前列消片药学研究资料综述.doc

前列消片药学研究资料综述中药注册分类8 申报资料7药学研究资料综述（前列消片）课题名称 前列消片研究单位 xxxx制药有限公司申报单位 xxxx制药有限公司联 系 人 xxxx联系方式 Tel: Fax:药学研究资料综述一、工艺研究的试验资料及文献资料(一) 药材的分拣去杂质及质量验收处方各中药材，经分拣去杂质，按中国药典20xx年版一部检验；其余辅料按中国药典20xx年版二部检验；符合规定者备用。(二) 配料与掺混符合规定的药材根据生产批量大小，按处方称量配伍，将提取与粉碎药材分别掺混，分开放置。(三) 粉碎根据生产工艺需要，将需粉碎药材用中药粉碎机粉碎，过80目筛，备用。经对三批中试产品粉碎工艺考查，结果表明常规粉碎方法即可符合本品生产需要。(四) 提取工艺选择试验提取药材为金樱子、白术、大黄、虎杖、土茯苓、苦参、泽泻、川木通 、薏苡仁。根据各药味所含成分的理化性质，适宜采用水提取，故采取正交试验优化水提取工艺条件。取提取药材适当破碎，按原处方量配伍，制备工艺正交试验用样品。每正交试验样品药材重1430g，其中金樱子150g、白术30g、大黄150g、虎杖150g、土茯苓300g、苦参150g、泽泻200g、川木通150g、薏苡仁150g。 表1、因素水平表 L9（34）正交表头水平因 素A提取时间（小时） B加水量（倍） C煎煮次数（次）1231 6 12 8 23 10 3表2、正交试验设计表试验号因 素A（小时） B（倍） C（次）1234567891 6 1 1 8 21 10 3 2 6 2 2 8 32 10 13 6 3 3 8 1 3 10 2取每正交试验样品1430g，依上表设计加水量，煎煮时间，次数，分别煎煮，放冷，合并煎液，滤过，浓缩，减压干燥至恒重；并以干膏中大黄素的总量作为评价指标。表3、正交试验结果分析试验号因 素评价指标A(小时) B(倍) C(次)干膏量(g)大黄素含量（mg/g）大黄素总量（mg）1234567891 6 11 8 21 10 32 6 22 8 32 10 13 6 33 8 13 10 2131.40 162.28186.48166.08210.40160.52201.64155.60213.060.950.900.930.870.930.950.890.930.84127.46146.05173.43144.84195.67152.49179.46144.71178.97K1K2K3446.94 451.76 424.66493.00 486.43 469.86503.14 504.89 548.56R56.20 53.13 123.90由极差分析结果可得出，其中因素C (次数)为显著因素，其次为A（回流时间），而B（加水量）影响最小，即C A B。最优条件为A3B3C3；考虑到时间因素及实际生产因素，确定提取工艺为10倍加水量，提取3次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时。正交结果确证实验取两份样品分别按处方量配伍，制得确证样品药材每正交试验样品重1430g，其中金樱子150g、白术30g、大黄150g、虎杖150g、土茯苓300g、苦参150g、泽泻200g、川木通150g、薏苡仁150g。 两份确证样品分别置20xx0ml烧瓶中，加水14300ml，第一次回流3小时，第二次2小时，第三次1小时，合并煎液，滤过，浓缩，减压干燥至恒重，以干膏中大黄素的总量作为评价指标。结果：验证实验结果重复性及稳定性均好，与正交表中最优者相当。说明正交选定的工艺可以在生产中采用。（五）浸膏干燥方法的选择干燥方法一般为常压干燥和减压干燥，由于减压干燥除能加速干燥、降低温度外，还能使干燥产品疏松和易于粉碎。并且由于抽去空气减少了空气影响，故对保证药剂质量有一定的意义，对中药稠膏的干燥较其它方法合理。稠膏选用真空干燥工艺，真空度为-0.05MPa，干燥温度为80的条件下。（六）成型工艺条件的选定 1. 制粒工艺选择 分别用5%PVP、10%淀粉浆作粘合剂；水、50%乙醇作润湿剂，制粒，由于本品粘性较大，结果用50%乙醇作润湿剂，14目筛网制粒，12目筛网整粒能获得适宜的颗粒。2. 压片 由于本品的颗粒流动性较差，外加0.5%硬脂酸镁作助流剂，混匀，选用直径为9mm的深凹冲头，理论片重定为0.30g，压片，结果：成型性好，硬度适中，脆碎度0.2%，符合包衣条件。 3. 包衣与糖衣片相比，薄膜衣片有明显的优势：成膜性好、衣层坚硬稳定、色泽亮丽、光洁细腻、防潮防湿、崩解时限短、增重少、生产成本低、操作时间短、劳动效率高，无粉尘飞扬，有利于劳动保护等优点，特别是薄膜衣片不含糖，糖尿病患者也可使用。故前列消片片定为薄膜衣片。高效包衣操作方法及技术参数：包衣液配制筛去素片中的细粉及残片将素片置高效包衣机内，开启主电机，转速控制在1-3转/分，开启热风，片芯预热至40-45摄氏度。开启喷液系统，调整好喷枪高度，包衣液流量，雾化压力，在喷雾过程中片床的温度保持在3540(此时锅速为35转/分)。待片面包匀一层衣后，调节锅转速为69转/分，继续操作，直至将包衣液喷完、吹干。包衣结束后，将包好的薄膜衣片置凉片室干燥。包衣材料采用安徽山河药用辅料有限公司生产的胃溶型薄膜包衣粉（批准文号为皖药准字F20030005），按常规高效包衣工艺操作，可以得到理想的成品。由以上试验可总结本品制法为：以上十一味，鹿茸、蜈蚣分别粉碎成细粉，备用；其余白术等九味加10倍量水煎煮三次，第一次煎煮3小时，第二次煎煮2小时，第三次煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.251.35(80)的稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，过筛，与上述鹿茸、蜈蚣细粉混匀，制粒，干燥，压片，包薄膜衣，即得。(七)经三批中试生产考核工艺稳定性取处方十倍量药材，在中试设备上试验，考核工艺稳定性，三批数据表明，工艺稳定，具可重复性和再现性。根据中试制成品量，确定本品每处方量制成1000片。二、质量研究试验资料及文献资料前列消胶囊收载于国家药品监督管理局国家中成药标准汇编（中成药地方标准上升国家标准部分 外科 妇科分册）, 前列消片是根据前列消胶囊改变剂型的中药8类新药（减免临床研究），为了实施前列消片的质量标准研究，将成型工艺中制备的样品（批号：xx0112）用于质量标准研究。【处方】与原剂型标准一致。【制法】除制粒压片外，其余与原剂型标准一致，工艺无质的改变。【性状】按三批中试产品实际性状描述。【鉴别】(1)为原剂型标准收载的苦参的薄层鉴别，经与苦参碱对照品、缺苦参阴性对照样品对照，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。本条件显色清晰，专属性强，新标准中仍予以采用。（2）为处方中白术的薄层鉴别，经与白术对照药材、缺白术阴性对照样品对照，紫外光灯（365nm）下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。本条件显色清晰，专属性强。予以采用。（3）原标准中收载了处方中大黄、虎杖中大黄酸的高效液相色谱鉴别，经试验，不同大黄、虎杖中大黄酸的含量不稳定，且大黄酸的含量较小，并且样品色谱中大黄酸色谱峰与杂质峰分离不好，新标准中不设定大黄酸的高效液相色谱鉴别。(4)还进行了川木通的薄层鉴别，参考文献 取本品20g，加乙醇50ml，盐酸5ml，加热回流1小时，滤过，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供品溶液。另取齐墩果酸对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典20xx年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各10l，分别点于同一硅胶G薄层板上，以环已烷-丙酮(4：1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10%硫酸乙醇溶液，在105加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对品色谱相应的位置上，应显相同颜色的斑点；置紫外光灯(365nm)下检视，应显相同的荧光斑点。经试验，样品中没有显示与对照品色谱相应的斑点。暂未找到合适的色谱鉴别方法。(5) 还进行了鹿茸的薄层鉴别，参考文献 取本品3g，加70%乙醇20ml，超声处理20分钟，滤过，滤液浓缩至约5ml，作为供试品溶液。另取鹿茸对照药材0.5g，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典20xx年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各10l，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以正丁醇-冰醋酸-水(3:1:1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2%茚三酮丙酮溶液，在105加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，应显相同颜色的主斑点。经试验，样品在与对照药材色谱相应的位置上没有显相同颜色的斑点，暂不设定本品中鹿茸的薄层鉴别。【检查】 应符合片剂项下有关的各项规定(中国药典20xx年版一部附录I D)。重金属 取供试品2.0g，精密称定，置己炽灼至恒重的坩锅中，缓缓炽灼至完全炭化，放冷，加硫酸0.51.0ml使恰湿润，用低温加热至硫酸蒸气除尽后，加硝酸0.5ml，蒸干，至氧化氮蒸气除尽后，放冷，在590炽灼使完全灰化，放冷，加盐酸2ml，置水浴上蒸干后加水15ml，滴加氨试液至对酚酞指示液显中性，再加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml，微热溶解后，移置纳氏比色管中，加水稀释成25ml；另取配制供试品溶液的试剂，置瓷皿中蒸干后，加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml与水15ml，微热溶解后，移置纳氏比色管中，加标准铅溶液1ml，再用水稀释成25ml，上述两管中各加硫代乙酰胺试液各2ml,摇匀，放置2分钟，同置白纸上，自上向下透视，样品管中显示出的颜色与标准铅溶液管比较，不得更深。三批中试产品重金属均低于百万分之五，暂不设定重金属检查项。砷盐检查 取供试品2.0g，精密称定，置己炽灼至恒重的坩锅中，缓缓炽灼至完全炭化，在590炽灼使完全灰化，放冷，加盐酸3ml与适量水使成30ml，分取溶液10ml，依中国药典20xx年版一部(附录 F第二法)检查,三批中试产品砷盐均低于百万分之二，暂不设定砷盐检查项。【微生物检查】依中国药典20xx年版一部附录（ C）的有关规定对三批中试产品检查，均符合药典有关规定。【含量测定】原剂型标准收载的大黄、虎杖中大黄酸的含量测定，经试验，不同大黄、虎杖中大黄酸的含量不稳定，且大黄酸的含量较小，参考药典及相关文献，都采用大黄素作为大黄、虎杖的质量评价指标。故新标准【含量测定】测定大黄素含量。大黄素对照品 中国药品生物制品检定所 756-xx样品 自制 批号：xx0112仪器与试剂高效液相色谱仪 xx 型高压恒流泵LabAlliance紫外可见波长检测器xx色谱数据工作站色谱柱 xxkromasil C18 5um 4.6xxmm柱号 91182045色谱甲醇 天津四友生物医学技术有限公司标准曲线对照品溶液的制备：取经105干燥至恒重的大黄素对照品适量，加甲醇制成每1ml含510g 的溶液。以510g/ml的溶液为母液分别配制成255g/ml、127.5g/ml、63.75g/ml、51g/ml、25.5g/ml的溶液作为对照品溶液。精密吸取上述对照品溶液各20l ，注入液相色谱仪中，测定。回归曲线为Y(峰面积)=46.6649X (浓度)-30.8066 r=0.9996线性范围为25.5255g/ml,标准曲线近似过圆点,采用外标一点法定量。供试品溶液制备方法的选择：1. 取重量差异项下的本品，研细，取粉末1.5g，精密称定，置具塞锥形中，精密加入甲醇25ml，称定重量，加热回流1小时，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失重量，摇匀，滤过。精密量取续滤液5ml，置烧瓶中，挥去溶剂，加8%盐酸溶液10ml，超声处理2分钟，再加三氯甲烷10ml，加热回流1小时，放冷，置分液漏斗中，用少量三氯甲烷提取3次，每次10ml，合并三氯甲烷液，减压回收溶剂至干，残渣加甲醇使溶解，转移至10ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。2. 取重量差异项下的本品，研细，取粉末1.5g，精密称定，精密加入三氯甲烷25ml和2.5mol/L硫酸溶液20ml，称定重量，置80水浴上加热回流2小时，冷却至室温，再称定重量，用三氯甲烷补足减失重量，摇匀。分取三氯甲烷液，精密量取10ml，蒸干，残渣加甲醇使溶解，转移至10ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，即得。取上述供试品分别进样测定，结果相近，经比较第二种方法制备供试品溶液，方法简单，峰形分离度亦好，阴性无干扰。精密度 同一样品连续进样测定5次，相对标准偏差为1.18%，小于3.0%。稳定性 同一样品，制备后在30分钟、1小时、3小时、5小时、8小时后分别测定，相对标准偏差为1.97%，小于5.0%，表明样品溶液稳定性好。重现性 同一样品，取5份，各约1.5g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入三氯甲烷25ml和2.5mol/L硫酸溶液20ml，称定重量，置80水浴上加热回流2小时，冷却至室温，再称定重量，用三氯甲烷补足减失重量，摇匀。分取三氯甲烷液，精密量取10ml，蒸干，残渣加甲醇使溶解，转移至10ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，精密吸取上述供试品溶液各20l，注入液相色谱仪，测定。相对标准偏差为2.75%，小于5.0%。加样回收率 取已知含量的样品5份(约1.5g)，精密称定，分别置具塞锥形瓶中，精密加入每1ml含大黄素0.51mg的对照品溶液各3.0ml，蒸干，精密加入三氯甲烷25ml和2.5mol/L硫酸溶液20ml，称定重量，置80水浴上加热回流2小时，冷却至室温，再称定重量，用三氯甲烷补足减失重量，摇匀。分取三氯甲烷液，精密量取10ml，蒸干，残渣加甲醇使溶解，转移至10ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密吸取上述溶液各20l，注入液相色谱仪，测定。平均加样回收率为98.7%。样品测定 对三批中试产品采用高效液相色谱法进行测定。【含量测定】 照高效液相色谱法(中国药典20xx年版一部附录VI D)测定。色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以甲醇-0.1%磷酸溶液（80:20）为流动相;检测波长为254nm。理论板数按大黄素峰计算，应不低于3000。对照品溶液的制备 精密称取大黄素对照品适量，加甲醇制成每1ml含大黄素0.05mg的溶液，摇匀，即得。 供试品溶液的制备取 取重量差异项下的本品，研细，取粉末1.5g，精密称定，精密加入三氯甲烷25ml和2.5mol/L硫酸溶液20ml，称定重量，置80水浴上加热回流2小时，冷却至室温，再称定重量，用三氯甲烷补足减失重量，摇匀。分取三氯甲烷液，精密量取10ml，蒸干，残渣加甲醇使溶解，转移至10ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，即得。 测定法 精密吸取上述两种溶液各20l，注入液相色谱仪，测定，计算，即得。S样C对25W平【含量】 S对1000W样S样：样品峰面积（mv.sec）S对：对照品峰面积（mv.sec）C对：对照品浓度(g/ml)W平：样品平均片重（g）W样：称样量（g） 表4、三批中试样品含量测定数据表批 号含量（mg/片）xx0224xx0225xx02260.350.330.36由三批中试确定本品每片含大黄、虎杖以大黄素(C15H10O5)计，应不低于0.3mg。【功能主治】 清热利湿。用于前列腺炎属下焦湿热证者，症见：尿频，尿急，尿涩痛，小便淋漓不尽，腰膝酸软等。与原剂型标准一致。【用法用量】 口服，一次5片，一日3次；或遵医嘱。原剂型标准前列消胶囊用法用量为口服，一次5粒，一日3次；本品每片相当于原生药材1.51g，与原剂型标准中每粒相当于原生药材1.51g相同；因此本品的用法用量与原剂型标准一致。 【注意事项】 脾虚者慎用。与原剂型标准一致。 【规 格】 基片每片重0.3g【贮 藏】 密封。与原剂型标准一致。【有 效 期】 暂定24个月。三、稳定性试验研究依据中药新药质量稳定性研究的技术要求，将拟上市铝塑泡罩包装的前列消片用前列消片质量标准（草案）、中华人民共和国药典20xx及中华人民共和国药典xx5年版一部对三批中试产品进行试验。经对拟上市铝塑泡罩包装的前列消片置常温下放置考查24个月；又经对拟上市铝塑泡罩包装的前列消片置温度402，相对湿度75%5%的条件下放置6个月(相当于常温下二年)，按稳定性重点考察项目（性状、鉴别、重量差异、崩解时限、含量测定、微生物限度检查等）检测。实验结果都表明该品种放置过程中质量稳定，包装材料对质量无影响。详见申报资料17。主要参考文献中国药典20xx年版一部 国家药典委员会中国药典20xx年版二部 国家药典委员会中国药典20xx年版一部 国家药典委员会中国药典20xx年版二部 国家药典委员会中药新制剂开发与应用 人民卫生出版社第二版现代实用中药鉴别技术 人民卫生出版社中成药中的药材薄层色谱鉴别人民卫生出版社