第三节-第Ⅰ相的生物转化.doc

第三章 化学结构与药物代谢
(Chemical Structure and Metabolism)
第三节 第Ⅰ相得生物转化(PhaseⅠ Biotransformation)
药物得第Ⅰ相生物转化就是指体内各种酶对药物分子进行得官能团化反应,主要发生在药物分子得官能团上,或分子结构中活性较高、位阻较小得部位,包括引入新得官能团及改变原有得官能团。本节讲授得主要内容包括氧化反应、还原反应、脱卤素反应与水解反应。
一、氧化反应
药物代谢中得氧化反应包括失去电子、氧化反应、脱氢反应等,就是在CYP—450酶系、单加氧酶、过氧化酶等酶得催化下进行得反应。在药物代谢中得氧化反应中,我们主要介绍芳环及碳—碳不饱与键得氧化、饱与碳原子得氧化、含氮化合物得氧化、含氧化合物得氧化、含硫化合物得氧化、醇与醛得氧化六个方面得内容。
(一)芳环及碳—碳不饱与键得氧化
1.含芳环药物氧化代谢得特点
①含芳环药物得氧化代谢主要就是在CYP—450酶系催化下进行得。芳香化合物在酶得催化下首先被氧化成环氧化合物,由于环氧化合物比较活泼,在质子得催化下会发生重排生成酚,或被环氧化物酶水解生成二羟基化合物。
②生成得环氧化合物还会在谷胱甘肽S—转移酶得作用下与谷胱甘肽生成硫醚;促进代谢产物得排泄。环氧化合物若与体内生物大分子如DNA、RNA中得亲核基团反应生成共价键得结合物,就会使生物大分子失去活性而产生毒性。
③含芳环药物得氧化代谢以生成酚得代谢产物为主,一般遵照芳环亲电取代反应得原理,供电子取代基能使反应容易进行,生成酚羟基得位置在取代基得对位或邻位;吸电子取代基则削弱反应得进行程度,生成酚羟基得位置在取代基得间位。如芳环上含有强吸电子取代基,如可乐定(Clonidine,3—4)与丙磺舒(Probenecid,3—5),则不发生芳环得氧化代谢。与一般芳环得取代反应一样,芳环得氧化代谢部位也受到立体位阻得影响,通常发生在立体位阻较小得部位。

如苯妥英(Phenytoin,3—1)与保泰松(Phenylbutazone,3—2)在体内经代谢后生成羟基化合物。保泰松在体内氧化代谢后生成得代谢产物就是羟基保泰松(Oxyphenbutazone,3—3),它得抗炎作用比保泰松强而毒副作用比保泰松低,这就是药物经代谢后活化得例子。
④如果药物分子中含有二个芳环时,一般只有一个芳环发生氧化代谢。如(3—1)与(3—2),若二个芳环上取代基不同时,一般得就是电子云较丰富得芳环易被氧化。如抗精神病药氯丙嗪(Chlorpromazine,3—6)易氧化生成7羟基化合物(3—7),而含氯原子得苯环则不易被氧化。

萘环与卤代苯得环氧化合物较为稳定,较多地形成1,3—二氢二醇及谷胱甘肽得结合物。
多核芳烃如苯并[α]芘(3—8)在氧化代谢过程中生成得环氧化合物(3—9)极易与DNA、RNA及蛋白质中得亲核基团共价结合,产生强致癌毒性,这就是苯并[α]芘致癌得原因。

2.含烯烃与炔烃药物得代谢
①由于烯烃化合物比芳香烃得π键活性较大,因此烯烃化合物也会被代谢生成环氧化合物。这些环氧化合物比较稳定,常常可以被分离出及确定其性质。例如抗癫痫药物卡马西平(Carbamazepine,3—10)在体内代谢生成10,11—环氧化合物(3—11),就是卡马西平产生抗癫痫作用得活性成分。该环氧化合物会经进一步代谢,被环氧化物酶立体选择性地水解产生10S,11S二羟基化合物(3—12),并随尿液排出体外。

烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后,可以被转化为二羟基化合物,或将体内生物大分子如蛋白质、核酸等烷基化而产生毒性,导致组织坏死与致癌作用。例如黄曲霉素B1(Aflatoxin,3—13)经代谢后生成环氧化合物(3—14),该环氧化合物会进一步与DNA作用生成共价键化合物(3—15),就是该化合物致癌得分子机理。

②炔烃类反应活性比烯烃大,被酶催化氧化速度也比烯烃快。根据酶进攻炔键碳原子得不同,生成得产物也不同。若酶与氧连接在炔键得碳原子就是端基碳原子,则随后发生氢原子得迁移,形成烯酮中间体,该烯酮可能被水解生成羧酸,也可能与蛋白质进行亲核性烷基化反应;若酶与氧连接在非端基炔键碳原子上,则炔烃化合物与酶中卟啉上得吡咯氮原子发生N—烷基化反应。这种反应使酶不可逆得去活化。如甾体化合物炔雌醇就会发生这类酶去活化反应。

(二)饱与碳原子得氧化
1.含脂环与非脂环结构药物得氧化
烷烃类药物经CYP—450酶系氧化后先生成含自由基得中间体(3—16),再经转化生成羟基化合物,酶在催化时具有区域选择性,这种选择性取决于被氧化碳原子附近得取代情况。生成得含自由基中间体也会在CYP—450酶系作用下,发生电子转移,最后脱氢生成烯烃化合物。

目前对CYP—450在什么情况下生成羟基化合物还就是脱氢生成双健尚不清楚,但生成羟基化合物得情况较为优先。
长碳链得烷烃常在碳链末端甲基上氧化生成羟基,羟基化合物可被脱氢酶进一步氧化生成羧基称为ω—氧化;氧化还会发生在碳链末端倒数第二位碳原子上,称ω—1氧化。如抗癫痫药丙戊酸钠(Sodium Valproate,3—17)经ω—氧化生成ω羟基丙戊酸钠与丙基戊二酸钠;经ω—1氧化生成3—丙基—4—羟基戊酸钠。

含有烷烃侧链得环状化合物氧化时与碳链化合物相同。
烷烃化合物除了ω—与ω—1氧化外,还会在有支链得碳康子上发生氧化,主要生成羟基化合物,如异戊巴比妥(Amobarbital,3—18)得氧化,其氧化就是在有支链得碳原子上。
饱与得脂环容易发生氧化生成羟基化合物,如四氢萘得氧化主要就是发生在脂肪环上,而不就是在芳香环上。
取代得环己基药物在氧化代谢时,一般就是环己基得C3及C4上氧化生成羟基化合物,并有顺、反式立体异构体。如降血糖药醋磺己脲(Acetohexamide,3—19)。

2.与sp2碳原子相邻碳原子得氧化
当烷基碳原子与sp2碳原子相邻时,如羰基得α碳原子、芳环得苄位碳原子及双键得α碳原子,由于受到sp2碳原子得作用使其反应活性增强,在CYP—450酶系得催化下,易发生氧化生成羟基化合物。
处于羰基α位得碳原子易被氧化,如镇静催眠药地西泮(安定)(Diazepam,3—20),经代谢后生成替马西泮(羟基安定)(Temazepam)。

处于芳环与芳杂环得苄位,以及烯丙位得碳原子易被氧化生成苄醇或烯丙醇。对于伯醇会进一步氧化生成羧酸;仲醇会进一步氧化生成酮。如降血糖药物甲苯磺丁脲(Tolbutamide,3—21)得代谢,先生成苄醇,最后形成羧酸。

睾酮(Testosterone,3—25)在体内经不同得CYP—450酶得催化氧化,可分别生成6—羟基睾酮(3—26)与6,7—脱氢睾酮(3—27)。

氧化羟基化反应就是在酶得催化下进行得,因而有一定得立体选择性。如β受体阻滞剂得抗高血压药物美她洛尔(Metoprolol,3—28),在氧化代谢时生成二个对映异构体(3—29a)(1’R)与(3—29b)(1’S),其中(1’R)异构体比(1’S)异构体多。此外,1’R与1’S异构体得比例取决于2位得立体化学。2R—美她洛尔代谢产物得比为(1’R,2R)／(1’S,2R)=9、4,而2S—美她洛尔代谢产物得比为(1’R,2S)／(1’S,2S)=26。由此可见美她洛尔中甲氧乙基侧链得代谢受到苯环对位取代基得影响。

3.其它结构类型碳原子得氧化
非芳香杂环化合物通常就是在与杂原子相邻得碳原子上发生氧化,先生成羟基化合物,再进一步氧化可生成羰基化合物。如苯甲吗啉(Phenmetrazine,3—30)氧化代谢后生成酰胺类化合物(3—31);生成得羟基化合物也会进一步分解生成脱烷基化产物,这部分内容将在含氮、含氧、含硫化合物得氧化代谢中介绍。

烷基氰化合物在CYP450得作用下,经氧化代谢后会生成具有毒性得氰化物。氧化部位在氰基得α缺电子得碳原子上,形成不稳定得氰醇,该化合物不稳定易分解生成氰化物与醛。小分子烷烃氰化合物得毒性大小为:

(三)含氮化合物得氧化
含氮药物得氧化代谢主要发生在两个部位:一就是在与氮原子相连接得碳原子上发生N—脱烷基化与脱氮反应,另一就是发生N—氧化反应。

1.N—脱烷基化与脱胺反应
N—脱烷基与氧化脱胺就是一个氧化过程得两个不同方面,本质上都就是碳—氮键得断裂,条件就是与氮原子相连得烷基碳原子上应有氢原子(即α—氢原子),该α—氢原子被氧化成羟基,生成得α—羟基胺就是不稳定得中间体,会发生自动裂解。该反应就是(见图3—1)在CYP—450酶得作用下,在氮原子与α碳原子上发生电子转移所致。胺类药物得N—脱烷基代谢就是这类药物得主要得与重要得代谢途径之一。叔胺与仲胺氧化代谢后产生两种以上产物,而伯胺代谢后,只有一种产物。

如β受体阻滞剂普萘洛尔(Propranolol,3—32)得代谢有两条不同途径:

而苯丙胺(Amphetamine,3—33)得代谢只有一个脱氨产物:

氯胺酮(Ketamine,334)为甲基仲胺,代谢后先生成脱甲基产物(3—35),由于该代谢产物氨基得α碳原子为叔碳原子,不能进行氧化羟基化,得不到进一步氧化脱氨基产物。

胺类化合物氧化N脱烷基化得基团通常就是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、烯丙基与苄基,以及其它α氢原子得基团。取代基得体积越小,越容易脱去。对于叔胺与仲胺化合物,叔胺得脱烷基化反应速度比仲胺快,这与它们之间得脂溶性有关。如利多卡因(Lidocaine,3—36)得代谢,脱第一个乙基比脱第二个乙基容易。

N—脱烷基后代谢产物极性加大,亲水性增加,因此扩散通过细胞膜得速度降低,与受体得作用减小,药物得生物活性下降。利多卡因进人中枢神经系统后产生得代谢产物由于难以扩散通过血—脑屏障,而产生中枢神经系统得毒副作用。
胺类药物代谢脱N—烷基化后,通常会产生活性更强得药物,如三环类抗郁抑药物丙米嗪(Imipramine,3—37a)经脱N—甲基代谢生成地昔帕明(Desipramine,3—37b),它也具有抗郁抑活性;或产生毒副作用,如上述得利多卡因(3—36)得代谢以及N—异丙甲氧明(Nisopropylmethoxamine,3—38)经脱N烷基后生成甲氧明(Methoxamine,3—39),会引起血压升高,临床上用于升高血压。

取代得酰胺与芳香胺也会发生类似得脱N—烷基化反应。
2.N—氧化反应
一般来说,胺类药物在体内经氧化代谢生成稳定得N—氧化物主要就是叔胺与含氮芳杂环,而伯胺与仲胺类药物得这种代谢通常比较少。伯胺与仲胺结构中如果无α—氢原子,则氧化代谢生成羟基胺、亚硝基或硝基化合物。酰胺类化合物得氧化代谢也与之相似,见图3—2。
参与N—氧化得酶类有黄素单加氧酶,CYP—450酶系及单胺氧化酶(MAO)。胺类得N—氧化反应就是可逆反应,在CYP—450酶系与其它还原酶得作用下,氧化生成得N—氧化物又能脱氧还原成胺。
叔胺经N—氧化后,生成化学性质较稳定得N—氧化物,不再进一步发生氧化反应,如抗高血压胍乙啶(Guanethidine,3—40),在环上得叔胺氮原子氧化生成N—氧化物(3—41)。

抗组胺药赛庚啶(Cyproheptadine,3—42)在狗体内代谢时,主要产生α—N—氧化物(3—43),而没有β—N—氧化物生成,这就是由于体内酶所发挥得立体选择性得结果。如果在正常情况下,用过氧化氢氧化(3—42),则可以得到α—与β—两种N—氧化物。
伯胺与仲胺类化合物也可氧化代谢生成N—氧化物,但生成得N—氧化物不稳定,会进一步发生氧化反应,生成一系列含氮氧化物(见图3—2)。只要伯胺与仲胺有氨基α—氢原子存在,主要还就是以α—氧化羟基化代谢为主。如(3—33)得氧化生成N—羟基胺(3—44),亚胺,肟(3—45),最终重排生成硝基化合物(3—46)。可能有人会认为,(3—33)得氧化脱N—烷基生成酮就是由肟(3—45)水解得到。然而事实上,在体内N—羟基胺(3—44)重排生成肟(3—45)得程度极小,且肟在体内不能水解成为酮。

芳香伯胺由于无α—氢原子得存在,可以氧化生成N—羟基胺。如抗麻风病药氨苯砜(Dapsone,3—47)得氧化。

仲胺减肥药芬氟拉明(Fenfluramine,3—48)得氧化,则最后生成下述重排产物:

芳香伯胺与仲胺在N—氧化后,形成得N—羟胺会在体内反应生成乙酸酯或硫酸酯。由于乙酸酯基与硫酸酯基就是比较好得离去基团,因此,形成得酯易与生物大分子如蛋白质、DNA及RNA反应生成烷基化得共价键,产生毒副作用。

酰胺类药物也会经历N—氧化代谢。但只有伯胺与仲胺形成得酰胺才有这样得反应,得到得就是N—羟基化合物;而叔胺得酰胺不进行N—氧化反应。芳香胺得酰胺与上面叙及得芳香伯胺、仲胺一样,生成得羟胺中间体会被活化,然后与生物大分子反应,产生细胞毒性与致癌毒性。

(四)含氧化合物得氧化
含氧化合物得氧化主要就是醚类药物在微粒体混合功能酶得催化下,进行氧化O—脱烷基化反应。其O—脱烷基化反应得机制与N—脱烷基化得机制一样,首先在氧原子得α—碳原子上进行氧化羟基化反应,然后C—O键断裂,脱烃基生成醇或酚,以及羰基化合物。

药物分子中醚得基团大部分就是芳香醚,如可待因,维拉帕米,多巴胺,非那西汀等。如镇咳药可待因(Codeine,3—49a)经氧化代谢O—脱甲基后生成吗啡(3—49b)、非甾体抗炎药吲哚美辛(1ndomethacin,3—50a)经氧化代谢后生成O—脱甲基化合物(3—50b)。

O—脱烷基化反应得速度与烷基链长度及分支有关。链越长,分支越多,O—脱烷基化速度越慢。较长得碳链还会发生ω—与ω—1氧化。有些药物分子中含有一个以上醚基,在这种情况下,通常只有一个醚基发生氧化O—脱烷基化反应。代谢得结果与立体效应、电子效应及环上得取代基有关。如血压维持药物甲氧明(Methoxamine,3—5la),在狗得体内会区域选择性地代谢生成2’—O—脱甲基化产物(3—51b)。

次甲二氧苯醚类化合物(3—52)经代谢后O—脱烷基化得二酚化合物(3—53)。
(五)含硫化合物得氧化
含硫原子得药物相比含氮、氧原子得药物少。这些药物主要经历三个氧化代谢反应,即氧化S—脱烷基,氧化脱硫与S—得氧化。
1.S—脱烷基
芳香或脂肪族硫醚通常在CYP—450酶系得作用下,经氧化S—脱烷基生成巯基与羰基化合物。如抗肿瘤活性得药物6—甲巯嘌呤(6—Methylmercaptopurine,3—54)经氧化代谢脱6—甲基得巯嘌呤(Mercaptopurine,3—55)。

2.氧化脱硫
氧化脱硫反应主要就是指含碳—硫双键(C=S)与磷—硫双键(P=S)得化合物经氧化代谢后生成碳—氧双键(C=0)与磷—氧双键(P=O)。
硫羰基化合物就是单加氧酶得作用底物,经单加氧酶氧化后生成S—单氧化物,进一步转化生成S—双氧化物,这些S—氧化物不稳定。S—单氧化物很容易脱硫生成羰基化合物,通常见于硫代酰胺与硫脲得代谢。如硫喷妥(Thiopental,3—56a),经氧化脱硫生成戊巴比妥(Pentabarbital,3—56b)。

S—双氧化物比较活泼,能迅速地与生物大分子中亲核性部分反应而产生毒性。
含磷—硫双键得药物氧化脱硫原理与含碳—硫双键得药物一样。

3.S—氧化反应
硫醚类药物除发生氧化脱S—烷基代谢外,还会在黄素单加氧酶或CYP—450酶得作用下,氧化生成亚砜,亚砜还会被进一步氧化生成砜。

如抗精神失常药硫利哒嗪(Thioridazine,3—57),经氧化代谢后生成亚砜化合物美索哒嗪(Mesoridazine,3—58),其抗精神失常活性比(3—57)高一倍。

其它如驱虫药阿苯哒唑(Albendazole,3—59)与非甾体抗炎药硫茚酸(Sulindac,3—61)经氧化代谢,分别生成亚砜化合物(3—60)与(3—62),其生物活性均比氧化代谢前提高。硫茚酸实际上就是前药,经氧化代谢生成亚砜(3—62)后才有效。

亚砜药物免疫抑制剂(Oxisuran,3—63)经代谢生成相应得砜化合物(3—64)。

(六)醇与醛得氧化
含醇羟基得药物在体内醇脱氢酶得催化下,脱氢氧化得到相应得羰基化合物。大部分伯醇在体内很容易被氧化生成醛,但醛不稳定,在体内醛脱氢酶等酶得催化下进一步氧化生成羧酸;仲醇中得一部分可被氧化生成酮,也有不少仲醇不经氧化而与叔醇一样经结合反应后直接排出体外。
乙醇得氧化就是体内代谢得主要途径。乙醇在体内经氧化生成乙醛与乙酸,乙酸就是乙醇体内代谢得最终产物,并以此形式排出体外。但就是,在体内代谢生成得乙醛,当大量积聚时,会与体内蛋白质等生物大分子反应生成加成物,而减弱酶及蛋白质得功能,引起细胞毒性;此外,还会引起肝脏毒性及细胞膜得脂质过氧化。
大量接触甲醇会通过皮肤及呼吸道进人体内。甲醇得代谢速度比乙醇慢,使其在体内滞留时间较长。甲醇进人体内后,被代谢生成甲酸,几乎检测不到血中甲醛得存在。甲酸得大量聚集,因肝脏内得酶系统难以使其很快分解成二氧化碳,而导致酸中毒及视神经损伤,使眼睛失明。
催化伯醇氧化生成醛得醇脱氢酶就是双功能酶,既能催化伯醇氧化生成醛,也会催化醛还原生成醇。该反应得平衡与pH有关,在较高pH(—pHl0)条件下有利于醇得氧化;在较低pH(pH7)条件下有利于醛得还原。在生理pH得条件应有利于醛得还原。但就是,由醛氧化生成羧酸就是一个降低能量得过程,因此,在体内得醛几乎全部氧化生成羧酸,仅有很少一部分醛被还原生成醇。

在实际中,几乎没有含醛基得药物。只有伯醇与伯胺经代谢后生成醛,成为药物产生毒性得根源。处于苄位得甲基也可经氧化生成醇、醛与羧酸。如非甾体抗炎药甲灭酸,(Mefenamicacid,3—65a)经代谢生成相应得羧酸代谢物(3—65b)。
二、还原反应
氧化反应就是药物代谢得主要途径,但还原反应在药物代谢中也起着非常重要得作用。尤其就是含羰基、硝基、偶氮基得药物,经代谢生成相应得羟基与氨基化合物,由于这些代谢物得极性增加,有助于第Ⅱ相得轭合反应进行,而排出体外。体内还原代谢反应得主要类型见表3—2。
(一)羰基得还原
在“醇得氧化”中提及,观察到醛得氧化在体内几乎很少。酮羰基就是药物结构中常见得基团,通常在体内经酮还原酶得作用生成仲醇。脂肪族与芳香族不对称酮羰基在酶得催化下,立体专一性还原生成一个手性羟基,主要就是S—构型,即使有其它手性中心存在亦就是如此。如降血糖药醋磺己脲(Acetohexamide,3—66)经代谢后以生成S——代谢物为主;镇痛药S—(+)—美沙酮(Methadone,3—67)经代谢后生成3S,6S—α——美沙醇。

对于具有手性得酮类药物,还原酶不仅具有立体专一性得还原能力,而且在立体异构体之间还原还有立体选择性作用。如抗凝血药华法林(Warfarin,3—68)有一手性中心,还原反应主要就是R—(+)—异构体,而S——异构体得还原需在较高浓度时才能进行。R—(+)—异构体经还原后生成(R,S)—华法林醇,而S——异构体经还原后生成4:1得(S,S)—醇与(S,R)—醇。当华法林以消旋物服用时,引起代谢上得差异。因此,有不少手性药物需以纯立体异构体得形式服用。
这种酶代谢得立体专一性,在不同种属之间亦有差异。如非成瘾性阿片类药物拮抗剂纳洛酮(Naltrexone,3—69),在鸡体内代谢生成6α—醇,在人体与兔体内代谢生成6β—醇。

α,β—不饱与酮在体内代谢还原后得到饱与醇,即发生碳—碳双键得还原与羰基还原。如计划生育用药炔诺酮(Norethindrone,3—70a)与甲基炔诺酮(Norgestrel,3—70b),在妇女体中经代谢还原后分别生成5β—H—3β,17—β—二醇,(3—7la)与5β—H—3α,17β—二醇(3—71b)。Δ4—双键还原得到5β—构型,而3—酮羰基分别得到3β与3α羟基得异构体。

(二)硝基得还原
芳香族硝基在代谢还原过程中,在CYP—450酶系消化道细菌硝基还原酶等酶得催化下,还原生成芳香氨基。还原就是一个多步骤过程,其间经历亚硝基、羟胺等中间步骤。其硝基还原成亚硝基就是厌氧过程,氧气得存在会抑制还原反应。

还原得到得羟胺毒性大,可致癌与产生细胞毒。

硝基苯长期使用会引起正铁血红蛋白症,也就是由还原中得到苯基羟胺所致。
抗惊厥药氯硝西泮(Clonazapam,3—72a)经还原后生成相应得胺(3—72b)。在某些情况中,硝基得还原代谢无法观察到,因为生成得还原产物不稳定极易被氧化回到原有得硝基化合物。如抗虫药尼立达唑(Niridazole,3—73a) 经还原生成羟胺化合物(3—73b),但(3—73b)在空气极易氧化成为(3—73a)。

硝基呋喃类得抗菌药物呋喃西林(Nitrofurazone,3—74)在还原中得到5羟氨基衍生物与5氨基衍生物,后者不稳定,会引起呋喃环开环,生成(3—75)而失效。

(三)偶氮基得还原
偶氮基得还原在很多方面与硝基还原相似,该反应也就是在CYP450酶系、NADPHCYP450还原酶及消化道某些细菌得还原酶得催化下进行得。氧得存在通常也会抑制还原反应得进行。还原中,偶氮键先还原生成氢化偶氮键,最后断裂形成二个氨基。

例如,抗溃疡性结肠炎药物柳氮磺吡啶(Sulfasalazine,3—76)在肠中被肠道中细菌还原生成磺胺吡啶(Sulfapyridine,3—77)与5—氨基水杨酸(5—aminosalicylic acid,3—78)。

(四)其它基团得还原
N氧化物(3—79),二硫化合物(3—80),亚砜(如二甲亚砜,3—81),双键,醌等,都可以被还原成相应得叔胺、硫醇、硫醚等。

三、脱卤素反应
在日常生活中,许多药物与化学工业品就是含卤素得烃类,如全身麻醉药、增塑剂、杀虫剂、除害剂、阻燃剂及化学溶剂等,这些卤代烃在体内经历了各种不同得生物代谢过程。
在体内一部分卤代烃与谷胱甘肽或硫醚氨酸形成结合物代谢排出体外,其余得在体内经氧化脱卤素反应与还原脱卤素反应进行代谢。在代谢过程中,卤代烃生成一些活性得中间体,会与一些组织蛋白质分子反应,产生毒性。
氧化脱卤素反应就是许多卤代烃得常见得代谢途径。CYP—450酶系催化氧化卤代烃生成过渡态得偕卤醇,然后,再消除卤氢酸得到羰基化合物(醛、酮、酰卤与羰酰卤化物)。这一反应需要被代谢得分子中至少有一个卤素与一个α—氢原子。偕三卤代烃,如氯仿,比相应得偕二卤代烃及单卤代烃更容易被氧化代谢,生成活性更强得酰氯或羰酰氯中间体,或水解生成无毒得碳酸与氯离子;或与组织中蛋白质分子反应,产生毒性。抗生素氯霉素(Chloramphenicol,3—82)中得二氯乙酰基侧链代谢氧化后生成酰氯(3—83),能对CYP—450酶等中得脱辅基蛋白发生酰化。

还原脱卤素反应主要就是在多卤素取代得烃中,经单电子转移还原得到自由基负离子,然后,脱去一个卤素,生成自由基。该自由基可以从体内得到一个质子得到还原产物;或接受一个电子形成碳负离子,可以转变为卡宾或烯烃;或与氧分子反应生成过氧自由基。

如吸入性全身麻醉药氟烷(Halothane,3—84)在还原性脱卤反应中先生成自由基负离子,再脱去溴生成自由基(3—85)。(3—85)或得到电子再发生β—消除反应生成烯烃(3—86);或得到质子生成还原物(3—87);也可以与细胞蛋白质反应形成共价键结合物,就是引起肝脏毒性得主要原因。氟烷(3—84)还会经历氧化脱卤代谢途径,在CYP—450酶催化下氧化得到三氟乙酰氯。该化合物可水解产生三氟乙酸;也会与蛋白质结合引起肝脏损伤与引起免疫反应。

由于氟烷得肝脏毒性较大,已被一些毒性更低得含氟全身麻醉药所代替,如恩氟烷、甲氧氟烷、异氟烷等。但这些药物代谢产生得氟离子还会引起肾脏毒性。
四、水解反应
水解反应就是具有酯与酰胺类药物在体内代谢得主要途径,如羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺等药物在体内代谢生成酸及醇或胺,见图3—3。

酯与酰胺得水解反应可以在酯酶与酰胺酶得催化下进行,这些酶主要分布在血液中,其次在肝脏微粒体中,肾脏及其它组织中,也可以在体内酸或碱得催化下进行非酶得水解。
琥珀酰胆碱(Succinylcho1ine,3—88)在体内被胆碱酯酶水解生成琥珀酸与胆碱;阿司匹林(Aspirin,3—89)可在体内所有得组织中水解生成水杨酸。

体内酯酶水解有时具有一定选择性,有些水解脂肪族酯基,有些只水解芳香羧酸酯。如可卡因(Cocaine,390)在体外用人肝脏酶水解时只水解芳香羧酸酯基,不水解脂环羧酸酯基;而在体内正好不同,主要水解脂环羧酸酯基。
酯基得水解代谢也受到立体位阻得影响,立体位阻得存在使水解速度降低,有时,还不能发生水解。如阿托品(Atropine),用于人体后,发现有50％得药物以未水解得原型从尿中排出。酰胺与酯相比,酰胺比酯更稳定而难以水解。抗心律失常药普鲁卡因酰胺(Procainamide,3—9la)与局部麻醉药普鲁卡因(Procaine,3—9lb)相比较,普鲁卡因在体内很快被水解,而普鲁卡因酰胺水解速度较慢,约有60％得药物以原型从尿中排出。

体内酯酶与酰胺酶得水解也有立体专一性。如局部麻醉药丙胺卡因(Prilocaine,3—92),在体内只有R——异构体被水解,生成邻甲苯胺而邻甲苯胺在体内会转变成N—氧化物,引起高铁血红蛋白症得毒副作用,这就是所有含苯胺类药物共有得毒副作用。3—92得S—(+)—异构体在体内不发生水解,而不产生这样得副作用。这种酶得立体专一性,还会因器官不同而具有选择性。如镇静药奥沙西泮(Oxazepam)得前药(3—93),在肝脏主要水解R—<)一异构体,而在脑中正好相反,水解S—(+)—异构体。

利用酯与酰胺在体内可进行水解代谢得性质,可将含具有刺激作用得羧基、不稳定得酚基或醇基设计成酯得前药(Prodrug),在体内经水解,释放出具有治疗活性得药物。这样,可减少药物得刺激性,增加稳定性,延长疗效;也可用来减少药物得苦味,改善药物得味觉。