肝豆状核变性(中山大学第1附属医院神经科-徐评议)综述.ppt

肝 豆 状 核 变 性中山大学第一附属医院神经科中山大学第一附属医院神经科徐评议徐评议(pngy)(pngy)教授教授第一页，共四十六页。一.前 言第二页，共四十六页。肝豆状核变性（肝豆状核变性（hepatolenticular degenerationhepatolenticular degeneration）又称）又称WilsonWilson病病（Wilson disease,WD)Wilson disease,WD)，常染色体隐性遗传，常染色体隐性遗传,铜代谢障碍铜代谢障碍.肝硬化、肝硬化、脑基底节变性。脑基底节变性。主要临床表现：青少年，进行性，肢体震颤、肌强直、构音主要临床表现：青少年，进行性，肢体震颤、肌强直、构音困难、精神症状、肝硬化及角膜色素环困难、精神症状、肝硬化及角膜色素环K-FK-F。其患病率及发病率。流行病学调查：患病率约其患病率及发病率。流行病学调查：患病率约1/31/3万活婴，发病率为万活婴，发病率为1530/1530/万，基因频率约万，基因频率约0.3%0.5%,0.3%0.5%,杂合子频率稍大于杂合子频率稍大于1%1%。在欧美大多数国家在欧美大多数国家WDWD较罕见较罕见(hn jin)(hn jin)，而在意大利的撒丁岛、以色列、，而在意大利的撒丁岛、以色列、罗马尼亚及日本该病多见。罗马尼亚及日本该病多见。第三页，共四十六页。二.遗 传 学第四页，共四十六页。WDWD基因基因ATP7BATP7B定位于定位于13q14.313q14.3，80kb80kb，2121外显子外显子/20/20内含子，内含子，1411aa1411aa，细胞膜铜转运，细胞膜铜转运P P型型-ATP-ATP酶。酶。WDWD蛋白蛋白(dnbi)(dnbi)是重金属转运是重金属转运P P型型-ATP-ATP酶家族中的一员，酶家族中的一员，具有高度的进化保守性，主要分布在肝脏和肾脏中。具有高度的进化保守性，主要分布在肝脏和肾脏中。迄今为止，迄今为止，WDWD基因突变类型超过基因突变类型超过200200种，其中大多数种，其中大多数是错义突变或无义突变，其中东方人群的突变热区为是错义突变或无义突变，其中东方人群的突变热区为8 8号外显子，主要是号外显子，主要是Arg778LeuArg778Leu和和Arg778GlyArg778Gly；而西方；而西方人的突变热区是人的突变热区是1414号外显子，为号外显子，为His1069GlnHis1069Gln。第五页，共四十六页。三.铜代谢的生理(shngl)(shngl)途径第六页，共四十六页。生理：铜，微量元素，每天从饮食摄入铜约生理：铜，微量元素，每天从饮食摄入铜约5mg5mg，仅，仅2mg2mg左右由肠道吸收入血。左右由肠道吸收入血。在血液中铜与白蛋白疏松地结合并运送至肝脏。在肝脏内在血液中铜与白蛋白疏松地结合并运送至肝脏。在肝脏内大部分铜转与大部分铜转与22球蛋白结合成具有氧化酶活性的牢固的铜球蛋白结合成具有氧化酶活性的牢固的铜兰蛋白后再释入血液中，部分铜通过胆汁兰蛋白后再释入血液中，部分铜通过胆汁(dnzh)(dnzh)法经胆管法经胆管排泄至肠道由粪便排出。再有微量铜从尿及汗液中排出体排泄至肠道由粪便排出。再有微量铜从尿及汗液中排出体外。外。正常人血清铜中，约正常人血清铜中，约95%95%为铜兰蛋白，只有为铜兰蛋白，只有5%5%左右左右与白蛋白疏松地结合，在人体各脏器中也多以铜兰蛋与白蛋白疏松地结合，在人体各脏器中也多以铜兰蛋白形式存在而发挥其正常生理功能。白形式存在而发挥其正常生理功能。第七页，共四十六页。四.WD病人(bngrn)(bngrn)的铜代谢第八页，共四十六页。病理生理：病理生理：肝脏肝脏-铜兰蛋白合成的减少及通过胆汁排铜的障碍导致铜兰蛋白合成的减少及通过胆汁排铜的障碍导致WDWD患者的患者的铜代谢呈正平衡状态。铜代谢呈正平衡状态。由于铜兰蛋白的合成减少，与白蛋白疏松结合的铜显著增加，铜易于由于铜兰蛋白的合成减少，与白蛋白疏松结合的铜显著增加，铜易于弥散到组织，主要沉积于中枢神经系统、肝脏、肾脏、角膜等处弥散到组织，主要沉积于中枢神经系统、肝脏、肾脏、角膜等处(基基底神经节内含铜量为正常量的底神经节内含铜量为正常量的1010倍，肝脏、肾脏、胰脏等器官含铜量倍，肝脏、肾脏、胰脏等器官含铜量为正常量的为正常量的7 71010倍倍)。引起各脏器。引起各脏器(zn q)(zn q)形态结构破坏与功能改变。形态结构破坏与功能改变。与此同时，肝细胞溶酶体无力将铜分泌入胆汁，而从肾小球滤与此同时，肝细胞溶酶体无力将铜分泌入胆汁，而从肾小球滤过大量排出。由每日低于过大量排出。由每日低于80g80g的排泄量增加到的排泄量增加到3003001200g1200g。体内过量的铜可以对多种酶产生抑制作用，另外，铜离子能产生体内过量的铜可以对多种酶产生抑制作用，另外，铜离子能产生大量的自由基直接损害细胞膜、细胞内的蛋白及核酸等物质，导大量的自由基直接损害细胞膜、细胞内的蛋白及核酸等物质，导致组织器官的功能异常。致组织器官的功能异常。第九页，共四十六页。五.病 理 改 变第十页，共四十六页。1.肝脏(gnzng)(gnzng)间质性肝硬化：间质性肝硬化：小叶周边区的肝细胞：核内糖原变性。核内糖原成块或呈空泡状，有中小叶周边区的肝细胞：核内糖原变性。核内糖原成块或呈空泡状，有中等程度的脂肪浸润。脂肪变性等程度的脂肪浸润。脂肪变性-脂肪滴由甘油三酯组成，以后脂肪滴数脂肪滴由甘油三酯组成，以后脂肪滴数量增加，并融合增大。形态学上与酒精脂肪变性相似。线粒体量增加，并融合增大。形态学上与酒精脂肪变性相似。线粒体-线粒体线粒体体积增大、膜分离、嵴扩张、呈晶体状排列，有空泡、基质呈显著颗粒体积增大、膜分离、嵴扩张、呈晶体状排列，有空泡、基质呈显著颗粒状。线粒体变化可能在发病机制上与脂肪变性有关。随着状。线粒体变化可能在发病机制上与脂肪变性有关。随着D-D-青霉胺的治青霉胺的治疗，线粒体变化可以减轻甚至消失，说明线粒体的变化是由铜的毒性作疗，线粒体变化可以减轻甚至消失，说明线粒体的变化是由铜的毒性作用引起。用引起。肝脏由脂肪浸润到肝硬化这一过程的变化速度个体差异很大。某些患者可发生慢性活肝脏由脂肪浸润到肝硬化这一过程的变化速度个体差异很大。某些患者可发生慢性活动性肝炎。可有单核细胞浸润，多数为淋巴细胞和浆细胞，可有碎屑样坏死，并且这动性肝炎。可有单核细胞浸润，多数为淋巴细胞和浆细胞，可有碎屑样坏死，并且这种坏死可越过界板，可有肝实质塌陷，桥接样坏死和肝纤维化，需要与慢性活动性肝种坏死可越过界板，可有肝实质塌陷，桥接样坏死和肝纤维化，需要与慢性活动性肝炎相鉴别。特点：肝脏病变可自然缓解，也可进展为大结节性肝硬化或很快发展为暴炎相鉴别。特点：肝脏病变可自然缓解，也可进展为大结节性肝硬化或很快发展为暴发性肝炎，后者治疗效果很差。发性肝炎，后者治疗效果很差。在肝硬化形成过程中可能有肝实质的炎性细胞浸润或实质坏死，最终形成大在肝硬化形成过程中可能有肝实质的炎性细胞浸润或实质坏死，最终形成大结节性或大结节小结节并存结节性或大结节小结节并存(bn cn)(bn cn)的肝硬化，纤维分隔可宽可窄，胆管增的肝硬化，纤维分隔可宽可窄，胆管增生，还可伴有生，还可伴有WilsonWilson病早期的一些病理变化如核糖体变性、脂肪变性等。病早期的一些病理变化如核糖体变性、脂肪变性等。第十一页，共四十六页。2.脑纹状体的壳核和苍白球。并可广泛累及大脑的灰质和白纹状体的壳核和苍白球。并可广泛累及大脑的灰质和白质、尾状核、丘脑、小脑及脊髓等中枢神经系统质、尾状核、丘脑、小脑及脊髓等中枢神经系统(xtng)(xtng)的各个部分。的各个部分。形态学：大脑半球有不同程度萎缩，壳核和苍白球形态学：大脑半球有不同程度萎缩，壳核和苍白球的体积缩小，软化及空腔形成。的体积缩小，软化及空腔形成。组织学：病变部位的神经细胞数目减少、退变、坏死，组织学：病变部位的神经细胞数目减少、退变、坏死，神经胶制裁细胞大量增生、体积增大，严重者可见继神经胶制裁细胞大量增生、体积增大，严重者可见继发性脱髓鞘反应。发性脱髓鞘反应。第十二页，共四十六页。3.肾脏(shnzng)(shnzng)铜在近曲小管沉着，显示(xinsh)(xinsh)肾小管脂肪变性和水样变性。第十三页，共四十六页。4.角膜(jiom)(jiom)铜沉着在角膜后Descemet膜的周围形成(xngchng)(xngchng)棕绿色的色素沉着，称Kayser-Fleischer环。第十四页，共四十六页。5.脾脏(pzng)(pzng)脾脏肿大，包膜增厚。光镜：脾窦高度充血，细胞内有许多细小的棕黄色颗粒（铜样物）。电镜：大部分细胞核破裂，胞质中绝大部分膜性结构溶解成空泡状或消失，可见一定(ydng)(ydng)数量的电子密度高的次级溶酶体。第十五页，共四十六页。6.皮肤(p f)(p f)皮肤(p f)(p f)色素沉着，肤色较黑，光镜及电镜下可见真皮内的细胞变性坏死及铜离子沉积。第十六页，共四十六页。六.临 床 特 点第十七页，共四十六页。1.起病(q bn)(q bn)表现本病大多在本病大多在10102525岁间出现症状，男稍多于女，同胞岁间出现症状，男稍多于女，同胞中常有同病患者。中常有同病患者。一般病起缓渐，临床表现多种多样。一般病起缓渐，临床表现多种多样。肝型：肝病首发，平均年龄为肝型：肝病首发，平均年龄为11.411.4岁；脑型：脑症状首发。岁；脑型：脑症状首发。平均年龄平均年龄18.918.9岁；精神型：平均年龄岁；精神型：平均年龄20252025岁；晚发型在岁；晚发型在40604060岁发病岁发病(f bng)(f bng)。其它：少数病例以急性溶血性贫血、皮下出血、软骨病、其它：少数病例以急性溶血性贫血、皮下出血、软骨病、关节炎、肌痛、皮肤色素沉着为首发症状。关节炎、肌痛、皮肤色素沉着为首发症状。第十八页，共四十六页。2.肝脏(gnzng)(gnzng)症状 大约大约80%80%患者发生肝脏症状，尤其患者发生肝脏症状，尤其(yuq)(yuq)是亚洲患者。是亚洲患者。儿童期患者常以肝病为首发症状，成人患者可追索到儿童期患者常以肝病为首发症状，成人患者可追索到“肝炎肝炎”病病史。史。开始常出现非特异性慢性肝损害症状如疲乏、食欲不振、发开始常出现非特异性慢性肝损害症状如疲乏、食欲不振、发热等。以后渐可出现肝区痛、肝脏肿大、质较硬而有触痛。热等。以后渐可出现肝区痛、肝脏肿大、质较硬而有触痛。肝脏损害逐渐加重可出现肝硬化症状，脾脏肿大，脾功亢进，肝脏损害逐渐加重可出现肝硬化症状，脾脏肿大，脾功亢进，腹水，食道静脉曲张破裂及肝昏迷等。腹水，食道静脉曲张破裂及肝昏迷等。少数患者表现为无症状的肝脾肿大、或仅有转氨酶持续升高少数患者表现为无症状的肝脾肿大、或仅有转氨酶持续升高而无任何肝症状。而无任何肝症状。此外，因肝脏损害使体内激素代谢发生改变，导致内分泌紊乱，患者此外，因肝脏损害使体内激素代谢发生改变，导致内分泌紊乱，患者可出现青春期延迟、闭经、流产、男子女性型乳房等。可出现青春期延迟、闭经、流产、男子女性型乳房等。第十九页，共四十六页。3.神经系统(shnjngxtng)(shnjngxtng)症状常以细微的震颤、轻微的言语不清或动作缓慢为其首发症状，常以细微的震颤、轻微的言语不清或动作缓慢为其首发症状，以后以后(yhu)(yhu)逐渐加重并相继出现新的症状。逐渐加重并相继出现新的症状。典型者以锥体外系症状为主，表现为四肢肌张力强直性增高，运动缓典型者以锥体外系症状为主，表现为四肢肌张力强直性增高，运动缓慢，面具样脸，语言低沉含糊，流涎，咀嚼和吞咽常有困难。不自主慢，面具样脸，语言低沉含糊，流涎，咀嚼和吞咽常有困难。不自主动作以震颤最多见动作以震颤最多见(扑翼样震颤扑翼样震颤)，常在活动时明显，严重者除肢体外，常在活动时明显，严重者除肢体外头部及躯干均可波及、此外也可有扭转痉挛、舞蹈样动作和手足徐动头部及躯干均可波及、此外也可有扭转痉挛、舞蹈样动作和手足徐动症等。症等。精神症状以情感不稳和智能障碍较多见，严重者面无表情，精神症状以情感不稳和智能障碍较多见，严重者面无表情，口常张开、智力衰退。口常张开、智力衰退。少数可有腱反射亢进和锥体束征，有的可出现癫痫样发作。少数可有腱反射亢进和锥体束征，有的可出现癫痫样发作。第二十页，共四十六页。4.精神(jngshn)(jngshn)症状WDWD患者大约患者大约10%51%10%51%发生精神症状，因其精神症状发生精神症状，因其精神症状并无特异性，以引起误诊，尤其是以精神症状为首发或并无特异性，以引起误诊，尤其是以精神症状为首发或精神症状突出的病例。约精神症状突出的病例。约20%20%患者在确诊患者在确诊WDWD之前按各之前按各种精神病治疗。种精神病治疗。精神症状主要表现情感障碍，如无故哭笑精神症状主要表现情感障碍，如无故哭笑,抑郁或欣快抑郁或欣快(xn(xn kui)kui),幼稚动作幼稚动作,攻击行为或妄想等。不少患者有认知功能攻击行为或妄想等。不少患者有认知功能障碍。障碍。WDWD患者的精神症状有时持续很久，虽经驱铜治疗也无患者的精神症状有时持续很久，虽经驱铜治疗也无明显效果。晚期可有痴呆。明显效果。晚期可有痴呆。第二十一页，共四十六页。5.角膜(jiom)(jiom)色素环(K-F环)为存在于患者角膜边缘的宽约13mm左右(zuyu)(zuyu)的棕黄或绿褐色色素环，用裂隙灯检查可见细微的色素颗粒沉积，绝大多数见于双眼，个别见于单眼。据统计，98%的患者具有此环，故为本病重要体征。但7岁以下患儿此环较少见。K-F环明显时用电筒或放大镜可见，但早期常须借助裂隙灯方能发现。第二十二页，共四十六页。6.肾脏(shnzng)(shnzng)损害：因铜在肾脏沉积主要(zhyo)(zhyo)损害近端肾小管，故肾小管重吸收功能障碍，可出现肾性蛋白尿、糖尿、氨基酸尿、尿酸尿及肾性佝偻病等。此外，部分患者还可发生肾小管性酸中毒。第二十三页，共四十六页。7.血液系统(xtng)(xtng)症状WilsonWilson病程中常病程中常(zhngchng)(zhngchng)出现急性血管内溶血，至少出现急性血管内溶血，至少15%15%的的患者溶血表现明显。溶血常是短暂性的和自限性的，常较肝患者溶血表现明显。溶血常是短暂性的和自限性的，常较肝病表现超前数年，溶血发生时常无病表现超前数年，溶血发生时常无K-FK-F环发生。因而，对于环发生。因而，对于2020岁以下的溶血患者，应从生化检查上除外其他原因导致的岁以下的溶血患者，应从生化检查上除外其他原因导致的溶血，溶血，WilsonWilson病溶血患者，血病溶血患者，血CoombsCoombs试验阴性，属非球形试验阴性，属非球形红细胞性溶血。偶有急性溶血与急性肝功能衰竭同时出现者，红细胞性溶血。偶有急性溶血与急性肝功能衰竭同时出现者，预示病情重，常在数周内死于肝或肾功能衰竭。预示病情重，常在数周内死于肝或肾功能衰竭。另外，以肝脏损伤为主的患者，急性肝功能衰竭，严重失代偿另外，以肝脏损伤为主的患者，急性肝功能衰竭，严重失代偿性肝硬化，凝血因子合成减少、血小板质量差，脾大可致血小性肝硬化，凝血因子合成减少、血小板质量差，脾大可致血小板减少和白细胞减少，这些合板减少和白细胞减少，这些合WilsonWilson病患者存有出血倾向。病患者存有出血倾向。药物性血小板减少和白细胞减少药物性血小板减少和白细胞减少第二十四页，共四十六页。8.肌肉(jru)(jru)骨骼症状WD患者的骨骼及肌肉(jru)(jru)损害并不少见，尤其是亚洲患者。肌肉症状主要表现为肌无力、肌痛、肌萎缩。骨质疏松见于2/3患者，其他如骨及软骨变性、关节畸形、X型腿、自发性骨折、骨性佝偻病等也可发生。第二十五页，共四十六页。9.眼部症状(zhngzhung)(zhngzhung)WD患者除了具有特征性的K-F环外，眼部尚有多种改变。大约有17%未经治疗的WD患者出现白内障，特征是呈向日葵样分布，主要由于铜在晶状体沉积(chnj)(chnj)所致。第二十六页，共四十六页。10.皮肤(p f)(p f)损害及其他部分患者皮肤色素沉着，皮肤较黑，尤以面部及双小腿外侧明显，当症状好转时可见色素沉着减轻。部分患者有心律不齐、糖耐量异常(ychng)(ychng)、甲状腺功能低下等。第二十七页，共四十六页。七.实 验 室 检 查第二十八页，共四十六页。1.血清(xuqng)(xuqng)铜蓝蛋白低血清铜兰蛋白(ceruloplasmin,CP)是诊断本病的重要依据之一，但血清铜兰蛋白值与病情、病程及驱铜治疗效果无关。正常人CP值1.32.6mol/L(2040mg/dL)。WD患者显著(xinzh)(xinzh)降低，甚至为零。文献报道有5%10%的WD患者血清CP正常或接近正常，多见于不典型的WD患者。新生儿血清PC只有正常人的1/5。第二十九页，共四十六页。2.非铜蓝蛋白(dnbi)(dnbi)血清铜正常人与白蛋白和氨基酸结合的铜为1520g/L，未经治疗的Wilson病患者血清该类铜含量可达500g/L，但其他肝、胆病变也可升高，因而(yn r)(yn r)诊断价值不大。第三十页，共四十六页。3.尿铜高尿铜是本病的显著生化异常之一，故有助于诊断高尿铜是本病的显著生化异常之一，故有助于诊断(zhndun)(zhndun)；亦可用作随诊；亦可用作随诊D-D-青霉胺治疗效果以及估算体青霉胺治疗效果以及估算体内含铜量的参考指标。内含铜量的参考指标。正常人正常人40g/24h40g/24h，未经治疗的，未经治疗的WilsonWilson病患者可达病患者可达100g/24h100g/24h以上，个别高达以上，个别高达1600g/24h1600g/24h。其他肝硬化、慢性活动性肝炎、胆汁淤积包括原发其他肝硬化、慢性活动性肝炎、胆汁淤积包括原发性胆汁性肝硬化尿铜也可升高，故并非特异性诊断性胆汁性肝硬化尿铜也可升高，故并非特异性诊断指标。指标。第三十一页，共四十六页。4.肝铜正常含量为1555g/g干重，未经治疗的Wilson病达2503000g/g干重，250g/g干重者可除外Wilson病。原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、肝外胆管阻塞、胆管闭锁、肝内胆汁淤积或其他胆道疾病(jbng)(jbng)均可致肝铜增高，故并非特异性诊断指标。第三十二页，共四十六页。5.放射性核素铜渗入(shnr)(shnr)试验在诊断困难的情况下，如在诊断困难的情况下，如WilsonWilson病铜蓝蛋白正常，病铜蓝蛋白正常，杂合子有基因缺陷，其他疾病伴随因而有杂合子有基因缺陷，其他疾病伴随因而有K-FK-F环，肝环，肝、尿铜都增加，而又不充许肝穿刺活检时，可用此、尿铜都增加，而又不充许肝穿刺活检时，可用此试验。口服放射性试验。口服放射性Cu 2mgCu 2mg，于，于1 1、2 2、4 4、2424、48h48h，测血清核素活力，正常人口服后，测血清核素活力，正常人口服后1 12h2h出现高数，出现高数，以后下降，随后用以后下降，随后用64Cu64Cu参与铜蓝蛋白合成而释放参与铜蓝蛋白合成而释放(shfng)(shfng)至血液，在至血液，在48h48h内缓慢上升，内缓慢上升，WilsonWilson病时，起病时，起始始1 12h2h出现高峰，但下降后，出现高峰，但下降后，64Cu64Cu很少或根本不很少或根本不能参与铜蓝蛋白合成，因而血清放射活性不再加升。能参与铜蓝蛋白合成，因而血清放射活性不再加升。第三十三页，共四十六页。八.基因(jyn)(jyn)诊断的可能性第三十四页，共四十六页。For diagnosis:Many people are very interested in gene-chip,but fluorescent PCR is a easy way to go.第三十五页，共四十六页。九.影像学颅脑颅脑(l no)(l no)CTCT检查：双侧豆状核区可见异常低密度影，检查：双侧豆状核区可见异常低密度影，尾状核头部、小脑齿状核部位及脑干内也可有密度减尾状核头部、小脑齿状核部位及脑干内也可有密度减低区，大脑皮层和小脑可示萎缩性改变。低区，大脑皮层和小脑可示萎缩性改变。头颅头颅MRIMRI检查：异常信号常见于基底节，其次在丘脑、检查：异常信号常见于基底节，其次在丘脑、脑干和齿状核，脑干和齿状核，T T1 1加权像见病变部多表现为低信号加权像见病变部多表现为低信号和稍低信号，和稍低信号，T T2 2加权像和质子密度像则多表现为高信号。加权像和质子密度像则多表现为高信号。病灶双侧对称为其特点。病灶双侧对称为其特点。第三十六页，共四十六页。十.诊断(zhndun)(zhndun)及鉴别诊断(zhndun)(zhndun)第三十七页，共四十六页。1.诊断(zhndun)(zhndun)依据（1 1）临床特点：儿童或青少年期发病，起病可为急性、亚急性和）临床特点：儿童或青少年期发病，起病可为急性、亚急性和慢性；有肝病征、椎体外系病征、角膜慢性；有肝病征、椎体外系病征、角膜K-FK-F环、肾病征、精神症环、肾病征、精神症状等。状等。（2 2）既往史：主要追查患者有无肝、肾、脾、骨、关节、皮下出）既往史：主要追查患者有无肝、肾、脾、骨、关节、皮下出血或鼻出血的病史。血或鼻出血的病史。（3 3）家族史：应注意患者的同胞有无相同病史或患肝炎、腹水、）家族史：应注意患者的同胞有无相同病史或患肝炎、腹水、黄疸、脾大、转氨酶高、肾病等。黄疸、脾大、转氨酶高、肾病等。（4 4）铜生化检查：低血清铜兰蛋白或低血清铜氧化酶活性、低血）铜生化检查：低血清铜兰蛋白或低血清铜氧化酶活性、低血清铜、高尿铜、放射性铜在体内的动力学改变清铜、高尿铜、放射性铜在体内的动力学改变(gibin)(gibin)、高肝铜、高肝铜等。其中，低血清铜兰蛋白和高肝铜最有诊断价值。等。其中，低血清铜兰蛋白和高肝铜最有诊断价值。临床上主要依据：临床上主要依据：肝病史、肝病征或椎体外系病征；肝病史、肝病征或椎体外系病征；血清血清CPCP显著降低和（或）肝铜增高；显著降低和（或）肝铜增高；角膜角膜K-FK-F环；环；阳性家族史等四阳性家族史等四条进行诊断。符合条进行诊断。符合或或可确诊可确诊WDWD；符合；符合极可极可能为不典型的能为不典型的WDWD；符合；符合极可能为症状前极可能为症状前WDWD；如符合；如符合4 4条中条中的的2 2条很可能是条很可能是WDWD。第三十八页，共四十六页。2.鉴别(jinbi)(jinbi)诊断本病须与震颤麻痹、舞蹈病、扭转痉挛、手足徐动症及肝性脑病等相鉴别。后者临床表现可与肝豆状核变性相似，但发病年龄较晚，伴原发肝病，无家族史铜代谢(dixi)(dixi)障碍的相应表现。第三十九页，共四十六页。十 一.治 疗第四十页，共四十六页。1.低铜高蛋白饮食(ynsh)(ynsh)。避免食用含铜量高的食物如甲壳鱼类、坚果类、巧克力、瘦肉、猪肝、羊肉等。禁用黾板、鳖甲、珍珠、牧蛎、僵蚕(jin cn)(jin cn)、地龙等高铜药物。第四十一页，共四十六页。2.使用(shyng)(shyng)驱铜剂 D-D-青霉胺。应长期服用，每日青霉胺。应长期服用，每日202030mg/kg30mg/kg，分，分3 34 4次于饭前半小时口次于饭前半小时口服。用前先作青霉素过敏试验，副作用可有发热、皮疹、关节疼痛、白服。用前先作青霉素过敏试验，副作用可有发热、皮疹、关节疼痛、白细胞和血小板减少、蛋白尿、视神经炎等。长期治疗也可诱发自身免疫细胞和血小板减少、蛋白尿、视神经炎等。长期治疗也可诱发自身免疫性疾病，如免疫复合体肾炎性疾病，如免疫复合体肾炎(shn yn)(shn yn)、红斑狼疮等。应合并服用、红斑狼疮等。应合并服用VitB620mgVitB620mg，3/d3/d。三乙基四胺。三乙基四胺。0.20.20.4g0.4g，3/d3/d，对青霉胺有不良反应时可改服本药，长期应用可致铁，对青霉胺有不良反应时可改服本药，长期应用可致铁缺乏。缺乏。二巯基丙醇二巯基丙醇(BAL)(BAL)。2.52.55mg/kg5mg/kg，肌注，肌注，1 12 2次次/d/d，10d10d一疗程。副作用有发热、皮一疗程。副作用有发热、皮疹、恶心、呕吐、粘膜烧灼感、注射局部硬结等，不宜久用。也可用二巯基丙酸钠，疹、恶心、呕吐、粘膜烧灼感、注射局部硬结等，不宜久用。也可用二巯基丙酸钠，2.52.55mg/kg5mg/kg，以，以5%5%浓度的溶液肌注，浓度的溶液肌注，1 12 2次次/d/d，1010次一疗程，或二巯基丁二酸钠，次一疗程，或二巯基丁二酸钠，每次每次1 12g(2g(成人成人)，配成，配成5%5%浓度溶液缓慢静注，浓度溶液缓慢静注，1010次一疗程。后两药作用与次一疗程。后两药作用与BALBAL相似，相似，驱酮作用较驱酮作用较BALBAL强，副作用较小。以上三种药物可间歇交替使用。强，副作用较小。以上三种药物可间歇交替使用。硫酸锌。毒性较低，可长期服用。餐前半小时服硫酸锌。毒性较低，可长期服用。餐前半小时服200mg200mg，3/d3/d，并可根据血浆锌浓度不，并可根据血浆锌浓度不超过超过30.6mol/L30.6mol/L加以调整，与加以调整，与D D青霉胺合用时，两者至少相距青霉胺合用时，两者至少相距2h2h服用，以防锌离子在服用，以防锌离子在肠道内被肠道内被D D青霉胺络合。青霉胺络合。第四十二页，共四十六页。3.对症(du zhng)(du zhng)治疗 肌强直肌强直:可服用抗胆碱能药物如安坦；震颤或强直明显者可用左旋多可服用抗胆碱能药物如安坦；震颤或强直明显者可用左旋多巴或复方多巴巴或复方多巴兴奋激动兴奋激动:安定类或镇静药物；精神症状明显可用抗精神病安定类或镇静药物；精神症状明显可用抗精神病药物药物白细胞减少白细胞减少:可用利血生、鲨肝醇、维生素可用利血生、鲨肝醇、维生素B4B4；如有溶血发；如有溶血发作时，可用肾上腺皮激素或血浆替换疗法。作时，可用肾上腺皮激素或血浆替换疗法。保肝治疗。保肝治疗。对有明显肝硬化或肝功能衰竭对有明显肝硬化或肝功能衰竭(shuiji)(shuiji)患者，原位肝移植可延长存患者，原位肝移植可延长存活期。活期。第四十三页，共四十六页。十 二.预 后第四十四页，共四十六页。本病应坚持终身治疗，如早期确诊，予以驱铜治疗，可防止肝脏和神经症状的发生，如已发生也可得到改善。未经治疗的病人多在症状发生后数年内死亡。急性肝衰竭、门脉高压伴食道静脉曲张破裂出血(ch xi)(ch xi)和进行性脑功能障碍者，预后不良。第四十五页，共四十六页。内容(nirng)总结肝 豆 状 核 变 性。药物性血小板减少和白细胞减少。大约有17%未经治疗的WD患者出现白内障，特征是呈向日葵样分布，主要由于铜在晶状体沉积所致。颅脑(l no)CT检查：双侧豆状核区可见异常低密度影，尾状核头部、小脑齿状核部位及脑干内也可有密度减低区，大脑皮层和小脑可示萎缩性改变。临床上主要依据：肝病史、肝病征或椎体外系病征。符合或可确诊WD第四十六页，共四十六页。