觉痛苦 危及生命危及生命血压降低血压降低呼吸衰竭呼吸衰竭甚至导致休克甚至导致休克 2 2第二页，共二十四页。比较比较(bjio)(bjio):解热镇痛药与中枢镇痛药解热镇痛药与中枢镇痛药作用部位作用部位 外周外周 中枢中枢作用靶点作用靶点 环氧合酶环氧合酶 阿片受体阿片受体解热镇痛药不能代替吗啡解热镇痛药不能代替吗啡(ma fi)(ma fi)类使用，它只对慢类使用，它只对慢性钝痛有良好的作用性钝痛有良好的作用牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛 无成瘾性无成瘾性3 3第三页，共二十四页。中枢性镇痛药中枢性镇痛药对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物或消除的药物不影响不影响 意识，触觉及听觉等意识，触觉及听觉等不干扰不干扰 神经冲动的传导神经冲动的传导 大多为麻醉性镇痛药大多为麻醉性镇痛药连续使用后易产生身体依赖性、成瘾癖连续使用后易产生身体依赖性、成瘾癖联合国国际联合国国际(guj)(guj)麻醉药品管理局列为管制药物麻醉药品管理局列为管制药物吗啡、可卡因、大麻吗啡、可卡因、大麻4 4第四页，共二十四页。作用作用(zuyng)(zuyng)分类分类阿片受体阿片受体激动剂激动剂 阿片受体阿片受体部分激动剂部分激动剂混合型激动混合型激动-拮抗剂拮抗剂 具有拮抗具有拮抗-激动双重作用激动双重作用(zuyng)(zuyng)的药物也称为拮抗的药物也称为拮抗性镇痛药性镇痛药阿片受体阿片受体拮抗剂拮抗剂拮抗剂可以逆转阿片样激动剂的药理作用。拮抗剂可以逆转阿片样激动剂的药理作用。5 5第五页，共二十四页。来源来源(liyun)(liyun)分类分类吗啡吗啡(ma fi)(ma fi)类生物碱类生物碱吗啡，可待因，蒂巴因，罂粟碱等吗啡，可待因，蒂巴因，罂粟碱等半合成吗啡衍生物半合成吗啡衍生物海洛因，二氢埃托啡，纳洛酮海洛因，二氢埃托啡，纳洛酮全合成镇痛药全合成镇痛药芬太尼，哌替啶，美沙酮芬太尼，哌替啶，美沙酮吗啡吗啡(ma fi)(ma fi)纳洛酮纳洛酮哌替啶哌替啶6 6第六页，共二十四页。1.吗啡吗啡(ma fi)(ma fi)Morphine 17-甲基甲基-4,5-环氧环氧-7,8-二脱氢二脱氢(tu qn)吗啡吗啡喃喃-3,6-二醇盐酸盐二醇盐酸盐 三水合物三水合物7 7第七页，共二十四页。1.1 来源来源(liyun)罂粟科（罂粟科（papaveraccae）植物）植物罂粟罂粟 未成熟果的浆汁未成熟果的浆汁 晒干成鸦片晒干成鸦片鸦片中至少含有鸦片中至少含有25种生物碱种生物碱 Morphine含量最高（含量最高（10），是主要镇痛），是主要镇痛(zhn tn)成分成分罂粟壳罂粟壳8 8第八页，共二十四页。1.2 理化理化(lhu)性质性质旋光性旋光性五个手性碳，有旋光性五个手性碳，有旋光性天然天然(tinrn)吗啡为左旋体吗啡为左旋体，D20-110-115右旋体无效右旋体无效9 9第九页，共二十四页。1.2 理化理化(lhu)性质性质酸碱性：酸碱性：morphine为两性物质为两性物质叔氮原子呈弱碱性叔氮原子呈弱碱性(jin xn)pKa(HB+)8.0能与酸生成稳定的盐，如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐能与酸生成稳定的盐，如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等等3-位酚羟基显弱酸性位酚羟基显弱酸性 pKa 9.9可与可与NaOH等成盐溶解等成盐溶解1010第十页，共二十四页。1.2 理化理化(lhu)性质性质稳定性稳定性3-位位酚羟基酚羟基在水溶液中受光催化易被空气在水溶液中受光催化易被空气(kngq)中中的氧氧化变色；的氧氧化变色；N原子氧化原子氧化中性和碱性条件下极易被氧化中性和碱性条件下极易被氧化吗啡注射液，吗啡注射液，pH=3-5，充入氮气，加焦亚硫酸钠、，充入氮气，加焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等抗氧化剂亚硫酸氢钠等抗氧化剂1111第十一页，共二十四页。1.2 理化理化(lhu)性质性质反应性：反应性：酸性条件加热，经分子酸性条件加热，经分子(fnz)重排可生成阿扑吗啡重排可生成阿扑吗啡1212第十二页，共二十四页。1.3 体内体内(t ni)过程过程吸收吸收(xshu)MW 285，logP 0.73，首过效应首过效应显著，生物利用显著，生物利用度低，故常皮下和肌肉注射度低，故常皮下和肌肉注射分布分布tPSA 52.93，易于透过血脑屏障。，易于透过血脑屏障。1313第十三页，共二十四页。1.3 体内体内(t ni)过程过程代谢代谢6070%的的morphine在肝脏在肝脏(gnzng)与葡萄糖醛酸与葡萄糖醛酸结合结合1%脱甲基生成去甲基吗啡，其活性低、毒性大脱甲基生成去甲基吗啡，其活性低、毒性大 排泄：排泄：20%为游离型主要经肾脏排出为游离型主要经肾脏排出1414第十四页，共二十四页。1.4 作用作用(zuyng)机制机制临床用途临床用途(yngt)(yngt)镇痛、镇咳和镇静作用，用于抑制剧烈疼痛镇痛、镇咳和镇静作用，用于抑制剧烈疼痛作用机制作用机制七十年代证实各种镇痛药通过作用于七十年代证实各种镇痛药通过作用于脑中的阿片脑中的阿片受体受体发挥发挥阿片受体分为阿片受体分为、和和四种四种 不同受体兴奋产生各自的生物效应不同受体兴奋产生各自的生物效应MorphineMorphine是是、三种受体的激动剂三种受体的激动剂 作用强度：作用强度：1515第十五页，共二十四页。2.吗啡吗啡(ma fi)衍生物衍生物2.1 可待因可待因体内体内(t ni)镇痛活性为镇痛活性为Morphine的的20%，体外活性，体外活性仅仅0.1%镇痛药和镇咳药，适用于中度疼痛，作为中枢麻镇痛药和镇咳药，适用于中度疼痛，作为中枢麻醉性镇咳药，临床上最有效的镇咳药之一醉性镇咳药，临床上最有效的镇咳药之一 有轻度成瘾性有轻度成瘾性可待因可待因吗啡吗啡(ma fi)1616第十六页，共二十四页。2.吗啡吗啡(ma fi)衍生物衍生物2.2 纳洛酮纳洛酮阿片受体拮抗剂，拮抗强度为阿片受体拮抗剂，拮抗强度为 用作吗啡类药物过量时解毒剂用作吗啡类药物过量时解毒剂MorphineMorphine受体研究的重要工具受体研究的重要工具(gngj)(gngj)药物药物纳洛酮纳洛酮吗啡吗啡(ma fi)1717第十七页，共二十四页。3.全合成全合成(hchng)(hchng)镇痛药镇痛药3.1 哌替啶哌替啶相当于相当于Morphine A、D环类似物环类似物阿片阿片 受体激动剂，镇痛活性为受体激动剂，镇痛活性为Morphine的的1/10 起效快，作用时间短起效快，作用时间短 口服口服(kuf)效果较效果较Morphine好好 哌替啶哌替啶吗啡吗啡(ma fi)1818第十八页，共二十四页。3.全合成全合成(hchng)(hchng)镇痛药镇痛药3.2 美沙酮美沙酮开链化合物，与开链化合物，与Morphine的哌啶环的哌啶环(D)相似构象相似构象 阿片阿片 受体激动剂，镇痛活性与受体激动剂，镇痛活性与Morphine相当相当 耐受性、成瘾性发生较慢，戒断症状耐受性、成瘾性发生较慢，戒断症状(zhngzhung)轻轻 用作戒毒药用作戒毒药 美沙酮美沙酮吗啡吗啡(ma fi)1919第十九页，共二十四页。4 构效关系构效关系(gun x)镇痛药的构象镇痛药的构象(u xin)(u xin)喷喷他他佐佐辛辛哌哌替替啶啶吗吗啡啡美美沙沙酮酮2020第二十页，共二十四页。4 构效关系构效关系(gun x)中枢性镇痛药的结构特征中枢性镇痛药的结构特征有平坦的芳环有平坦的芳环 有碱性中心，且与平坦芳环结构有碱性中心，且与平坦芳环结构(jigu)(jigu)在同一平面在同一平面上上有哌啶类的空间结构，且烃基突出于平面的前方有哌啶类的空间结构，且烃基突出于平面的前方。哌哌替替啶啶吗吗啡啡美美沙沙酮酮2121第二十一页，共二十四页。4 构效关系构效关系(gun x)构效关系构效关系(gun x)(gun x)2222第二十二页，共二十四页。5 发展发展(fzhn)方向方向寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药寻寻找找专专属属性性的的受受体体激激动动剂剂，有有可可能能发发现现高高效效、低毒的非成瘾性镇痛药低毒的非成瘾性镇痛药 受体有两种亚型受体有两种亚型，1受体为纯镇痛受体，受体为纯镇痛受体，2受体受体与一些副作用有关与一些副作用有关(yugun)，寻找专属性的，寻找专属性的 1受体激受体激动剂，有可能发现高效非成瘾性的镇痛药动剂，有可能发现高效非成瘾性的镇痛药谷氨酸受体、乙酰胆碱受体、神经肽受体等作镇谷氨酸受体、乙酰胆碱受体、神经肽受体等作镇痛药靶点，可望新型无成瘾性的镇痛药痛药靶点，可望新型无成瘾性的镇痛药2323第二十三页，共二十四页。内容(nirng)总结第五节中枢性镇痛药。比较:解热镇痛药与中枢镇痛药。不影响 意识，触觉及听觉等。具有拮抗-激动双重作用的药物也称为拮抗性镇痛药。天然吗啡为左旋体，D20-110-115。pKa(HB+)8.0。能与酸生成稳定(wndng)的盐，如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等。1%脱甲基生成去甲基吗啡，其活性低、毒性大。阿片受体分为、和四种。Morphine是、三种受体的激动剂。寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药第二十四页，共二十四页。